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摘要：本发明涉及抑制SSAOVAP‑1的胺类化合物及其在医药上的应用。具体地，本发明涉及一种用于抑制氨基脲敏感性氧化酶SSAO和或血管黏附蛋白‑1VAP‑1抑制剂的胺类化合物、或其在药学上可接受的盐、立体异构体或EZ异构体，进一步涉及含有该胺类化合物的药物组合物。本发明还涉及所述的化合物及药物组合物在制备治疗炎症、炎症相关疾病和免疫疾病的药物中的用途。

主权项：1.一种化合物，其具有如式II所示的结构或如式II所示结构的化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐， 其中，R1为环A为C3-C6环烷基，其中，所述C3-C6环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自D或F的取代基所取代；各R2和R3独立地为H、D、F、Cl、Br或I，条件是，R2和R3不同时为H；各R4和R6独立地为H或D；R5为-NHR8；R8为H或D；n为0。

全文数据：抑制SSA0VAP-1的胺类化合物及其在医药上的应用技术领域[0001]本发明属于医药领域，涉及一种用于抑制氨基脲敏感性胺氧化酶SSAO和或血管黏附蛋白-IVAP-I的胺类化合物、制备他们的方法、包含所述化合物的药物组合物及所述化合物和其组合物在医药上的应用。更具体的说，本发明涉及通式I所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其立体异构体、EZ异构体，以及含有该化合物的药物组合物和所述的化合物及药物组合物在制备治疗炎症、炎症相关疾病和免疫疾病的药物的用途。背景技术[0002]胺氧化酶AmineOxidase,A0是一类有特殊生物功能的蛋白质，在生物体内广泛存在，例如，在包括人在内的高等动物和微生物细胞中存在。它能代谢各种内源性或外源性的单胺、二胺和多胺化合物。大家所熟知的主要有两类胺氧化酶，一类是含铜的胺氧化酶，主要包括氨基脲敏感性胺氧化酶（Semicarbazide-SensitiveAmineOxidase,SSA0和二胺氧化酶Diamineoxidase,DAO;另一类是含黄素Flavin-containg胺氧化酶，主要包括单胺氧化酶Monoamineoxidase和多胺氧化酶Polyamineoxidase。其中，氨基脲敏感性胺氧化酶SSAO，是一类含有二价铜离子、以6-羟基多巴醌为辅酶对氨基脲特别敏感的胺氧化酶，主要以二聚体形式存在。二胺氧化酶DAO由于其只对二胺，尤其是组胺起作用，故又称为组胺氧化酶。单胺氧化酶被分为单胺氧化酶AMonoamineoxidaseA，MA〇-A和单胺氧化酶BMonoamineoxidaseB，MA〇-B，主要存在于大多数细胞的线粒体中，并且使用共价结合的黄素腺嘌呤二核苷酸FAD作为辅助因子。多胺氧化酶是氧化脱氨基精胺和亚精胺的另一种FAD依赖性胺氧化酶。而SSAO在其底物、抑制剂、辅助因子、亚细胞定位和功能方面不同于MAO-A和ΜΑ0-Β，它是属于铜依赖并且使用除了FAD之外的其他物质如三羟基苯丙氨酸醌TrihydroxyphenylalanineQuinone，TPQ作为辅助因子的胺氧化酶。[0003]SSAO广泛存在于哺乳动物体内脉管含量丰富的组织中，主要以两种形式存在，一种是可溶性的形式，主要存在于循环血液中；一种是膜结合的形式，广泛分布于器官和组织中，尤其是在脂肪细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞中。SSAO是一种多功能酶，其病理生理功能因SSAO的组织分布不同而具有多样性。在脂肪细胞和平滑肌细胞内，SSAO可以促进葡萄糖转运蛋白4glucosetransport4,GLUT4从脂肪细胞胞内转移至细胞膜，进而调节葡萄糖转运。在内皮细胞，SSAO以血管黏附蛋白-IVascularadhesionproteinl,VAP-1的形式存在，介导白细胞与内皮细胞的黏附和渗出过程，参与炎症反应。[0004]血管黏附蛋白-IVAP-I是一种内皮黏附分子，具有双重功能，一方面是淋巴细胞的黏附分子，促进淋巴细胞黏附于血管内皮;另一方面，VAP-I还具有酶的功效，能够催化伯胺为相应的醛。VAP-I由定位于人17号染色体的A0C3基因编码。VAP-I蛋白可以以溶质的形式存在于血浆中，也可以以与膜结合的形式存在于内皮细胞、脂肪细胞及平滑肌细胞的表面。VAP-I抗原的克隆揭示其属于氨基脲敏感性胺氧化酶SmithD.J,SalmiΜ,ΒοηοP，etal.JI.JExpMed,1998,188⑴：17-27，在结构上与SSAO相同。因此，近年来研究者通常将SSAO等同于VAP-I进行研究。所以，本发明统一以SSA0VAP-1描述该蛋白。[0005]炎症是免疫系统对感染或刺激的第一反应。白细胞进入组织循环的移动对该过程是重要的。不适当的炎症反应可导致另外的健康组织的局部炎症，其可导致诸如类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、湿瘆、牛皮癣等疾病。白细胞首先在它们通过血管壁之前通过结合黏附分子黏附于内皮。膜结合SSA0VAP-1在诸如淋巴器官的高效静脉内皮细胞HVE的血管内皮细胞中大量表达，并且还在肝窦内皮细胞HSEC、平滑肌细胞和脂肪细胞中表达。SSA0VAP-1含有唾液酸，能诱导细胞黏附，调节白细胞转运，参加粒细胞外渗，并且在炎症过程中其水平升高。中性粒细胞从血液向炎症部位迀移是通过黏附分子结合血管内皮细胞实现的。研究发现，在过度表达SSA0VAP-1肺炎转基因小鼠体内，发现其SSA0VAP-1活性增加，组织蛋白-甲醛堆积物形成，支气管肺泡灌洗液炎症细胞明显增加。用SSA0VAP-1选择抑制剂抑制其活性后，支气管肺炎灌洗液中中性粒细胞以及巨噬细胞炎性蛋白l-α和肿瘤坏死因子都显著减少，说明SSA0VAP-1介导的脱氨基作用对肺炎的发生发展有明显影响（SmithDJ，SalmiΜ,ΒοηοP，etal，JExpMed,1998,188:17-27。[0006]在葡萄糖转运系统中，胰岛素主要通过促进葡萄糖转运蛋白（Glucosetransport,GLUT从细胞内转移至细胞膜，刺激脂肪组织、心肌、骨骼肌等胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄取与利用。GLUT4是参与葡萄糖转运的一种重要的GLUT亚型，主要以囊泡的形式储存在细胞质中。Enrique-Tarancon等在研究SSA0VAP-1促进脂肪细胞葡萄糖转运和GLUT4转移的作用机制中发现，大鼠脂肪细胞中的SSA0VAP-1主要以膜结合型形式表达与脂肪细胞膜表面，18%-24%SSA0VAP-1表达于大鼠脂肪细胞、3T3-L1脂肪细胞、大鼠骨骼肌细胞内含有GLUT4囊泡中（Enrique-TaranconG，MartiL，MorinN，etal.JBiolChem,1998,27314:8025-8032Jercader等给FVBn雄性鼠饮用水中长期使用SSAOVAP-1抑制剂氨基脲，发现FVBn鼠体质量指数下降了31%，体质量下降了15%，表明SSA0VAP-1抑制剂可以抑制小鼠脂肪沉积，减轻体质量，在调节脂肪代谢中发挥重要作用MereaderJ，IfTiu_SolteszZ，BourS，etal，JObes,2011,2011:475-786。[0007]血管壁弹性层的厚度与SSA0VAP-1和弹性蛋白的比率成正相关，说明SSA0VAP-1可能参与弹性纤维的机化，而弹性纤维的特性和数量是影响动脉壁的机械性能和血管平滑肌细胞分化的重要因素。SSA0VAP-1活性增加能导致主动脉中膜弹性纤维结构破坏，并伴随弹性蛋白成分的成熟度降低及胶原增加，最终引起主动脉膨胀。SSA0VAP-1在平滑肌的过度表达能降低动脉弹性，损害其调节血压的能力。研究发现，尽管啮齿类动物通常不易发生动脉粥样硬化，某些小鼠品种，比如C57BL6小鼠在给予致动脉粥样硬化的高胆固醇饮食后，仍会发生动脉粥样硬化斑块。这种容易发生动脉粥样硬化的C57BL6小鼠其SSA0VAP-1活性显著升高，SSA0VAP-1介导的脱氨基作用很可能存在于动脉粥样硬化发生和血管病症过程中。[0008]综上所述，SSAOVAP-1具有酶活性和粘着活性，另外，在许多炎症病症中，SSAOVAP-I与其炎症因子的上调之间具有显著相关性，这些事实使得SSA0VAP-1能够成为所有上述疾病情况的治疗靶点。因此SSA0VAP-1抑制剂具有良好的药用开发前景。发明内容[0009]本发明提供了一类具有较好的SSA0VAP-1抑制活性的化合物，用于制备治疗炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病的药物。本发明也提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物制备治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的药物的方法。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物不仅具有良好的药理活性，还具有优良的体内代谢动力学性质和体内药效学性质。同时制备方法简单易行，工艺方法稳定，适合工业化生产。因此，本发明提供的化合物相对于目前已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。[0010]具体地说：[0011]—方面，本发明涉及一种化合物，其具有如式（I所示的结构或如式（I所示结构的化合物的立体异构体、所有EZ异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，[0013]其中，RdPR具有如本发明所述的含义。[0014]在一些实施方案中，办为[0015]R为以下子结构式：[0017]其中，环A为C3-C6环烷基或3-8元的杂环基，其中，所述各C3-C6环烷基和3-8元的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、=0、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4羟基烷基、三氟甲基、-SRc、-C=0Rb、-C=0ORa、-OC=0Rb、_0C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、_S=02RC或-S=〇R。的取代基所取代；[0018]各1?2和1?3独立地为10、卩、：1、8匕1、：1-〇6烷基、-：=001^、-：=0他、-0：=0Rb、_0C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、_S=02RC或-S=0R。，其中，所述C1-C6烧基任选地被I、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、巯基或氨基的取代基所取代，条件是，RdPR3不同时为H;[0019]各R4和R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C6-Ciq芳基、5-10元的杂芳基或3-8元的杂环基，其中，所述各Cl-C8烧基、C2_C6稀基、C2_C6块基、〇3_〇8环烧基、Cl-C6烧氧基、Cl-C6烧氨基、Cl-C6烧硫基、C6-C1Q芳基、5-10元的杂芳基和3-8元的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4羟基烷基、巯基、-SR。、-C=0Rb、_C=00Ra、-0C=0Rb、-〇C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、-S=02RC或-S=0Rc的取代基所取代，条件是，当R为时，R4不为Η;[0020]或R4、R6和与它们相连的碳原子一起，形成C3-C8环烷基或3-8元的杂环，其中，所述各C3-C8环烷基和3-8元的杂环任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4羟基烷基、巯基、-SRc、-C=0Rb、-C=0ORa、-OC=0Rb、_0C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、_S=02Rc或-S=0R。的取代基所取代；[0021]R5为-NHR8;[0022]R8为IDJ1-C6烷基或[0023]各Ra、Rb、Rc、Rd和R9独立地为H、DSC1-C6烷基，其中，所述C1-C6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代；[0024]η为〇、1或2。[0025]在一些实施方案中，环A为C3-C6环烷基或5-6元的杂环基，其中，所述各C3-C6环烷基和5-6元的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自0、：1、8^1、=0、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C2羟基烷基、三氟甲基、-SRc、-C=0Rb、-C=00Ra、-0C=0Rb、-〇C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、_S=02RC或-S=0Rc的取代基所取代。[0026]在另一些实施方案中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、昵啶基、吗啉基、硫代吗啉基或昵嗪基，其中所述各环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、昵啶基、吗啉基、硫代吗啉基和昵嗪基任选地被1、2、3或4个独立地选自0、卩、：1、8广1、=0、羟基、氰基、氨基、巯基、甲基、乙基、羟基甲基、三氟甲基、-：=00Ra、-C=0Rb、-〇C=0Rb、或-OC=0ORa的取代基所取代。[0027]在一些实施方案中，各RjPRb独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基或异丙基。[0028]在一些实施方案中，各R4和R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基、C6-C1O芳基、5-10元的杂芳基或3-6元的杂环基，其中，所述各-〇5烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基、C6-Ciq芳基、5-10元的杂芳基和3-6元的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C2羟基烷基、巯基、-SRc、-C=0Rb、_C=00Ra、-0C=0Rb、-〇C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、_S=02RC或-S=0Rc的取代基所取代，条件是，当R为★时，R4不为H;[0029]或R4、R6和与它们相连的碳原子一起，形成C3-C6环烷基或3-6元的杂环，其中，所述各C3-C6环烷基和3-6元的杂环任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C4烧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C2羟基烷基、巯基、-SRc、-C=0Rb、-C=0ORa、-OC=0Rb、_0C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、_S=02Rc或-S=0R。的取代基所取代。[0030]在另一些实施方案中，各R4和R6独立地为10、：1、8^1、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或乙氧基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基和乙氧基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、：1、8^1、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、乙烯、丙烯、乙炔、羟基甲基或巯基的取代基所取代，条件是，当R为2时，R4不为H;[0031]或R4、R6和与它们相连的碳原子一起，形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述各环丙基、环丁基、环戊基和环己基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、IJ5基、氰基、氨基、甲基、乙基、乙烯、丙烯、乙炔、羟基甲基或巯基的取代基所取代。[0032]在一些实施方案中，各R2和R3独立地为=0Rb、_0C=0Rb、_0C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、_S=02R。或-S=0R。，其中，所述C1-C4烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、巯基或氨基的取代基所取代，条件是，Ri^PR3不同时为Η。[0033]在一些实施方案中，各R2和R3独立地为10、：1、8^1、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-C=00Ra、-C=0Rb、-〇C=0Rb或-OC=0ORa，其中，所述各甲基、乙基、异丙基和正丙基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、巯基或氨基的取代基所取代，条件是，R2和R3不同时为H;[0034]各RjPRb独立为H、D、甲基、乙基、正丙基或异丙基。[0035]在一些实施方案中，R8为IDX1-C4烷基或[0036]在一些实施方案中，R8为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基g[0037]另一方面，本发明涉及一种具有式II所式结构或式II所示结构的化合物的立体异构体、所有EZ异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，[0039]其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、环A和η具有如本发明所述的含义。[0040]另一方面，本发明涉及一种具有式（III所式结构或式III所示结构的化合物的立体异构体、所有ΕΖ异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，[0042]其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和η具有如本发明所述的含义。[0043]在另一些实施方案中，其中，[0044]办为[0045]R为以下子结构式：[0047]其中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、昵啶基、吗啉基、硫代吗啉基或昵嗪基，其中所述各环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、昵啶基、吗啉基、硫代吗啉基和昵嗪基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、1、=0、羟基、氰基、氨基、巯基、甲基、乙基、羟基甲基、三氟甲基、-：=001^、-：=0办、-0〇=0Rb、或-OC=0ORa的取代基所取代；[0048]各R2和R3独立地为11、0、卩、：1、8广1、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-：=001^、-：=0Rb、-OC=0Rb或-OC=0ORa，其中，所述各甲基、乙基、异丙基和正丙基任选地被1、2、3或4个独立地选自0、：1、8^1、羟基、氰基、巯基或氨基的取代基所取代，条件是，1?2和1?3不同时为H;[0049]各R4和R6独立地为!1、0、：1、8广1、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或乙氧基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基和乙氧基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、乙烯、丙烯、乙炔、羟基甲基或巯基的取代基所取代，条件是，当R为12时，R4不为H;[0050]或R4、R6和与它们相连的碳原子一起，形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述各环丙基、环丁基、环戊基和环己基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、IJ5基、氰基、氨基、甲基、乙基、乙烯、丙烯、乙炔、羟基甲基或巯基的取代基所取代；[0051]R5为-NHR8;[0052]R8为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基或[0053]各RjPRb独立为H、D、甲基、乙基、正丙基或异丙基；[0054]η为0或1。[0055]还在一些实施方案中，本发明涉及以下其中之一的结构，或其立体异构体、所有EZ异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，但并不限于这些化合物：[0066][0067]在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。[0068]另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物，以及药学上可以接受的辅料。[0069]另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制SSA0VAP-1。[0070]另一方面，本发明还涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防或治疗与SSA0VAP-1蛋白有关或者由SSA0VAP-1调节的疾病，其中，所述疾病是炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病。[0071]在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述的炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病包含关节炎、全身炎性综合征、脓血症、滑膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、纤维化、肝病、血管疾病、呼吸道疾病、眼睛疾病、皮肤疾病、神经炎性疾病、糖尿病引起的炎症、缺血性疾病和器官和或组织移植排斥。[0072]在另一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述关节炎进一步包含骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎。[0073]在另一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述全身炎性综合征进一步包含全身炎性脓毒症。[0074]在另一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述炎症性肠病进一步包含过敏性肠病。[0075]在另一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述纤维化进一步包含肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化或放射性诱导的纤维化。[0076]在另一些实施方案中，本发明所述的的用途，其中，所述肝病进一步包含肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性肝病。[0077]在另一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述血管疾病进一步包含动脉粥样硬化、慢性心力衰竭或充血性心力衰竭。[0078]在另一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述呼吸道疾病进一步包含哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎或支气管扩张。[0079]在另一些实施方案中，本发明所述的的用途，其中，所述眼睛疾病进一步包含眼色素层炎、虹膜炎、视网膜炎、自身免疫性眼炎症、血管生成和淋巴生成引起的炎症或黄斑变性。[0080]在另一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述皮肤疾病进一步包含接触性皮炎、皮肤炎症、牛皮癣或湿瘆。[0081]在另一些实施方案中，本发明的用途，其中，所述神经炎性疾病进一步包含帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化或慢性多发性硬化。[0082]在另一些实施方案中，本发明的用途，其中，所述糖尿病引起的炎症进一步包含I型糖尿病、Π型糖尿病、X综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿。[0083]在另一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述缺血性疾病进一步包含中风和其并发症、心肌梗死和其并发症或中风后炎症细胞对组织的破坏。[0084]在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述疾病是精神病症，所述精神病症进一步包含严重抑郁症、两级型忧郁症或注意力不足多动症（AttentionDeficitHyperactivityDisorder〇[0085]在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中，所述疾病是癌症。[0086]另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物来抑制SSAOVAP-I活性的方法，所述方法是给予有需要的个体所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量。[0087]另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物用于预防或治疗下列疾病的方法，所述的方法包含给予患者本发明所述的化合物或药物组合物的有效治疗量，其中所述的疾病是炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。[0088]实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。[0089]在一些实施方案中，本发明所述的方法，其中所述的炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病包含关节炎、全身炎性综合征、脓血症、滑膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、纤维化、肝病、血管疾病、呼吸道疾病、眼睛疾病、皮肤疾病、神经炎性疾病、糖尿病引起的炎症、缺血性疾病和器官和或组织移植排斥。[0090]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述关节炎进一步包含骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎。[0091]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述全身炎性综合征进一步包含全身炎性脓毒症。[0092]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述炎症性肠病进一步包含过敏性肠病。[0093]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述纤维化进一步包含肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化或放射性诱导的纤维化。[0094]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述肝病进一步包含肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性肝病。[0095]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述血管疾病进一步包含动脉粥样硬化、慢性心力衰竭或充血性心力衰竭。[0096]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述呼吸道疾病进一步包含哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎或支气管扩张。[0097]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述眼睛疾病进一步包含眼色素层炎、虹膜炎、视网膜炎、自身免疫性眼炎症、血管生成和淋巴生成引起的炎症或黄斑变性。[0098]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述皮肤疾病进一步包含接触性皮炎、皮肤炎症、牛皮癣或湿瘆。[0099]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述神经炎性疾病进一步包含帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化或慢性多发性硬化。[0100]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述糖尿病引起的炎症进一步包含I型糖尿病、Π型糖尿病、X综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿。[0101]在另一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述缺血性疾病进一步包含中风和其并发症、心肌梗死和其并发症或中风后炎症细胞对组织的破坏。[0102]在一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述疾病是精神病症，所述精神病症进一步包含严重抑郁症、两级型忧郁症或注意力不足多动症。[0103]在一些实施方案中，本发明所述的方法，其中，所述疾病是癌症。[0104]另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于抑制SSA0VAP-1的活性。[0105]另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作，其中所述的疾病是炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病。[0106]在一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病包含关节炎、全身炎性综合征、脓血症、滑膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、纤维化、肝病、血管疾病、呼吸道疾病、眼睛疾病、皮肤疾病、神经炎性疾病、糖尿病引起的炎症、缺血性疾病和器官和或组织移植排斥。[0107]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述关节炎进一步包含骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎。[0108]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述全身炎性综合征进一步包含全身炎性脓毒症。[0109]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述炎症性肠病进一步包含过敏性肠病。[0110]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述纤维化进一步包含肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化或放射性诱导的纤维化。[0111]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述肝病进一步包含肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性肝病。[0112]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述血管疾病进一步包含动脉粥样硬化、慢性心力衰竭或充血性心力衰竭。[0113]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述呼吸道疾病进一步包含哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎或支气管扩张。[0114]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述眼睛疾病进一步包含眼色素层炎、虹膜炎、视网膜炎、自身免疫性眼炎症、血管生成和淋巴生成引起的炎症或黄斑变性。[0115]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述皮肤疾病进一步包含接触性皮炎、皮肤炎症、牛皮癣或湿瘆。[0116]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述神经炎性疾病进一步包含帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化或慢性多发性硬化。[0117]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述糖尿病引起的炎症进一步包含I型糖尿病、Π型糖尿病、X综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿。[0118]在另一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述缺血性疾病进一步包含中风和其并发症、心肌梗死和其并发症或中风后炎症细胞对组织的破坏。[0119]在一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述的疾病是精神病症，所述精神病症进一步包含严重抑郁症、两级型忧郁症或注意力不足多动症。[0120]在一些实施方案中，本发明所述预防或治疗疾病，其中，所述的疾病是癌症。[0121]在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和或用其治疗的哺乳动物化学上和或毒理学上相容。[0122]本发明的化合物还包括这样的化合物的其他盐，该其他盐不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作用于制备和或提纯本发明的化合物和或用于分离本发明的化合物的对映体的中间体。[0123]可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成。[0124]可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。[0125]本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例^nuRemington7SPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany,Easton，Pa·，（1985;和“药用盐手册：性质、选择和应用（HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties,Selection,andUse，!,Stahlandffermuthffiley-VCH,ffeinheim,Germany，2002中可找到另外一些适宜盐的列表。[0126]而且，本发明化合物、包括其盐也可以以其水合物形式获得，或者包括其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计形成具有可药用溶剂包括水的溶剂化物;因此，本发明意在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。[0127]本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如[0128]另一方面，本发明所述化合物包括用各种同位素标记的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究（使用14C、反应动力学研究使用例如2H或3H、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术PET或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术SPECT，或可用于患者的放疗中。18F标记的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素标记的式（I化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。[0129]此外，较重同位素特别是氘（S卩，2H或D的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，这一上下文中的氘被看做式（I化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500各指定氘原子处52.5%的氘掺入）、至少400060%的氘掺入）、至少450067.5%的氘掺入），至少500075%的氘掺入），至少550082·5%的氘掺入）、至少600090%的氘掺入）、至少6333·395%的氘掺入）、至少6466·797%的氘掺入）、至少660099%的氘掺入或至少6633.399.5%的氘掺入的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D20、丙酮_d6、或DMS〇-d6的那些溶剂化物。[0130]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面，其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0131]本发明详细说明[0132]本发明提供了一类具有SSA0VAP-1抑制活性的胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围中。[0133]定义和一般术语[0134]现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料，在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等），以本申请为准。[0135]应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。[0136]除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用的方式整体并入本发明。[0137]除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考〃OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和〃March'sAdvancedOrganicChemistry^byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWileySons，NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。[0138]除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。[0139]术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。[0140]除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个种”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个即至少一个宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。[0141]一般而言，术语“取代的”或“取代”表示所给结构中的一个或多个可被取代的氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。[0142]术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基所取代，本发明所述的取代基包括，但不限于〇、：1、8^1、=0、羟基、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、卤代烷基、齒代烧氧基、竣基、疏基、烧氧基、烧硫基、烧氨基、环烧基、杂环基、芳基、杂芳基、_冊1?8、_SRc、-C=0Rb、_C=00Ra、-0C=0Rb、_0C=00Ra、-NHC=0Rb、_C=0NHRd、_S=02NHRd、-NHS=02RC、-S=02RC、-S=0R〔..三氟甲基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基，其中，各Ra、Rb、Rc、Rd、R8和R9具有如本发明所述的含义。[0143]术语“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以但不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烧基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烧基取代的情景和杂环基团不被烧基取代的情景。[0144]另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各……独立地为”与“……各自独立地为”和“……独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。[0145]在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语uC1-C6烷基”特别指独立公开的C1烷基（甲基）、C2烷基（乙基）、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，而“3-8元的杂环基”指3个原子组成的杂环基、4个原子组成的杂环基、5个原子组成的杂环基、6个原子组成的杂环基、7个原子组成的杂环基或8个原子组成的杂环基，uC3-C6环烷基”指C3环烷基环丙基）、C4环烷基环丁基）、C5环烷基环戊基和C6环烷基环己基）。[0146]术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。[0M7]术语“烷基”是指含1-20个碳原子的、饱和的直链或支链的一价的烃基。除非另外说明，烷基基团含有1-20个碳原子;在一些实施方案中，烷基基团含有1-10个碳原子;在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子;在又一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子;还在一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子;还在一些实施方案中，烷基含有1-2个碳原子。本发明中含有1至6个碳原子的烷基称为低级烷基。[0148]烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基Me、_CH3，乙基Et、_CH2CH3，丙基正丙基n-Pr、-CH2CH2CH3，异丙基（i-Pr、-CHCH32，正丁基（n-Bu、-CH2CH2CH2CH3，异丁基（卜Bu、-CH2CHCH32，仲丁基（s-Bu、-CHCH3CH2CH3，叔丁基（t-Bu、-CCH33，正戊基（-CH2CH2CH2CH2CH3，2-戊基（-CHCH3CH2CH2CH3，3-戊基（-CHCH2CH32，2-甲基-2-丁基（-CCH32CH2CH3，3_甲基-2-丁基-CHCH3CHCH32，3_甲基-1-丁基-CH2CH2CHCH32，2_甲基-1-丁基（-CH2CHCH3CH2CH3，正己基（-CH2CH2CH2CH2CH2CH3，2-己基（-CHCH3CH2CH2CH2CH3，3-己基-CHCH2CH3CH2CH2CH3，2-甲基-2-戊基-CCH32CH2CH2CH3，3-甲基-2-戊基-CHCH3CHCH3CH2CH3，4-甲基-2-戊基-CHCH3CH2CHCH32，3-甲基-3-戊基（-CCH3CH2CH32，2-甲基-3-戊基（-CHCH2CH3CHCH32，2，3-二甲基-2-丁基（-CCH32CHCH32，3，3-二甲基-2-丁基-CHCH3CCH33，正庚基，正辛基，等等。所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所述的取代基所取代。[0149]本发明所使用的术语“烷基”和其前缀“烧”，都包含直链和支链的饱和碳链。[0150]术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点为碳-碳SP2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一些实施方案中，稀基基团包含2-8个碳原子;在另一些实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子;在又一些实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基（-CH=CH2、丙烯基（-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、丁烯基（-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CH2、-CH=CCH32、-CH=CCH32、-CH2CCH3=CH2、戊烯基（-CH2CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CHCH3、-CH2CH=CHCH2CH3、-CH=CHCH2CH2CH3、-CH2CH2CCH3=CH2、-CH2CH=CCH32、-CH=CHCHCH32、-CCH2CH3=CHCH3、-CHCH2CH3CH=CH2等等。所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所述的取代基所取代。[0151]术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点为碳-碳sp三键。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子;在另一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子;在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基的实例包括，但并不限于，乙炔基-C=CH、1_丙炔基-C=CH-CH3、炔丙基-CH2C=CH、1_丁块基、2-丁块基、1-戊块基、2-戊块基、3-甲基-1-丁块基、1-己块基、1-庚块基、1-辛块基，等等。所述炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0152]术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子，在一些实施方案中，杂烷基基团含有1-8个碳原子，在另外一些实施方案中，杂烷基基团含有1-6个碳原子，在又一些实施方案中，杂烷基基团含有1-4个碳原子，还在一些实施方案中，杂烷基基团含有1-3个碳原子。杂烷基的实例包括，但并不限于，CH3OCH2-、CH3CH2OCH2-、CH3SCH2-、（CH32NCH2-、（CH32CH2OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH3CH2OCH2CH2-等。所述杂烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0153]术语“卤代烷基”是指具有一个或者多个卤素取代基的烷基。在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-8个碳原子，在另一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-6个碳原子，在又一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-4个碳原子，还在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-3个碳原子，还在一些实施方案中，卤代烷基基团含有1-2个碳原子。卤代烷基的实例包括，但并不限于，氟甲基-CH2F、二氟甲基（-CHF2、三氟甲基（-CF3、氟乙基-CHFCH3，-CH2CH2F、二氟乙基（-CF2CH3，-CFHCFH2，-CH2CHF2、全氟乙基、氟丙基（-CHFCH2CH3,-CH2CHFCH3，-CH2CH2CH2F、二氟丙基（-CF2CH2CH3，-CFHCFHCH3，-CH2CH2CHF2，-CH2CF2CH3，-CH2CHFCH2F、三氟丙基、1，1-二氯乙基、1，2_二氯丙基等。所述卤代烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0154]术语“烷氧基”是指烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，即烷基-0-，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子;在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子;在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子;在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-2个碳原子。烷氧基的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、2-甲基丙氧基、新戊基氧基，等等。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0155]术语“烷硫基”是指烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，即烷基-S-，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷硫基基团含有1-6个碳原子;在另一些实施方案中，烷硫基基团含有1-4个碳原子;在又一些实施方案中，烷硫基基团含有1-3个碳原子;在又一些实施方案中，烷硫基基团含有1-2个碳原子。烷硫基的实例包括，但并不限于甲硫基、乙硫基，等等。所述烷硫基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0156]术语“卤代烷氧基”是指具有一个或者多个卤素取代基的烷氧基基团。其中烷氧基基团具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-6个碳原子;在另一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-4个碳原子;在又一些实施方案中，卤代烷氧基基团含有1-3个碳原子，还在一些实施方案中，鹿代烷氧基基团含有1-2个碳原子。卤代烷氧基的实施例包括，但并不限于二氟甲氧基（-OCF2、三氟甲氧基（-OCF3、二氟乙氧基（_OCF2CH3，-OCFHOTfe，-OCH2CHF2、三氟乙氧基等。所述卤代烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0157]术语“羟基烷基”或“羟烷基”是指具有一个或多个羟基取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，羟烷基基团含有1-6个碳原子;在另一些实施方案中，羟烷基基团含有1-4个碳原子;在又一些实施方案中，羟烷基基团含有1-3个碳原子，还在一些实施方案中，羟烷基基团含有1-2个碳原子。羟烷基的实例包括，但并不限于羟甲基、2-羟基乙基（-CH2CH2OH、1_羟基乙基（-CHOHCH3、1，2_二羟基乙基（-CH0HCH20H、2，3_二羟基丙基-CH2CHOHCH2OH、1_羟基丙基-CH2CH2CH2OH、2_羟基丙基、3-羟基丙基、羟丁基，等等。所述羟烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0158]术语“烷氨基”或“烷基氨基”是指具有一个或者两个烷基取代基的氨基基团，包括“N-烷氨基”和“N，N-二烷氨基”。在一些实施方案中，烷氨基基团含有1-6个碳原子;在另一些实施方案中，烷氨基基团含有1-4个碳原子;在又一些实施方案中，烷氨基基团含有1-3个碳原子。烷氨基的实例包括，但并不限于甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、正戊氨基、N，N_二甲基氨基、N，N_二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基-氨基，等等。所述烷氨基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0159]术语“环烷基”是指含有3至12个碳原子的，单价或多价的，饱和单环、双环或三环体系（包括稠合、桥连和或螺型环体系）。在一些实施方案中，环烷基为包含3-12个碳原子的饱和的碳环基;在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子;在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子;还在一些实施方案中，环烷基包含5-6个碳原子。环烷基的实例包括，但不限于:环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0160]术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的，单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，其中所述杂环基是非芳香性的，且不含任何芳香环。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C=0-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。所述的杂环基具有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。在一些实施方案中，杂环基为3-8个环原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的杂环基;在另一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的杂环基;在另一些实施方案中，杂环基为3个环原子组成的杂环基;在另一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的杂环基;在另一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的杂环基;在一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的杂环基;还在一些实施方案中，杂环基为8个原子组成的杂环基。[0161]杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1，3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，昵啶基，吗啉基，硫代吗啉基，昵嗪基，二噁烧基，^卩差烧基，卩差卩惡烧基，尚呢嗦基，尚呢陡基，氧杂环庚烧基，硫杂环庚烧基，四氣卩比略基，二氢吡咯基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢吡嗪基，四氢哒嗪基。杂环基中-CH2-基团被-C=0-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1，3-噻唑烷基，2-昵啶酮基，3,5_二氧代昵啶基，嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基和1，1-二氧代硫代吗啉基。桥连杂环基基团包括，但不限于，2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0162]术语“芳基”可以单独使用或作为“芳基烷基”或“芳基烷氧基”的一大部分，表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的芳香性碳环体系，其中，每一个环包含3-7个环原子，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用，如芳基可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0163]术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-16环原子的单环、双环和三环的芳香性体系，其中，至少一个环包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个环原子，其中至少一个环体系是芳香族的，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点（可以为CH中的C，或者NH中N连接到分子其余部分例如通式中的主体结构）上。当杂芳基基团存在-CH2-基团时，所述-CH2-基团可以任选地被-C=0-替代。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2,3或4个独立选自0，S和N的杂原子的5-14个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2,3或4个独立选自0，S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自0，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自0，S和N的杂原子的5-8个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自0，S和N的杂原子的5-7个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中，杂芳基为包含I，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基;在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的6个原子组成的杂芳基。[0164]杂芳基基团的实例包括，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基如3-哒嗪基），2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基（如5H-四唑基，2H-四唑基），三唑基（如2-三唑基，5-三唑基，4H-1，2，4-三唑基，IH-I，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基），2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基（如2-吡唑基和3-吡唑基），异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基；也包括以下的双或者三环基团，但绝不限于这些基团：吲哚啉基、1，2,3,4_四氢异喹啉基、苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基如2-吲哚基），嘌呤基，喹啉基如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基），异喹啉基（如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基），吩噁噻基，二苯并咪唑基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0165]术语“芳基氧基”是指芳基基团通过氧原子与分子其余部分相连，即芳基-0-，其中，所述的芳基具有如本发明所述的含义。这样的实施例包括，但并不限于苯氧基，等等。所述芳基氧基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0166]术语“芳基氧基”是指杂芳基基团通过氧原子与分子其余部分相连，即杂芳基-0-，其中，所述的芳基具有如本发明所述的含义。这样的实施例包括，但并不限于吡啶-3-氧基，嘧啶-4-氧基，等等。所述芳杂基氧基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0167]术语“杂原子”是指0、S、N、P和Si，包括S，N和P任何氧化态的形式;伯、仲、叔胺和季铵盐的形式;或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N像3,4_二氢-2H-吡咯基中的N，NH像吡咯烷基中的NH或NR像N-取代的吡咯烷基中的顺）。[0168]术语“硝基”是指-N〇2。[0169]术语“巯基”是指-SH。[0170]术语“轻基”是指-0H。[0171]术语“氨基”是指-懸。[0172]术语“氰基”是指-CN。[0173]术语“羧酸”或“羧基”是指-C=00H。[0174]术语“D”是指氘代，SP2H。[0175]术语“m个原子组成的”可以与术语“m元的”交换使用，其中m是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是m。例如，昵啶基是6个原子组成的杂环基，而1，2，3，4-四氢萘基是10个原子组成的碳环基基团。[0176]像本发明所描述的，画一个键将取代基连接到环的中心形成的环体系（如式a所示代表取代基在该环体系上任何可取代的位置都可以取代。例如，式a代表取代基可以在苯环上任何可能被取代的位置，如式b〜式d所示。[0178]术语“保护基团”或“PG”是指当化合物中其他官能团发生反应的时候，用来阻断或保护特定的功能性的取代基团。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基B0C，Boc，苄氧羰基CBZ，Cbz和9-芴甲氧羰基Fmoc。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括，但不限于，乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基苄基和硅烷基等。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-三甲基硅烷基）乙基，2-三甲基硅烷基）乙氧基甲基，2-对甲苯磺酰基）乙基，2-对硝基苯磺酰基）乙基，2-二苯基膦基）乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献:TW.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnffileySons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups1Thieme,Stuttgart,2005.[0179]术语“离去基团”或“LG”是指在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。常见的离去基团例如但不限于，卤素原子、酯基、磺酸酯基、硝基、叠氮基或羟基等。[0180]术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、粘合剂、填充剂等辅料，以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。[0181]术语“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于Johannssonetal.,J.Clin.Endocrinol.Metab.，1997,82,727_734中〇[0182]本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式I所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族C1-C24酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchietal.，Pr〇-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14，A.C.S.SymposiumSeries；Rocheetal.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987;Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7，255-270，andHeckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates，J.Med.Chem.，2008，51，2328-2345。[0183]术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0184]术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂，例如过氧化氢或过酸（例如过氧羧酸）处理相应的胺形成N-氧化物（参见AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience，第4片反，JerryMarch,pages〇尤其是，N-氧化物可用LlDeady的方法制备（Syn.Comm.1977,7,509-514，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸MCPBA反应。[0185]本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：Parkeretal.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms,1984,McGraw-HillBookCompanyjNewYorkandElieletal·，"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWileySons，Inc.，NewYork，1994。本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但并不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或+、（-用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（_或1是指化合物是左旋的，前缀+或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。[0186]术语“外消旋混合物”或“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。[0187]依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的R-或（S-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式（cis-或trans-构型。[0188]本发明公开化合物的任何不对称原子例如，碳等都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如R-、（S-或R，S-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在⑻-或⑸-构型方面具有至少50%对映体过量，至少60%对映体过量，至少70%对映体过量，至少80%对映体过量，至少90%对映体过量，至少95%对映体过量，或至少99%对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-Z-或反式-E-形式存在。[0189]术语“几何异构体”也称“顺反异构体”，因双键包括烯烃的双键、C=N双键和N=N双键或环碳原子的单健不能自由旋转而引起的异构体。[0190]“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体旋转异构体）、几何异构体顺反异构体）、阻转异构体，等等。[0191]“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。[0192]“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。[0193]术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化，若互变异构是可能的（如在溶液中），则可以达到互变异构体的化学平衡。例如质子互变异构体protontautomer即质子移变的互变异构体（prototropictautomer包括通过质子迀移的互变，如酮式-稀醇式和亚胺-稀胺的同分异构化作用。价键互变异构体valencetautomer包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮_烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4IH-酮互变异构体的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式如对映异构，非对映异构，和几何异构）：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的⑵、⑹异构体，和⑵、E的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。[0194]所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和或分步结晶法。[0195]因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何顺式或反式异构体、非对映异构体、光学异构体对映体）、外消旋体或其混合物形式。[0196]可以根据组分的物理化学差异将所得的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和或分步结晶来进行分离。[0197]可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高压液相色谱HPLC。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备（如Jacques，etal.,Enantiomers,RacematesandResolutionsWileyInterscience，NewYork，1981;PrinciplesofAsymmetricSynthesis2ndEd.RobertE.Gawley1JeffreyAube1Elsevier,Oxford,UK,2012；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompoundsMcGraw-Hill,NY,1962；andWiIen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972。[0198]本发明所使用的“炎症疾病”、“炎性疾病”或“炎症性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎症疾病”还指受白细胞流入和或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。[0199]本发明所使用的“炎症”、“炎性”或“炎症性”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开（隔绝）有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括:与特异性防御系统反应以及非特异性防御系统反应相关的疾病。[0200]本发明所使用的“免疫疾病”或“免疫性疾病”是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。广义的免疫疾病还包括先天或后天性原因导致的免疫系统结构上或功能上的异常。在某些因素影响下，机体的组织成份或免疫系统本身出现了某些异常，致使免疫系统误将自身成份当成外来物来攻击。这时候免疫系统会产生针对机体自身一些成份的抗体及活性淋巴细胞，损害破坏自身组织脏器，导致疾病。[0201]本发明所使用的“过敏”是指产生过敏的任意症状、组织损害或组织功能丧失。如本发明所使用的“关节炎疾病”是指以可归因于各种病因学的关节炎性损伤为特征的任意疾病。如本发明所使用的“皮炎”是指以可归因于各种病因学的皮肤炎症为特征的皮肤疾病的大家族中的任意一种。如本发明所使用的“移植排斥”是指以移植或周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植组织，如器官或细胞如骨髓）的任意免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的疾病的方法。[0202]术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌carcinoma、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病（lymphoidmalignancies。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌（如上皮鳞状细胞癌）、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌NSCLC、肺腺癌和肺鳞状癌）、腹膜癌、肝细胞癌hepatocellularcancer、胃癌gastricorstomachcancer包括胃肠癌）、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌（livercancer、膀胱癌、肝细胞瘤hepatoma、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌kidneyorrenalcancer、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌hepaticcarcinoma、肛门癌、阴莖癌以及头颈癌。[0203]本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，16O，17O，31P，32P，36S，18F和37Cl。[0204]包含前述同位素和或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氣代的，即，3H，以及碳-14,即14C，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。[0205]另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。[0206]术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和或用其治疗的哺乳动物化学上和或毒理学上相容。优选地，本发明所述的“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可药典上列举的在动物中、特别是人体中使用的。[0207]术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献:Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmacolSci,1997,66,1-19所记载的。药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+-4烷基4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-S磺酸化物和芳香磺酸化物。[0208]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的非限定性溶剂的例子包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸或氨基乙醇等。[0209]如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症（即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展）。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上例如稳定可察觉的症状或生理学上例如稳定身体的参数或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。[0210]包含本发明化合物的药物组合物、制剂和给药[0211]本发明涉及一种药物组合物，其包括式（I、（II或（III所示结构化合物或实施例中所示结构的化合物，或其立体异构体、所有EZ异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的辅料。本发明的药物组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制SSA0VAP-1的活性。[0212]药学上可接受的辅料可能含有不会过度抑制化合物的生物活性的惰性成分。药学上可接受的辅料应生物相容，例如无毒、非炎性、非免疫原性或一旦施用给患者无其它不良反应或副作用。可采用标准制药技术。[0213]本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。[0214]像本发明所描述的，本发明药学上可接受的药物组合物进一步包含药学上可接受的辅料，比如载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、矫味剂或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy，Lippincottffilliamsffilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology，eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan，1988-1999，MarcelDekker，NewYork,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。[0215]可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素;树胶粉;麦芽；明胶;滑石粉;辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐;林格氏）溶液;乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。[0216]本发明的药物组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“注射给药”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜腔）内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的药物组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的药物组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1，3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。[0217]以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡萄糖基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。[0218]供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可能含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_丁二醇、二甲基甲酰胺、油尤其是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂夕卜，口服组合物也可包括佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。[0219]可根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油悬浮剂。无菌可注射制剂也可能是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮剂或乳剂，例如1，3_丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如十八烯酸，用于制备注射剂。[0220]例如，可通过细菌保留过滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式，使用之前可溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的杀菌剂为可注射制剂灭菌。[0221]为延长本发明所述化合物或组合物的作用，常常希望减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现延迟吸收经肠胃外施用的化合物。通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羟基乙酸中形成化合物的微胶囊矩阵制成可注射的储存形式。根据化合物与聚合物之比和采用的特殊聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微型乳剂中制备可注射的储存制剂。[0222]经直肠或阴道施用的组合物特别是可通过混合本发明所述化合物和适合的非刺激性赋形剂或载体，例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡制备的栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。[0223]口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的辅料例如柠檬酸钠或磷酸二钙和或a填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c保湿剂，例如甘油，d崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e溶液阻滞剂，例如石蜡，f吸收加速剂，例如季铵化合物，g湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。[0224]也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。可用包衣和壳，例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。[0225]活性化合物也可呈现具有一种或多种上述赋形剂的微密封形式。可用包衣和壳，例如肠溶衣、控释包衣和制药领域中众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这种固体剂型中，活性化合物可能混有至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。一般地，这种剂型也可能包含除惰性稀释剂外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。[0226]本发明所述化合物的局部或经皮施用剂型包括药膏、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂。眼科制剂、耳滴剂和眼药水也被考虑到本发明的范围之内。另外，本发明考虑到具有提供控制化合物向身体递送的附加优点的皮肤贴片的用途。可通过将化合物溶解或分散于恰当介质中制成这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物通过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。[0227]也可经口、肠胃外，通过吸入喷剂经局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入药盒施用本发明所述的组合物。如本发明使用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。特别地，经口、腹膜内或静脉内施用组合物。[0228]本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水或油悬浮液。这些悬浮液可跟进本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂制备。无菌可注射制剂也可能是于无毒的可经肠胃外接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型（包括乳剂和悬浮液）中常用的类似分散剂。其它常用表面活性剂，例如Tweens、Spans和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。[0229]可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液，口服本发明所述药物组合物。在为供口服片剂的情况下，常用载体包括但不限于乳糖和淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服需要水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。若需要，还可加入某些甜味剂、增味剂或着色剂。[0230]或者，可以供直肠使用的栓剂形式施用本发明所述的药物组合物。可通过混合试剂和非刺激性赋形剂制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化以释放药物。这种物质包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。[0231]尤其是当治疗目标包括局部滴施易于接近的区域或器官，包括眼部、皮肤或低位肠道疾病时，还可局部施用本发明所述的药物组合物。易于为这些区域或器官的每一个制备适合的局部制剂。[0232]以直肠栓剂制剂见上文或适合的灌肠剂制剂可实现对低位肠道的局部滴施。也可使用局部皮肤贴片。[0233]对于局部滴施而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的适合药膏。适于局部滴施本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。[0234]为了眼科使用，可用或不用防腐剂例如苯扎氯铵，将药物组合物配制为在等渗pH调节无菌盐水中的微粉化悬浮液，或特别是等渗pH调节无菌盐水中的溶液。或者，为了眼科使用，可将药物组合物配制为药膏，例如凡士林。[0235]也可通过鼻用气化喷雾剂或吸入施用药物组合物。根据制药领域中众所周知的技术制备这种组合物并且采用苯甲醇和其它适合的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。[0236]可将用于本发明的方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指适合作为受治疗者的单位剂量的物理分立单位，每单位含有经计算产生预期疗效的预定量的活性物质，任选地与适合的药物载体结合。单位剂型可作单次日剂量或多次日剂量例如，每日约1-4次或更多次）的其中一次。当使用多次日剂量时，对于每次剂量的单位剂型可相同或不同。[0237]本发明化合物和药物组合物的用途[0238]本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制SSA0VAP-1的活性，对SSA0VAP-1活性有较好的抑制作用。[0239]SSA0VAP-1抑制剂可以阻断炎症和自身免疫过程以及其他增加水平的SSA0VAP-1的循环胺底物和或产物相关病理情况，因此，本发明的化合物将用于炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病。[0240]本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病。这样的疾病包括，但并不限于关节炎、全身炎性综合征、脓血症、滑膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、纤维化、肝病、血管疾病、呼吸道疾病、眼睛疾病、皮肤疾病、神经炎性疾病、糖尿病引起的炎症、缺血性疾病和器官和或组织移植排斥。[0241]此外，本发明化合物或药物组合物还适于治疗精神病症，如严重抑郁症、两极型忧郁症和注意力不足过动症attentiondeficithyperactivitydisorder，以及癌症。[0242]本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。[0243]本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，每天服用的剂量约在0.Img-IOOOmg人范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法、化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。本发明的化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。[0244]—般合成和检测方法[0245]—般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式（I或式（II或式（III所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。[0246]所属领域的技术人员将认识到:本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的药物除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。[0247]化合物的结构是通过核磁共振1H-NMRj3C-NMR或和19F-NMI?来确定的。1H-NMR、13C-NMR、19F-NMR化学位移⑹以百万分之一ppm的单位给出。1H-NMRj3C-NMI^19F-NMR的测定是用BrukerUltrashield-400核磁共振谱仪和BrukerAvanceIIIHD600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿CDCl3、氘代甲醇CD3㈤或MeOH-cU或者氘代二甲基亚砜DMS0-d6。用TMSOppm或氯仿（7.25ppm作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：ssinglet，单峰），ddoublet，双峰），ttriplet，三重峰），mmultiplet，多重峰），brbroadened,宽峰），dddoubletofdoublets,双二重峰），dtdoubletoftriplets,双三重峰），tdtripletofdoublets,三双重峰），brsbroadenedsinglet,宽单峰）。偶合常数J，单位用赫兹Hz表示。[0248]HPLC制备纯化一般使用Novaseppump250高效液相色谱仪。[0249]MS的测定用Agilen-6120QuadrupoleLCMS质谱仪。[0250]薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。[0251]柱层析一般使用青岛海洋化工300目〜400目硅胶为载体。[0252]本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司ShanghaiAccelaCompany、安耐吉公司（EnergyCompany、百灵威公司（JK、天津阿法埃莎公司AlfaCompany等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。[0253]实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛围下进行；[0254]氮气氛围是指反应瓶连接一个约IL容积的氮气气球或钢釜；[0255]氢气氛围是指反应瓶连接一个约IL容积的氢气气球或者是一个约IL容积的不锈钢高压反应釜；[0256]实施例中若无特殊说明，溶液是指水溶液；[0257]实施例中若无特殊说明，反应温度为室温；[0258]实施例中若无特殊说明，室温为20°C〜30°C。[0259]实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法TLC，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。[0260]柱层析的洗脱剂的体系包括:A:石油醚和乙酸乙酯体系，B:二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C:二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。[0261]HPLC是指高效液相色谱；[0262]HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪ZorbaxEclipsePlusC18150X4.6mm色谱柱）；[0263]HPLC测试条件：运行时间：15min-20min柱温：35°CPDA:210nm，254nm[0264]流动相:A相:pH2.5磷酸二氢钾B相：乙腈流速:1.0mlmin[0265]流动相梯度如表A所示：[0266]表A[0268]生物测试试验中的分析用的LCMSMS系统包括AgiIent1200系列真空脱气炉，二元注射栗，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离ESI源的AgilentG6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表胡斤示：[0269]表B[0271]分析使用AgilentXDB-C18，2.1X30mm，3.5μΜ柱，注入5yL样品。分析条件:流动相为O.I%的甲酸水溶液㈧和O.I%的甲酸甲醇溶液⑻。流速为0.4mLmin。流动相梯度如表C所示：[0272]表C[0274]此外，用于分析的还有Agilent6330系列LCMSMS光谱仪，配备有G1312A二元注射栗，G1367A自动采样器和G1314CUV检测器;LCMSMS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用CapcellMP-C18柱，规格为：100X4·6mmI·D·，5μΜPhenomenex，Torrance，California，USA。流动相是5mM醋酸铵，0.1%甲醇水溶液A:5mM醋酸铵，0.1%甲醇乙腈溶液⑻（7030，vv;流速为0.6mLmin;柱温保持在室温;注入20yL样品。[0275]下面简写词的使用贯穿本发明：[0276]DMS〇-d6:氘代二甲基亚砜；[0277]CDCl3:氘代氯仿；[0278]CD3OD:氘代甲醇；[0279]THF:四氢呋喃；[0280]wt.%:质量百分比；[0281]Me:甲基；[0282]Et:乙基；[0283]tBu:叔丁基；[0284]HCl:盐酸；[0285]Boc:叔丁氧羰基；[0286]TBS:叔丁基二甲基硅基；[0287]Ms:甲基磺酰基；[0288]Bn:苄基；[0289]FCH2PPh3BF4:氟甲基三苯基-膦四氟硼酸盐；[0290]mL，ml:毫升；[0291]μί，μ1:微升；[0292]m〇lL，M:摩尔每升；[0293]m〇l:摩尔；[0294]mmol:毫摩尔；[0295]g:克；[0296]h:小时；[0297]H2:氢气；[0298]min:分钟；[0299]N2:氮气。[0300]—般合成方法[0301]制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1〜5所示。除非另外说明，各Ri、R2、R3、R4、R6、环A和η具有如本发明所述的定义;X为卤素;各PG1、PG2、PG3、PGdPPG5独立地为合适的氨基保护基团;PG6为合适的羟基保护基团;PG7为合适的羧基保护基团；LG为离去基团。[0302]合成方案1:[0304]具有如通式I-A所示结构的化合物或其ΕΖ异构体可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物（I-a与氨基保护剂如二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物（I-b;化合物（I-b在碱性条件下（如三乙胺），与羧基活化剂氯甲酸异丁酯反应，再与重氮化合物如三甲基硅烷化重氮甲烧发生重氮化反应，得到化合物I-c;化合物（Ι-c进行卤代反应，得到化合物（I-d;化合物（I-d在碱性条件下（如碳酸钾），与化合物（I-e发生亲核取代反应，得到化合物（I-f;化合物（I-f与合适的Witting试剂如氟甲基三苯基-膦四氟硼酸盐反应，得到化合物I-g;化合物（I-g脱去氨基保护基PG1，得到通式（I-A所示的目标化合物。通常，为方便处理和提高化学稳定性而将游离氨基化合物，即通式（I-A所示的目标化合物转化为酸加合盐。酸加合盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。[0305]合成方案2:[0307]具有如通式I-B所示结构的化合物或其EZ异构体可以通过合成方案2描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物（I-h与氨基保护剂（如溴化苄）反应，得到化合物（I-i;化合物（I-i与卤化试剂反应如二乙胺基三氟化硫），得到化合物I-j;化合物（I-j脱去氨基保护基PG2,得到化合物（I-k;化合物I-k与氨基保护剂如二碳酸二叔丁酯）反应，得到化合物（I-I;化合物（I-I脱去羧基保护基PG7，得到化合物I-m;以化合物（I-m为起始原料，通过合成方案1描述的化合物（I-b到（I-A的合成方法，得到通式（I-B所示的目标化合物。通常，为方便处理和提高化学稳定性而将游离氨基化合物，即通式I-B所示的目标化合物转化为酸加合盐。酸加合盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。[0308]合成方案3:[0310]具有如通式I-C所示结构的化合物或其EZ异构体可以通过合成方案3描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。通式（I-A化合物在碱性条件下（如二异丙基乙胺），与通式I-n化合物反应，得到化合物I-O;化合物（I-O脱去氨基保护基PG4,得到通式（I-C所示的目标化合物。通常，为方便处理和提高化学稳定性而将游离氨基化合物，即通式（I-C所示的目标化合物转化为酸加合盐。酸加合盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。[0311]合成方案4:[0313]具有如通式I-D所示结构的化合物或其EZ异构体可以通过合成方案4描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物（I-P在低温下与合适的Wittig试剂如2-氟-2-磷酰基乙酸三乙酯）反应得到化合物（I-q;化合物（I-q脱去羟基保护基PG6得到化合物（I-r;化合物（I-r与羟基活性剂如甲基磺酰氯反应，得到化合物（Ι-s;化合物I-s与有机锂试剂LiX反应，LG基团被卤素取代，得到化合物I-t;化合物I-t在碱性条件下（如碳酸钾），与化合物（I-e发生亲核取代反应，得到化合物（I-u;化合物（I-u脱去氨基保护基PG5，得到通式I-D所示的目标化合物。通常，为方便处理和提高化学稳定性而将游离氨基化合物，即通式I-D所示的目标化合物转化为酸加合盐。酸加合盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。[03M]合成方案5:[0316]具有如通式（I-E所示结构的化合物可以通过合成方案5描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物（I-q在金属有机试剂如二乙基锌作用下，与卤代烷烃如二碘甲烧反应，得到化合物（Ii;化合物（Ι-v脱去羟基保护基PG6,得到化合物（Ι-w;化合物（Ι-w与羟基活性剂如甲基磺酰氯发生酯化反应，得到化合物（I-X;化合物I-X与有机锂试剂LiX反应，LG基团被卤素取代，得到化合物I-y;化合物I-y在碱性条件下（如碳酸钾），与化合物（I-e发生亲核取代反应，得到化合物（I-Z;化合物（I-Z脱去氨基保护基PG5,得到通式（I-E所示的目标化合物。通常，为方便处理和提高化学稳定性而将游离氨基化合物，即通式I-E所示的目标化合物转化为酸加合盐。酸加合盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。实施例[0317]实施例I4_[2E，3R-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐1[0320]步骤I2R-2-叔丁氧羰基氨基丙酸lb[0321]将D-丙氨酸la9.Og,0.IOmol溶于四氢呋喃（IOOmL和10%氢氧化钠水溶液IOOmL的混合溶液，滴加二碳酸二叔丁酯（25mL，0.Ilmol，室温反应3小时。用乙酸乙酯IOOmLX2萃取，水相用4molL盐酸调节pH值至2后，用二氯甲烧甲醇溶液vv=101，100mLX2萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物Ib为白色固体14g，产率73%，可直接用于下一步反应。[0322]步骤2N-[IR-3-重氮-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯Ic[0323]将2R-2-叔丁氧羰基氨基丙酸lb14g，74mm〇l溶于四氢呋喃（IOOmL，降温至0°C加入三乙胺（14mL，96mmol，滴加氯甲酸异丁酯（12mL，89mmol，保持0°C反应2小时，有白色固体析出。往上述悬浊液加入乙腈（IOOmL，0°C下滴加三甲基硅烷化重氮甲烷的正已烷溶液75mL，150mmo1，2·OmoIL，保持0°C反应3小时后室温反应17小时。减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚（vv=15]，得到标题化合物Ic为黄色固体8.3g，产率54%。[0324]步骤3N-[IR-3-溴-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯Id[0325]将N-[II?-3-重氮-卜甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯Ic8.3g，39mmol溶于乙酸乙酯（80mL，降温至-45°C滴加溴化氢的乙酸溶液7.5mL，33wt.%，有气体放出。保持-45°C反应1小时。加入甲基叔丁基醚200mL后的反应液，升至室温后，依次用饱和碳酸氢钠溶液（IOOmL和饱和氯化钠溶液80mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚（vv=15]，得到标题化合物Id为黄色固体10.8g，产率100%。[0326]步骤4N-[IR-3-[4-叔丁基胺甲酰基苯氧基]-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯Ie[0327]将N-[II?-3-溴-卜甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯Id0·96g，3·6mmol溶于N，N-二甲基甲酰胺8mL，然后向其中依次加入碳酸钾0.84g，6.0mmol和N-叔丁基-4-轻基-苯甲酰胺（〇.80g，4.Immo1，室温反应5小时。加水（5mL淬灭，所得混合物用乙酸乙酯20mL萃取，有机相用饱和氯化钠溶液IOmL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=12]，得到标题化合物Ie为淡黄色固体0.48g，产率35%。[0328]MSESI，pos·ionmz:401·5[M+Na]+。[0329]步骤5N-[E,IR-2-[[4-叔丁基胺甲酰基）苯氧基]甲基]-3-氟-I-甲基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯If和N-[Z,IR-2-[[4-叔丁基胺甲酰基）苯氧基]甲基]-3-氟-1-甲基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯Ig[0330]将氟甲基三苯基_膦四氟硼酸盐（5.0g，13mmol溶于四氢呋喃（20mL，-20°C下加入双三甲基硅基氨基钠8·6mL，17mmol，2molL，搅拌10分钟后，滴加N-[IR-3-[4-叔丁基胺甲酰基苯氧基]-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯Ie2.5g，6.6mmol的四氢呋喃（IOmL溶液，缓慢升至室温，反应26小时。加水50mL淬灭，用乙酸乙酯（IOOmLX2萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液30mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚（vv=15]，得到标题化合物If为黄色固体0.30g，产率11%和标题化合物Ig为黄色固体0.17g，产率7%。[0331]MSESI，pos·ionmz:417·2[M+Na]+。[0332]步骤64-[2E，3R-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐I[0333]将N-[E，IR-2-[[4-叔丁基胺甲酰基）苯氧基]甲基]-3-氟-1-甲基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯If〇.30g，0.76mmo1溶于乙酸乙酯（0.5mL，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液6mL，4molL，室温反应2小时，有白色固体析出。过滤，得到标题化合物1为白色固体0.23g，HPLC纯度:97.77%，产率91%。[0334]MSESI,pos.ionmz:295.1[M+H]+；[0335]1H匪R600MHz,DMSO-I6δppm:8.53s，3H,7.81d,J=8.7Hz，2H,7.61s,1H,7.25d,J=81.9Hz,lH,7.03d,J=8.7Hz,2H,4.72m,2H,4.33-4.18m,1H,1.41d，J=6.9Hz,3H,1.39-1.34m,9H。[0336]实施例24-[2Z，3R-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐2[0338]以N-[Z，IR-2-[[4-叔丁基胺甲酰基）苯氧基]甲基]-3-氟-1-甲基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯Ig〇.15g，0.38mmo1代替化合物If，根据实施例1步骤6描述的方法，得到标题化合物2为白色固体0.12g，HPLC纯度:98.12%，产率95%。[0339]MSESI,pos.ionmz:295.1[M+H]+；[0340]1H匪R600MHz,DMSO-I6δppm:8.53s，3H,7.81d,J=8·6Ηζ，2Η,7.61s,1H,7.32d,J=81.9Hz,lH,7.03d,J=8.6Hz,2H,4.81dd,J=38.1,11.IHz,2H,4.07-3.92m,1H，1.401,J=6.8Hz，3H,1.37s，9H。[0341]实施例34-[2E，3S-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐3[0344]步骤I2S-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸3b[0345]将L-丙氨酸3a20g，0.22mol溶于四氢呋喃（200mL和10%氢氧化钠水溶液200mL，降温至5°C，滴加二叔丁基二碳酸酯55mL，0.24mol，恢复至室温搅拌4小时。加入水200mL，用乙酸乙酯（200mLX2萃取。水相用4molL盐酸调节pH值至2后，用二氯甲烧甲醇溶液vV=l〇l，200mLX3萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得到标题化合物3b为白色固体33g，产率78%，直接用于下一步反应。[0346]步骤2N-[IS-3-重氮基-1-甲基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯3c[0347]在氮气保护下，将2S-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸3b0.50g，2.6mmol溶于干燥的四氢呋喃（5mL中，降温至0°C加入N，N-二异丙基乙胺0.7mL，4.0mmol，氯甲酸异丁酯0.52mL，3.9mmol，在0°C下搅拌反应4小时，有白色固体析出。往上述悬浮液中加入乙腈3mL溶清后再向其中滴加三甲基硅烷化重氮甲烷2.6mL，5.2_〇1，继续搅拌3小时，升至室温反应16小时。减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[石油醚乙酸乙酯vv=81]，得到标题化合物3c为黄色固体0.28g，产率50%。[0348]1HNMR400MHz，DMS〇-d6δppm:7.27d，J=7·2Ηζ，1H，6.02s，lH,4.02-3.83m，lH,1.39s，8H,1.15d，J=7.2Hz，3H。[0349]步骤3N-[IS-3-溴-I-甲基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯3d[0350]将1[13-3-重氮基-1-甲基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯3：0.288，1.33111111〇1溶于乙酸乙酯5mL，降温至-45°C，滴加氢溴酸乙酸溶液0.24mL,1.3mmol，33wt.%。搅拌反应1.5小时。加入甲基叔丁基醚（IOmL，升至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液5mLX2和饱和氯化钠溶液5mLX2洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[石油醚乙酸乙酯vv=81]，得到标题化合物3d为白色固体0.28g，产率79%。[0351]MSESI,pos.ionmz:298.9[M+Na]+；[0352]1HNMR400MHz,DMSO-deδppm:7.35d,J=6.7Hz,1H,4.50-4.36m,2H,4.20dd，J=14.2,7.1Hz，lH,1.38s，9H,1.19d，J=7.2Hz，3H。[0353]步骤4N-[IS-3-[4-叔丁基氨基甲酰基）苯氧基]-I-甲基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯3e[0354]将N-[IS-3-溴-卜甲基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯3d0·34g，I·28mmol溶于1'1，1'1-二甲基甲酰胺4111〇，依次加入1'1-叔丁基-4-轻基-苯甲酰胺0.748,3.851111]1〇1和碳酸钾0.20g，1.40mmol，室温搅拌3小时。加入水5mL淬灭，用乙酸乙酯（IOmLX3萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液5mLX3洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[石油醚乙酸乙酯vv=61]，得到标题化合物3e为黄色油状物0.35g，产率73%。[0355]MSESI，pos·ionmz:401·5[M+Na]+。[0356]步骤5N-[E,IS-2-[[4-叔丁基氨甲酰基）苯氧基]甲基]-3-氟-I-甲基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯3f和1[2，15-2-[[4-叔丁基氨甲酰基）苯氧基]甲基]-3-氟-1-甲基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯3g[0357]在氮气保护下，将氟甲基三苯基-膦四氟硼酸盐0.50g，1.31mmol溶于无水四氢呋喃（7mL，降温至-20°C，滴加双三甲基硅基氨基钠0.85mL，1.7mmol，搅拌10分钟，再滴加入N-[IS-3-[4-叔丁基氨基甲酰基苯氧基]-1-甲基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯3e0.30g，0.79mmol的四氢呋喃溶液（ImL，升至室温搅拌1小时。加入冰水5mL淬灭，旋干有机溶剂，用乙酸乙酯（IOmLX3萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液（IOmLX3洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[石油醚乙酸乙酯vv=61]，得到标题化合物3f为黄色油状物（35mg，产率7%和标题化合物3g为白色固体25mg,产率5%。[0358]化合物3f[0359]MSESI,pos.ionmz:417.3[M+Na]+；[0360]1H匪R400MHz，DMSO-I6δppm:7.78d,J=8.7Hz，2H,7.56s，lH,7.03s,1H,7.02-6.77m,3H,4.71-4.57m,2H,4.20s,lH,1.36d,J=4.8Hz,18H,1.19d,J=7.2Hz,3H；[0361]化合物3g[0362]MSESI，pos·ionmz:417·5[M+Na]+;[0363]1H匪R400MHz，DMSO-I6δppm:7.78d，J=8.7Hz，2H,7.57s，lH,7.06s，1H,6.93t,J=24.7Hz,3H,4.64-4.54m,1H,4.49d,J=3.IHz,2H,1.37s,18H,1.21d，J=7.2Hz，3H。[0364]步骤64-[2E，3S-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐3[0365]将N-[E，IS-2-[[4-叔丁基氨甲酰基）苯氧基]甲基]-3-氟-1-甲基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯3f0.19g，0.47mmol溶于乙酸乙酯（ImL，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液3mL,4molL，室温搅拌30分钟。旋干，得到标题化合物3为淡黄色固体（0.15g，HPLC纯度：98.9%，产率97%。[0366]MSESI，pos·ionmz:295·I[Μ-Cl]+;[0367]1H匪R400MHz，DMSO-I6δppm:8.32s，3H,7.81d，J=8·8Ηζ，2Η,7.59s，1H，7.22dd，J=66.4,37.9Hz，lH，7.03d，J=8.8Hz，2H,4.75-4.60m，2H,4.34-4.19m，lH,1.42-1.35m，12H。[0368]实施例44_[2Z，3S-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐4[0370]以N-[Z，IS-2-[[4-叔丁基胺甲酰基）苯氧基]甲基]-3-氟-卜甲基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯3g0.12g，0.31mmol代替化合物3f，根据实施例3步骤6描述的方法，得到标题化合物4为淡黄色固体99mg，HPLC纯度:97.7%，产率98%。[0371]MSESI,pos.ionmz:295.5[Μ-Cl]+；[0372]1H匪R400MHz,DMSO-I6δppm:8.32s，3H,7.81d,J=8.7Hz，2H,7.59s,1H,7.29d,J=81.9Hz,lH,7.04d,J=8.7Hz,2H,4.79qJ=11.3Hz,2H,4.03ddJ=14.2,7.1Hz,lH,1.39dJ=11.IHz,12H.[0373]实施例54-[⑻-2-I-氨基环丙基-3-氟-烯丙氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐5[0375]步骤11_叔丁氧羰基氨基环丙基羧酸5b[0376]将1-氨基环丙基羧酸5a5.0g,49mmol溶于四氢呋喃60mL和10%氢氧化钠水溶液（49mL的混合溶剂，滴加二碳酸二叔丁酯（12mL，52mmol，室温反应22小时。加入水IOOmL淬灭反应，用乙酸乙酯（IOOmLX2洗涤，水相用4molL盐酸调节pH值至2，有白色固体析出，抽滤，滤饼干燥，得到标题化合物5b为白色固体7.Og，产率70%。[0377]1H匪R400MHz，DMS〇-d6δppm:7·38s，1H，1·37s，9H，1·25dd，2H，0·94dd，2H〇[0378]步骤2N-[IR-2-重氮乙酰基环丙基]氨基甲酸叔丁酯5c[0379]将1-叔丁氧羰基氨基环丙基羧酸5b3.5g，17mmol溶于四氢呋喃（40mL中，降温至0°〇，加入1'，1'1-二异丙基乙胺（4.61]11^，281]11]1〇1，滴加氯甲酸异丁酯（3.41111^，261]11]1〇1，保持〇°C反应2小时，有白色固体析出。加入乙腈20mL，滴加三甲基硅烷化重氮甲烷的正已烷溶液（I7mL，34mmo1，2·OmoIL，保持O°C反应3小时。升至室温反应16小时。减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=16]，得到标题化合物5c为浅黄色固体1.4g，产率36%。[0380]步骤3N-[1-2-溴乙酰基环丙基]氨基甲酸叔丁酯5d[0381]将1[11?-2-重氮乙酰基环丙基]氨基甲酸叔丁酯5：1.358,6.〇111111〇1溶于乙酸乙酯（20mL，降温至-45°C，滴加溴化氢的乙酸溶液（I.ImL，33wt.%，有气体放出。保待-45°C反应1.5小时。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=15]，得到标题化合物5d为黄色固体（0.99g，产率59%。1H400MHz，DMSO-I6δppm:7.78s，1H,4.42s，2H,1.41s，llH，1.14dd，2H。[0382]步骤4N-[I-[2-[4-叔丁基胺甲酰基苯氧基乙酰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯5e[0383]将N-[1-2-溴乙酰基）环丙基]氨基甲酸叔丁酯5d2·Og，7·2mmo1溶于N，N-二甲基甲酰胺20mL，加入碳酸钾（I.5g，IImmoI，N-叔丁基-4-羟基-苯甲酰胺-1，1，3，3-四甲基脲2.4g，7.8mmol，室温反应5小时。加水20mL淬灭，用乙酸乙酯50mL萃取，有机相用饱和氯化钠溶液（IOmL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=13]，得到标题化合物5e为黄色油状物2.Ig，产率75%。[0384]MSESI，pos·ionmz:391·20[M+Na]+。[0385]步骤5N-[I-[E-I-[[4-叔丁基胺甲酉先基苯氧基]甲基]-2-氣-乙稀基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯5f[0386]将氟甲基三苯基-膦四氟硼酸盐3.5g，9.2mmol溶于四氢呋喃（20mL，降温至-20°C，加入双三甲基硅基氨基钠6mL，12mmol，2molL，搅拌10分钟后，滴加N-[1-[2-[4-叔丁基胺甲酰基）苯氧基乙酰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯5e2.Og，5.lmmol的四氢呋喃6mL溶液，缓慢升至室温反应2小时。加水30mL淬灭，用乙酸乙酯60mLX2萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液30mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=15]，得到标题化合物5f为黄色固体0.40g，产率11%〇[0387]MSESI,neg.ionmz:417.2[M+HC00']'〇[0388]步骤64-[⑹-2-I-氨基环丙基-3-氟-烯丙氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐5[0389]将N-[1-[⑻-1-[[4-叔丁基胺甲酰基苯氧基]甲基]-2-氟-乙烯基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯5f50mg，0.12mmo1溶于乙酸乙酯（ImL中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液2mL，4mo1L，室温反应25分钟，有白色固体析出。过滤，得标题化合物5为白色固体35mg，HPLC纯度：94.55%，产率83%。[0390]MSESI,pos.ionmz:307.3[M+H]+；[0391]1H匪R600MHz,DMSO-I6δppm:8.77s，3H,7.80d，J=8.7Hz，2H,7.61s,1H,7.28d,J=80.3Hz,lH,7.03d,J=8.7Hz,2H,4.72s,2H,1.36s,9H,1.26tJ=6.2Hz，2H，1.04t，J=6.3Hz，2H。[0392]实施例64-[2E，3S-3-氨基-2-氟亚甲基-4-甲基-戊氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐6[0395]步骤IS-2-叔丁氧碳基氨基-3-甲基丁酸6b[0396]将缴氨酸6a12g，0.IOmol溶于四氢呋喃（IOOmL和10%氢氧化钠水溶液（IOOmL的混合溶剂中，滴加二碳酸二叔丁酯（25mL，0.1Imol，室温反应2小时。用乙酸乙酯（IOOmLX2萃取，水相用4molL盐酸调节pH值为2后，用二氯甲烷甲醇混合溶液（vv=101，IOOmLX3萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得到标题化合物6b为无色油状物20g，产率92%。[0397]步骤2N-[IS-3-重氮-1-异丙基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯6c[0398]将⑸-2-叔丁氧碳基）氨基）-3-甲基丁酸6b20g，92mmol溶于四氢呋喃130mL，降温至0°C，加入三乙胺（17mL，121mmol，滴加氯甲酸异丁酯（15mL，113mmol，保持0°C反应2小时，补加乙腈200mL，滴加三甲基硅重氮甲烷的正己烷溶液90mL，180mmo1，2molL，保持TC反应2小时，升至室温反应2小时。浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=17]，得到标题化合物6c为无色油状物6.5g，产率31%。[0399]MSESI，pos·ionmz:264·I[M+Na]+。[0400]步骤3N-[IS-3-溴-1-异丙基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯6d[0401]将N-[IS-3-重氮-1-异丙基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯6c6.5g，27mmol溶于乙酸乙酯（50mL，降温至-45°C，滴加氢溴酸的冰醋酸溶液6.0mL，5m〇lL，30mm〇l，保持-45°C反应1.5小时。加入甲基叔丁基醚50mL，用饱和碳酸氢钠溶液（IOOmLX3洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚（vv=110]，得到标题化合物6d为无色油状物（3·0g，产率38%JSESI，pos·ionmz:316·I[Μ+Na]+ο[0402]步骤4N-[IS-3-[4-叔丁氧羰基苯氧基]-1-异丙基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酉旨6e[0403]将N-[IS-3-溴-1-异丙基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯6d1.2g，4.lmmol和N-叔丁基-4-羟基苯甲酰胺（1.3g，6.7mmol溶于N，N-二甲基甲酰胺（15mL，加入碳酸铯2.6g,8.Ommol，室温反应2小时。加入水（IOmL淬灭，用乙酸乙酯（30mLX3萃取，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=13]，得到标题化合物6e为白色固体0.70g，产率40%。[0404]MSESI，pos·ionmz:429·3[M+Na]+。[0405]步骤5N-[E，IS-2-[[4-叔丁氧羰基苯氧基]甲基]-3-氟-1-异丙基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯6f和N-[Z，IS-2-[[4-叔丁氧羰基苯氧基]甲基]-3-氟-1-异丙基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯6g[0406]将氟甲基（三苯基）-膦四氟硼酸盐0.50g，1.6mmol溶于四氢呋喃（IOmL，降温至-20°C，滴加双三甲基硅基氨基钠0.85mL，2molL，搅拌10分钟后，滴加N-[IS-3-[4-叔丁氧羰基）苯氧基]-1-异丙基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯6e0.32g，0.79mmol的四氢呋喃（2mL溶液，升至室温反应5小时。加入冰水（IOmL淬灭反应，乙酸乙酯（20mLX3萃取，饱和氯化钠溶液30mLX2洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=17]，得到标题化合物6f为无色油状物33mg，产率8%和标题化合物6g为无色油状物7mg，产率2%。[0407]MSESI，pos·ionmz:445·2[M+Na]+。[0408]步骤64-[2E，3S-3-氨基-2-氟亚甲基-4-甲基-丙氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐6[0409]将N-[E，丨S-2-[[4_叔丁氧羰基苯氧基]甲基]-3-氟-丨-异丙基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯6f0.10g，0.24mmol溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液2mL，4molL，室温反应1小时。减压浓缩，得到标题化合物6为黄色固体50mg，HPLC纯度:89.19%，产率59%。[0410]MSESI,pos.ionmz:323.3[Μ-Cl]+；[0411]1H匪R400MHz,DMSO-I6δppm:8.31s，3H,7.81d，J=8.7Hz，2H,7.60s,1H,7.47s,lH,7.26s,lH,7.00d,J=8.7Hz,2H,4.62d,J=2.7Hz,2H,2.09ddJ=6·4,3·4Ηζ，1H,1.37s，9H，1.041,J=6.5Hz，3H,0.88d，J=6.6Hz，3H。[0412]实施例74-[2Z，3S-3-氨基-2-氟亚甲基-4-甲基-戊氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐7[0414]以N-[Z，丨S-2-[[4_叔丁氧羰基苯氧基]甲基]-3-氟-丨-异丙基-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯6g20mg，0.05mmol代替化合物6f，根据实施例6步骤6描述的方法，得到标题化合物7为黄色油状物（15mg，HPLC纯度:78.10%，产率88%。[0415]MSESI，pos·ionmz:323·10[Μ-Cl]+;[0416]1HMffi400MHz，DMS0-d6Sppm:8.31s，3H，7.81d，J=8.7Hz，2H，7.60s，1H,7.47s,lH,7.26s,lH,7.00d,J=8.7Hz,2H,4.62d,J=2.7Hz,2H,2.09ddJ=6·4,3·4Ηζ，1H,1.37s，9H，1.041,J=6.5Hz，3H,0.88d，J=6.6Hz，3H。[0417]实施例84_「（2E.3S-3-氨基-2-氟亚甲基）丁氣基I苯磺酰胺盐酸盐8[0420]步骤IN-[IS-1-甲基-2-氧-3-4-磺酰胺苯氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯8a[0421]将N-[IS-3-溴-1-甲基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯3dI.Og，3.8mmol和4-羟基苯磺酰胺（0.65g，3.8mmol溶于N,N-二甲基甲酰胺（IOmL，加入碳酸钾（0.79g，5.6mmol，室温搅拌反应4小时。加入水20mL，用乙酸乙酯（20mLX3萃取，饱和氯化钠溶液20mLX2洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[石油醚乙酸乙酯vv=31]，得到标题化合物8a为白色固体0.85g，产率63%。[0422]MSESI,pos.ionmz:381.1[M+Na]+；[0423]1H匪R400MHz，CD3ODδppm:7·84d，J=8·7Hz，2H，7·06d，J=8·8Hz，2H，5.14-4.98m，2H,4.33q，J=7.1Hz，lH,1.48s，9H，1.351,J=7.2Hz，3H。[0424]步骤2N-[E，IS-3-氟-I-甲基-2-[4-磺酰胺苯氧基）甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯8b和N-[Z，IS-3-氟-1-甲基-2-[4-磺酰胺苯氧基）甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯8c[0425]在氮气保护下，将氟甲基三苯基-膦四氟硼酸盐4.lg，llmmol溶于无水四氢呋喃30mL，降温至-20°C，滴加双三甲基硅基氨基钠8.6mL，17mmol，搅拌10分钟，滴加N-[IS-1-甲基-2-氧-3-4-磺酰胺苯氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯8a2.Og，5.5mmol的四氢呋喃溶液（20mL，升至室温搅拌2小时。加入冰水（30mL淬灭，旋干有机溶剂，乙酸乙酯30mLX3萃取，饱和氯化钠溶液20mLX3洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[石油醚乙酸乙酯（vv=41]，得到标题化合物8b为黄色固体0.72g，产率18%和8c为黄色固体0.75g，产率19%。[0426]化合物8b:MSESI，pos·ionmz:397·2[M+Na]+;[0427]化合物8c:MSESI，pos·ionmz:397·2[M+Na]+。[0428]步骤34-[2E，3S-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]苯磺酰胺盐酸盐8[0429]将N_[E，1S-3-氟-1-甲基_2-[4-磺酰胺苯氧基）甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯8b0.19g，0.50mmo1溶于乙酸乙酯（ImL，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液2mL，4moIL，室温搅拌30分钟。减压浓缩，得到标题化合物8为类白色固体0.14g，HPLC纯度:98.1%，产率88%〇[0430]MSESI，pos·ionmz:275·I[Μ-Cl]+;[0431]1HNMR400MHz,DMSO-deδppm:8.32s,3H,7.77d,J=8.7Hz,2H,7.38-7.13m，5H,4.79-4.62m,2H,4.29m,lH,1.401,J=6.8Hz,3H。[0432]实施例94-[2Z，3S-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]苯磺酰胺盐酸盐9[0434]以N-[Z，1S-3-氟-1-甲基-2-[4-磺酰胺苯氧基）甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯8c0.17g，0.46mmol代替化合物8b，根据实施例8步骤3描述的方法，得到标题化合物9为黄色油状物〇.12g，HPLC纯度:96.3%，产率86%。[0435]MSESI，pos·ionmz:275·I[Μ-Cl]+;[0436]1HNMR400MHz，DMSO-I6δppm:8·30s，3H，7·77d，J=8·7Hz，2H，7·24dd，J=62.0,31·7Ηζ，5Η，4.90-4.70m，2H,4.02m，J=7.0Hz，lH，1.391,J=6.8Hz，3H。[0437]实施例104-[2E，3R-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]苯磺酰胺盐酸盐10[0439]步骤IN-[IR-1-甲基-2-氧-3-4-磺酰胺苯氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯IOa[0440]将N-[II?-3-溴-卜甲基-2-氧-丙基]氨基甲酸叔丁酯Id2·Og，7·5mmol和4-羟基苯磺酰胺（I.2g，6.8mmol溶于N，N-二甲基甲酰胺45mL，加入碳酸钾（I.6g,Ilmmol，室温反应2.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯（50mL稀释，饱和氯化钠溶液20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，残留物重结晶[二氯甲烷石油醚vV=l2，15mL]，得到标题化合物IOa为白色粉末状固体1.80g，产率67%。[0441]MSESI，pos·ionmz:381·2[M+Na]+。[0442]步骤2N-[E，1R_3-氟-I-甲基-2_[4-磺酰胺苯氧基）甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯IOb和N-[Z，IR-3-氟-1-甲基-2-[4-磺酰胺苯氧基）甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯IOc[0443]在氮气保护下，将氟甲基三苯基-膦四氟硼酸盐0.43g，1.4mmol溶于无水四氢呋喃（IOmL，降温至-20°C，滴加双三甲基硅基氨基钠0.86g，4.7mmol，保持-20°C反应10分钟后，滴加N-[IR-I-甲基-2-氧-3-4-磺酰胺苯氧基）丙基]氨基甲酸叔丁酯IOa0.20g，0.56mmol的四氢呋喃溶液（ImL，缓慢升至室温反应2小时。加入冰水5mL淬灭，饱和氯化钠溶液5mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物制备得到标题化合物IOb为白色固体0.IOg,产率20%和标题化合物IOc为白色固体80mg，产率16%。[0444]步骤34-[2E，3R-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]苯磺酰胺盐酸盐10[0445]将N-[E，IR-3-氟-1-甲基-2-[4-磺酰胺苯氧基）甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯IOb0·IOg，0·26mmol溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液（2mL，4molL，室温反应1小时。减压浓缩，得到标题化合物10为白色固体50mg，HPLC纯度:95.91%，产率60%。[0446]MSESI，pos·ionmz:275·2[Μ-Cl]+;[0447]1HNMR400MHz，DMSO-I6δppm:8·28s，2H，7·77d，2H，7·39s，1H，7·25s，2H,7.20-7.12m，3H，4.92-4.70m，2H,4.00d，lH,1.39d，3H。[0448]实施例114-[2Z，3R-3-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]苯磺酰胺盐酸盐11[0450]以N-[Z，IR-3-氟-1-甲基-2-[4-磺酰胺苯氧基）甲基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯IOc80mg，0.22mmol代替化合物IOb，根据实施例10步骤3描述的方法，得到标题化合物11为白色固体65g，HPLC纯度:98.06%，产率93%。[0451]MSESI,pos.ionmz:275.2[Μ-Cl]+；[0452]1HNMR400MHz,DMS〇-deδppm:8.41s,3H,7.77d,2H,7.37s,1H,7.24s,2H，7.15d，2H,4.71s，2H,4.28s，lH,1.99s，lH,1.40d，3H。[0453]实施例124-[2E-4-氨基-2-氟亚甲基）丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐12-1和4-[2Z-4-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐12-2[0456]步骤I3-叔丁氧基羰基氨基丙酸12b[0457]将3-氨基丙酸12a1.0g,llmmol溶于四氢呋喃（IOmL和10%的氢氧化钠水溶液IImL中，降温至5°C，滴加二叔丁基二碳酸酯（2.9mL，12mmol，室温搅拌12小时。加入水40mL，用乙酸乙酯（20mLX2萃取，水相用4molL盐酸调节pH值至2后，用乙酸乙酯（30mLX3萃取，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得到标题化合物12b为白色固体（1.7g，产率80%〇[0458]MSESI,pos.ionmz:212.2[M+Na]+；[0459]1HNMR400MHz，CDCl3δppm:3·41s，2H，2·60s，2H，I·46s，9H。[0460]步骤2N-4-重氮基-3-氧-丁基氨基甲酸叔丁酯12c[0461]在氮气保护下，3-叔丁氧基羰基氨基丙酸121.78,9.〇!11111〇1溶于干燥四氢呋喃（17mL中，降温至0°C，滴加N，N-二异丙基乙胺（2.4mL,14mmol，氯甲酸异丁酯（I.8mL,14mmol，保持TC反应4小时，有白色固体析出，加入乙腈9mL溶清，滴加三甲基硅烷化重氮甲烷9mL，18mmol继续搅拌3小时，升至室温反应16小时。旋干溶剂，残留物经过硅胶柱层析纯化[石油醚乙酸乙酯（vV=81]，得到标题化合物12c为黄色固体（0.66g，产率34%〇[0462]MSESI,pos.ionmz:236.1[M+Na]+；[0463]1HNMR400MHz,CDCl3δppm:5.08s，lH,3.42d，J=5.8Hz，2H,2.56s，2H，1.44s，9H。[0464]步骤3N-4-溴-3-氧-丁基氨基甲酸叔丁酯12d[0465]将N-4-重氮基-3-氧-丁基氨基甲酸叔丁酯12c0.66g,3.IOmmol，溶于乙酸乙酯（IOmL，降温至-45°C，滴加氢溴酸的乙酸溶液0.6mL，3mmol，反应1小时。加入甲基叔丁基醚2mL后升至室温，用饱和碳酸氢钠调节pH值至7，分液，有机相用饱和氯化钠溶液2mLX2洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[石油醚乙酸乙酯vv=101]，得到标题化合物12d为黄色油状物0.40g，产率49%。[0466]1HNMR400MHz,CDCl3δppm:3.91s，2H，3·43dd，J=Il·6,5·8Ηζ，2Η，2.91t，J=5.7Hz，2H,1.45s，9H。[0467]步骤4N-[4-[4-叔丁基氨基甲酰基苯氧基]-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁基酯12e[0468]将N-4-溴-3-氧-丁基氨基甲酸叔丁酯12d0.19g，0.7Immo1和N-叔丁基-4-羟基-苯甲酰胺（0.20g，0.65mmol溶于N，N-二甲基甲酰胺（2mL，加入碳酸铯（0.32g，0.97mmol，室温搅拌4小时。加入水5mL淬灭，用乙酸乙酯（IOmLX3萃取，饱和氯化钠溶液5mLX3洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[石油醚乙酸乙酯vv=51]，得到标题化合物12e为黄色油状物0.18g，产率74%。[0469]MSESI,pos.ionmz:401.3[M+Na]+；[0470]1H匪R400MHz,CDCl3δppm:7.71d，J=8.7Hz，2H,6.90d，J=8.7Hz，2H，4.61s，2H，3.44d，J=5.7Hz，2H，2.85t，J=5.6Hz，2H,1.47s，9H,1.44s，9H。[0471]步骤5N-[⑹-3-[[4-叔丁基氨甲酰基苯氧基]甲基]-4-氟-丁基-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯12f和N-[Z-3-[[4-叔丁基氨甲酰基苯氧基]甲基]-4-氟-丁基-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯12g的混合物[0472]将氟甲基三苯基-膦四氟硼酸盐0.5g，1.7_〇1溶于无水四氢呋喃4mL中，降温至-20°C，滴加双三甲基硅基氨基钠（I.7mL，3.4mmol，搅拌10分钟，滴加N-[4-[4-叔丁基氨基甲酰基）苯氧基]-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯12e0.32g，0.85mmol的四氢呋喃溶液（ImL。缓慢升至室温反应5小时。加入冰水3mL淬灭，用乙酸乙酯6mLX3萃取，饱和氯化钠溶液6mLX3洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[石油醚乙酸乙酯vV=61]，得到标题化合物12f和标题化合物12g的混合物，为白色固体0.15g，产率45%。[0473]MSESI，pos·ionmz:417·3[M+Na]+〇[0474]步骤64-[2E-4-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐12-1和4-[2Z-4-氨基-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐12-2[0475]将N-[⑹-3-[[4-叔丁基氨甲酰基苯氧基]甲基]-4-氟-丁基-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯12f和N-[Z-3-[[4-叔丁基氨甲酰基）苯氧基]甲基]-4-氟-丁基-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯12g的混合物0.5g，1.27mmol溶于乙酸乙酯（ImL，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液3mL，4molL，反应30分钟。减压浓缩，残留物经HPLC制备纯化，得到标题化合物12-1为白色固体0.13g，HPLC纯度:84.5%，产率35%和化合物12-2为白色固体0.IOg，HPLC纯度：96.6%，产率27%。[0476]化合物12-1:[0477]MSESI，pos·ionmz:295·I[Μ-Cl]+;[0478]1H匪R400MHz，DMSO-I6δppm:8.00s，3H,7.80d，J=8·7Ηζ，2Η,7.60s，1H,7.20d,J=83.6Hz,lH,6.99d,J=8.7Hz,2H,4.56d,J=2.7Hz,2H,2.92s,2H,2.34s,2H,1.37s,9H；[0479]化合物12-2:[0480]MSESI，pos·ionmz:295·I[Μ-Cl]+;[0481]1H匪R400MHz，DMSO-I6δppm:8.00s，3H,7.80d，J=8.6Hz，2H,7.59s，1H,6.95dd，J=46.2,37.6Hz，3H,4.72s，2H,2.93s，2H,2.34s，2H,1.37s，9H。[0482]实施例134-[2E-4-氨基-2-氟亚甲基-3-甲基-丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐13[0484]步骤13-叔丁氧羰基氨基-2_甲基丙酸13b[0485]将3-氨基-2-甲基丙酸136.98,67111111〇1溶于四氢呋喃60111〇和10%氢氧化钠水溶液60mL的混合溶剂中，滴加二碳酸二叔丁酯（16mL，69mmol，室温反应12小时。用乙酸乙酯（30mLX2萃取，水相用4molL盐酸调节pH值至2,用二氯甲烷甲醇溶液vv=10l，30mLX2萃取，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得到标题化合物13b为无色油状物（13g，产率96%。[0486]步骤24-重氮-2-甲基-3-氧丁基氨基甲酸叔丁酯13c[0487]将3-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸13b13g，64mm〇l溶于四氢呋喃90mL，降温至0°C，加入三乙胺（6mL，43mmol，滴加氯甲酸异丁酯（4.9mL，37mmol，保持TC反应17小时，加入乙腈（50mL，滴加三甲基硅重氮甲烷的正己烷溶液30ml，60mmol，2molL，保持0°C反应2小时，升至室温反应20小时。减压浓缩，浓缩物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=15]，得到标题化合物13c为浅黄色油状物2.7g，产率16%。[0488]MSESI，pos·ionmz:250·I[M+Na]+。[0489]步骤34-溴-2-甲基-3-氧丁基氨基甲酸叔丁酯13d[0490]将4-重氮-2-甲基-3-氧丁基氨基甲酸叔丁酯13c2.5g，llmmol溶于乙酸乙酯50mL，降温至-45°C，滴加氢溴酸的冰醋酸溶液2.2mL，Ilmmol，5molL，保持-45°C反应1小时。加入甲基叔丁基醚50mL，恢复至室温，用饱和碳酸钠溶液30mLX2洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=15]，得到标题化合物13d为无色油状物I.Og,产率32%。[0491]MSESI，pos·ionmz:304.1[M+Na]+。[0492]步骤4N-[4-[4-叔丁氧羰基苯氧基]-2-甲基-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯13e[0493]将4-溴-2-甲基-3-氧丁基氨基甲酸叔丁酯13dI.Og，3.6mmo1和N-叔丁基-4-轻基苯甲酰胺（〇.8^，4.〇111111〇1溶于1'1，1'1-二甲基甲酰胺（2〇1111^，加入碳酸钾（0.8^，6.Ommol，室温反应5小时。加入水（IOmL淬灭，用乙酸乙酯（60mL萃取，有机相依次用水20mL和饱和氯化铵溶液20mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=13]，得到标题化合物13e为无色油状物0.90g，产率60%〇[0494]MSESI，pos·ionmz:415·I[M+Na]+。[0495]步骤5N-[E-3-[[4-叔丁氧羰基）苯氧基]甲基]-4-氟-2-甲基-丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯13f和N-[⑵-3-[[4-叔丁氧羰基苯氧基]甲基]-4-氟-2-甲基-丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯13g[0496]将氟甲基三苯基-膦四氟硼酸盐（I.2g，4.0mmol溶于四氢呋喃（20mL，降温至-20°C，滴加双三甲基硅基氨基钠3.2mL，2molL，保持-20°C反应10分钟，滴加N-[4-[4-叔丁氧羰基苯氧基]-2-甲基-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯1360.8^，2.0_〇1的四氢呋喃2mL溶液，室温反应2小时。加入冰水（IOmL淬灭反应，乙酸乙酯30mLX3萃取，饱和氯化钠溶液20mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=15]，再经HPLC制备分离，得到标题化合物13f为无色油状物（12mg，产率1%和标题化合物13g为无色油状物90mg，产率9%。[0497]MSESI,pos.ionmz:409.2[M+H]+〇[0498]步骤64-[2E-4-氨基-2-氟亚甲基-3-甲基-丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐13[0499]将N-[⑻-3-[[4-叔丁氧羰基苯氧基]甲基]-4-氟-2-甲基-丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯13f12mg,0.03mmol溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液中（lmL,4molL，室温反应1小时。减压浓缩，得到标题化合物13为白色固体IOmg，HPLC纯度:83.61%，产率98%。[0500]MSESI,pos.ionmz:309.2[M+H]+；[0501]1HNMR400MHz,DMSO-deδppm:7.98s,3H,7.79d,2H,7.59s,1H,7.07s,1H,6.99d,J=8.7Hz,2H,6.86s,lH,4.68dd,2H,3.02-2.75m,2H,2.64dd,lH,1.36s，9H，1.10d，3H。[0502]实施例144-[2Z-4-氨基-2-氟亚甲基-3-甲基-丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐14[0504]以N-[⑵-3-[[4-叔丁氧羰基苯氧基]甲基]-4-氟-2-甲基-丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯13g90mg，0.03mmol代替化合物13f，根据实施例13步骤6描述的方法，得到标题化合物14为白色固体72mg，HPLC纯度:97.21%，产率95%。[0505]MSESI,pos.ionmz:309.3[M+H]+；[0506]1HNMR400MHz,DMSO-deδppm:7.98s,3H,7.79d,2H,7.59s,1H,7.07s,1H,6.99d,2H,6.86s,lH,4.68dd,2H,3.02-2.75m,2H,2.64dd,lH,1.36s,9H,1.10d，3H〇[0507]实施例154-[2Z，3R-4-氨基-2-氟亚甲基-3-甲氧基-丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐15-1和4-[2E，3R-4-氨基-2-氟亚甲基-3-甲氧基-丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐15-2[0509]步骤I2S-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-丙酸15b[0510]将⑸-异丝氨酸15a21g，0.20mol溶于四氢呋喃（IOOmL和10%氢氧化钠水溶液IOOmL的混合溶剂中，滴加二碳酸二叔丁酯（50mL，0.22mol，室温反应9小时。水相用4molL盐酸调节pH值至2,用二氯甲烧甲醇溶液vv=5l，50mLX3萃取，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得到标题化合物15b为无色油状物35g，产率85%。[0511]MSESI，pos·ionmz:228·I[M+Na]+。[0512]步骤22S-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-丙酸甲酯15c[0513]将（2S-3-叔丁氧羰基氨基）-2-羟基-丙酸15b35g，0.17mol溶于二氯甲烷50mL和甲醇（50mL的混合溶剂中，降温至TC，滴加三甲基硅重氮甲烷的正己烷溶液IOOmL，0.20mol，2molL，室温反应30分钟。减压浓缩，得到标题化合物15c为无色油状物37g，产率98%。[0514]步骤32S-3-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基-丙酸甲酯15d[0515]将（2S-3-叔丁氧羰基氨基）-2-羟基-丙酸甲酯15c37g，0.17mol溶于乙腈200mL，加入氧化银（45g，0.19mol，滴加碘甲烷（30mL，0.48mol，升温至70°C反应13小时。降至室温后抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=l4]，得到标题化合物15d为白色油状物30g，产率76%。[0516]MSESI，pos·ionmz:256·2[M+Na]+。[0517]步骤42S-3-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基-丙酸15e[0518]将2S-3-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基-丙酸甲酯15d9.5g，41mmol溶于四氢呋喃（IOOmL和10%氢氧化钠溶液（IOOmL的混合溶剂中，室温反应2小时。水相用4molL盐酸调节PH值至2后，用甲醇二氯甲烷vv=l10,IOOmLX3萃取，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得到标题化合物15e为白色固体8.2g，产率92%。[0519]步骤5N-[2S-4-重氮-2-甲氧基-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯15f[0520]将（2S-3-叔丁氧羰基氨基）-2-甲氧基-丙酸15e2.2g，lOmmol溶于四氢呋喃50mL，加入三乙胺（2mL,14mmol，降温至0°C，滴加氯甲酸异丁酯（I.8mL,14mmol，保持0°C反应2小时。加入乙腈（30mL，滴加三甲基硅重氮甲烷的正己烷溶液（IOmL，2moIL，20mmol，室温反应14小时。减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=13]，得到标题化合物15f为无色油状物（I.7g，产率70%JSESI，pos.ionmz:266.1[M+Na]+。[0521]步骤6N-[2S-4-溴-2-甲氧基-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯15g[0522]将N-[2S-4-重氮-2-甲氧基-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯15f1·3g，5·3mmol溶于乙酸乙酯（30mL，降温至-45°C，滴加氢溴酸的冰醋酸溶液（I·lmL，5.5mmol，5molL，保持_45°C反应30分钟。加入甲基叔丁基醚30mL，用饱和碳酸氢钠溶液30mL和饱和氯化钠溶液（30mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=15]，得到标题化合物15g为无色油状物1.2g，产率76%。[0523]MSESI，pos·ionmz:320·0[M+Na]+。[0524]步骤7N-[2S-4-[4-叔丁基羰基苯氧基]-2-氟-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯15h[0525]将4-羟基苯甲酰叔丁胺（3.2g，Ilmmol溶于乙腈（50mL，加入碳酸铯（7.Og，22mmol，室温反应1小时，加入叔丁基-N-[2S-4-溴-2-甲氧基-3-氧-丁基]氨基甲酸酯15g3.2g,Ilmmol，室温反应3小时。加水（IOmL淬灭，乙酸乙酯30mL萃取，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚VV=13]，得到标题化合物15h为无色油状物3.3g，产率75%。[0526]MSESI，pos·ionmz:431·2[M+Na]+。[0527]步骤8N_[Z，2R_3_[[4_叔丁基幾基苯氧基]甲基]_2，4_二氣-丁_3_稀基]氨基甲酉爱叔丁酉旨15i和N_[E，2R-3-[[4_叔丁基f炭基苯氧基]甲基]_2,4_二氣一丁_3_稀基]氨基甲酸叔丁酯15j的混合物[0528]将氟甲基三苯基-膦四氟硼酸盐6.0g，16mmol溶于四氢呋喃（IOOmL，降温至-20°C，滴加双三甲基硅基）氨基钠（10mL，20mmol，2molL，保持-20°C反应15分钟，滴加1[2S-4-[4-叔丁基羰基苯氧基]-2-氟-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯15h3.3g，8.lmmol的四氢呋喃（5mL溶液，室温反应3小时。加入冰水（IOmL淬灭，乙酸乙酯（50mL萃取，饱和氯化钠溶液IOmL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=16]，得到标题化合物15i和标题化合物15j的混合物，为无色油状物（1.6g，产率47%。[0529]MSESI，pos·ionmz:447·3[M+Na]+。[0530]步骤94-[2Z，3R-4-氨基-2-氟亚甲基-3-甲氧基-丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐15-1和4-[2E，3R-4-氨基-2-氟亚甲基-3-甲氧基-丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐15-2[0531]将N-[Z，2R_3_[[4_叔丁基幾基）苯氧基]甲基]_2，4_二氣-丁_3_稀基]氨基甲酸叔丁酯15i和N-[E，2R-3-[[4-叔丁基羰基苯氧基]甲基]-2,4-二氟-丁-3-稀基]氨基甲酸叔丁酯15j的混合物（I.6g，3.8mmol溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液中（10mL，4molL，室温反应1小时。减压浓缩，残留物经HPLC制备分离，再用氯化氢乙酸乙酯溶液处理，得到标题化合物15-1为白色固体0.60g，HPLC纯度:96.01%，产率43%和标题化合物15-2为白色固体0.20g，HPLC:99.23%，产率14%。[0532]化合物15-1:[0533]MSESI，pos·ionmz:325·3[Μ-Cl]+;[0534]1H匪R400MHz，DMSO-I6δppm:8.12s，3H,7.79d，J=8·8Ηζ，2Η,7.61s，1H,7.48s,lH,7.27s,lH,6.99d,J=8.8Hz,2H,4.52d,J=2.4Hz,2H,3.25s,3H,3.16-2.82m,2H,1.36s,9H；[0535]化合物15-2:[0536]MSESI，pos·ionmz:325·3[Μ-Cl]+;[0537]1H匪R400MHz，DMSO-I6δppm:8.12s，3H,7.79d，J=8.7Hz，2H,7.61s，1H,7.17d,J=82.3Hz,lH,6.99d,J=8.8Hz,2H,4.80-4.43m,2H,4.05dd,J=8.8,3.21s，3H，2.99d，J=4.8Hz，2H,1.35s，9H。[0538]实施例164-[2Z，3R-4-氨基-3-氟-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐16[0541]步骤I2R-二苄胺基-3-羟基丙甲基-酯16b[0542]将D-丝氨酸甲酯盐酸盐16a30g，0.19mol溶于乙腈（400mL，加入碳酸钾（140g,1·Omo1，溴化苄（45mL，0·37mo1，升温至70°C下反应15小时。加水（200mL淬灭，用乙酸乙酯（200mL萃取，有机相用饱和氯化钠溶液50mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=110]，得到标题化合物16b为无色油状物40g，产率69%。[0543]MSESI,pos.ionmz:300.3[M+H]+〇[0544]步骤23S-二苄胺基-2-氟丙酸甲酯16c[0545]将二乙胺基三氟化硫（20mL，0.15mol溶于无水四氢呋喃（IOOmL，降温至TC，滴加2R-二苄胺基-3-羟基丙酸甲酯16b41g，0.14mol的四氢呋喃溶液（IOOmL，室温反应30分钟。反应液倒入大量碎冰中淬灭，加入乙酸乙酯（200mL，剧烈搅拌下加入碳酸氢钠固体，至无气泡产生，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=140]，得到标题化合物16c为无色油状物32g，产率77%。[0546]MSESI,pos.ionmz:302.3[M+H]+〇[0547]步骤33S-氨基-2-氟丙酸甲酯16d[0548]将（3S-二苄胺基-2-氟丙酸甲酯16c32g，0·Ilmol溶于甲醇（150mL，加入冰醋酸（IOmL，0.17mo1，10%钯碳6.Og，置换氢气，室温反应4小时。垫硅藻土抽滤，减压浓缩，得到标题化合物16d为无色油状物12.8g，产率99%。[0549]MSESI,pos.ionmz:122.2[M+H]+〇[0550]步骤42S-3-叔丁氧羰基氨基-2-氟-丙酸甲酯16e[0551]将3S-氨基-2-氟丙酸甲酯16d12.8g，0.llmol溶于四氢呋喃（IOOmL，加入三乙胺（50mL，0.36mol，滴加二碳酸二叔丁酯（25mL，0.11mol，室温反应10小时。加入乙酸乙酯（IOOmL稀释，用饱和氯化铵50mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过娃胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=16]，得到标题化合物16e为白色晶体（16.5g,产率70%。[0552]MSESI，pos·ionmz:244.2[M+Na]+。[0553]步骤52S-3-叔丁氧羰基氨基-2-氟-丙酸16f[0554]将（2S-3-叔丁氧羰基氨基-2-氟-丙酸甲酯16e16.5g，75mmol溶于四氢呋喃5〇111〇和10%氢氧化钠溶液5〇111〇的混合溶液中，室温反应2小时。加入乙酸乙酯（5〇1^稀释，水相用4molL盐酸调节pH值至2后，用甲醇二氯甲烷溶液vv=110，50mLX3萃取，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得到标题化合物16f为白色固体11.7g，产率75%。[0555]MSESI，pos·ionmz:230·I[M+Na]+。[0556]步骤6N-[2S-4-重氮-2-氟-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯16g[0557]将（2S-3-叔丁氧羰基氨基）-2-氟-丙酸16f4.0g，19mmol溶于四氢呋喃400mL中，加入三乙胺（4mL，28mmol，降温至0°C，滴加氯甲酸异丁酯（3.5mL，26mmol，保持〇°C反应2小时。加入乙腈400mL，滴加三甲基硅重氮甲烷的正己烷溶液20mL，40mmol，2molL，室温反应12小时。减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=13]，得到标题化合物16g为无色晶体3.2g，产率72%。[0558]MSESI，pos·ionmz:254·2[M+Na]+。[0559]步骤7N-[2S-4-溴-2-氟-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯16h[0560]将N-[2S-4-重氮-2-氟-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯16g2.7g，12mmol溶于乙酸乙酯（1001^，降温至-45°：，滴加氢溴酸的冰醋酸溶液2.21^，11臟〇1，5111〇11，保持-45°C反应1小时。加入甲基叔丁基醚50mL，有机相依次用饱和碳酸氢钠50mL和饱和氯化钠50mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得到标题化合物16h为无色油状物2.5g，产率75%。[0561]MSESI，pos·ionmz:308·0[M+Na]+。[0562]步骤8N-[2S-4-[4-叔丁氧羰基苯氧基]-2-氟-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯16i[0563]将N-叔丁基-4-羟基-苯甲酰胺（0.40g，2.Ommol溶于乙腈（20mL，加入碳酸铯1.3g，4.Ommol，室温反应30分钟，加入N-[2S-4-溴-2-氟-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯16h0.60g，2.0mmol，室温反应1小时。加水（IOmL淬灭，用乙酸乙酯50mL萃取，饱和氯化铵溶液（IOmL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=13]，得到标题化合物16i为无色油状物0.20g，产率20%。[0564]MSESI，pos·ionmz:419·3[M+Na]+〇[05ό5]步骤9N_[Z，2R_3_[[4_叔丁氧幾基苯氧基]甲基]_2，4_二氣-丁_3_稀基]氨基甲酉爱叔丁酉旨16j和N_[E，2R-3-[[4_叔丁氧羰基苯氧基]甲基]_2,4_二氟-丁-3-稀基]氨基甲酸叔丁酯16k[0566]将氟甲基（三苯基）-膦四氟硼酸盐0.4^，1.0111111〇1溶于四氢呋喃（151^，降温至-20°：，滴加双三甲基硅基氨基钠0.31^，0.60_〇1，2111〇11，保持-20°：反应15分钟，滴加N-[2S-4-[4-叔丁氧羰基）苯氧基]-2-氟-3-氧-丁基]氨基甲酸叔丁酯16i0.20g，0.50mmol的四氢呋喃溶液2mL，室温反应3小时。加入冰水（IOmL淬灭，有机相用饱和氯化钠溶液（IOmL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=16]，得到标题化合物16j为无色油状物（15mg，产率8%和标题化合物16k为无色油状物15mg，产率8%。[0567]化合物16j:[0568]MSESI,pos.ionmz:413.3[M+H]+；[0569]化合物16k:[0570]MSESI，pos·ionmz:435·2[M+Na]+。[0571]步骤104-[2Z，3R-4-氨基-3-氟-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐16[0572]将N-[Z，2R-3-[[4_叔丁氧羰基）苯氧基]甲基]_2，4_二氟-丁-3-稀基]氨基甲酸叔丁酯16j0.10g，0.24mmol溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液2mL，4molL，室温反应30分钟，有固体析出。抽滤，得到标题化合物16为白色固体（65mg，HPLC纯度：90.42%，产率77%〇[0573]MSESI,pos.ionmz:313.1[Μ-Cl]+；[0574]1H匪R400MHz,DMSO-I6δppm:8.33s，3H,7.79d,J=8·8Ηζ，2Η,7.62s,1H,7.46s,lH,7.26s,lH,7.01d,J=8.8Hz,2H,4.64d,J=2.8Hz,2H,3.58ddJ=10·2,3·0Ηζ，2Η，1.36s，9H。[0575]实施例174_[2E，3R-4-氨基-3-氟-2-氟亚甲基丁氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐17[0577]以N-[E，2R_3_[[4_叔丁氧幾基）苯氧基]甲基]_2，4_二氣-丁_3_稀基]氨基甲酸叔丁酯161^0.1^，0.24111111〇1代替化合物16」，根据实施例16步骤10描述的方法，得到标题化合物17为黄色固体60mg，HPLC纯度:87.21%，产率71%。[0578]MSESI，pos·ionmz:313·2[Μ-Cl]+;[0579]1H匪R400MHz，DMSO-I6δppm:8.41s，3H,7.79d，J=8·4Ηζ，2Η,7.60s，1H,7.46d,J=3.3Hz,lH,7.26d,J=3.4Hz,1H,7.01d,J=8.5Hz,2H,4.80dJ=11.6Hz,lH,4.68dJ=10.7Hz,1H,3.29d,J=9.lHz,2H,1.36s,9H；[0580]19FNMR376MHz,DMSO-I6δppm:-122.31s,-182.67s。[0581]实施例ISN-叔丁基-4-[⑹-3-氟-2-胍基甲基烯丙氧基]苯甲酰胺盐酸盐18[0584]步骤IN-叔丁基-4-[⑹-3-氟-2-N,N-叔丁氧羰基-胍基甲基烯丙氧基]苯甲酰胺18b[0585]将4-[E-3-氟-2-氨基甲基）-丙烯氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐18a0·50g,1·6mmol用甲醇（20mL溶解，加入N，N’_二-叔丁氧羰基-P比挫-1-甲咪（2·2g,7.1mmol，二异丙基乙胺（4.0mL，23mmol，室温反应24小时。减压浓缩，乙酸乙酯（IOmL溶解，有机相依次用盐酸〇.2molL，2mL、饱和碳酸氢钠溶液5mL和饱和氯化钠溶液5mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=110]，得到标题化合物18b为无色液体0.65g，产率79%。[0586]MSESI,poi.ionmz:523.4[M+H]+；[0587]1HNMR400MHz，CDCl3Sppm:11.39s，lH，8.55s，lH，7.63d，J=8.7Hz，2H，6.91d,J=8.7Hz,2H,6.78d,J=81.8Hz,1H,5.91s,1H,4.48d,J=3.3Hz,2H,4.25d，J=2.6Hz，2H,1.45s，9H,1.44s，9H,1.42s，9H。[0588]步骤2N-叔丁基-4-[⑹-3-氟-2-胍基甲基烯丙氧基]苯甲酰胺盐酸盐18[0589]往N-叔丁基-4-[E-3-氟-2-N，N-叔丁氧羰基-胍基甲基）烯丙氧基]苯甲酰胺20b33mg，0.063mmol中加入氯化氢的甲醇溶液5mL，4molL，室温反应4小时。减压浓缩，得到标题化合物18为白色固体22mg，HPLC纯度:98.69%，产率97%。[0590]MSESI,poi.ionmz:323.3[Μ-Cl]+；[0591]1HNMR400MHz,CD3ODδppm:7.75d,J=8·6Ηζ，2Η,7.14d,J=72Hz，lH,7.04d，J=8.8Hz，2H,4.61d，J=3.1Hz，2H，4.12s，2H,1.46s，9H。[0592]实施例19N-叔丁基-4-[⑵-3-氟-2-胍基甲基烯丙氧基]苯甲酰胺盐酸盐19[0594]以N-叔丁基-4-[Z-3-氟-2-氨基甲基烯丙氧基]苯甲酰胺盐酸盐19a0.2Ig，0.66mmol代替4-[⑹-3-氟-2-氨基甲基-丙烯氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐18a，根椐实施例18中描述的步骤合成化合物19，得到标题化合物19为白色固体0.21g，HPLC纯度：99.13%，产率89%。[0595]MSESI,poi.ionmz:323.3[Μ-Cl]+；[0596]1HNMR400MHz，CD30DSppm:7.75d，J=8.7Hz，2H，7.11d，J=84Hz，lH,7.04d,J=8.7Hz,2H,6.90s,lH,4.81dJ=1.6Hz,3H,3.94d,J=2.IHz,2H,1.46s,9H〇[0597]实施例20Z-3-氨甲基-4-[4-叔丁基胺甲酰基）苯氧基]-2-氟-丁-2-烯酸乙酯盐酸盐20[0599]步骤1⑵-3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]-[叔丁基二甲基硅基]氧代-2-氟-丁-2-烯酸乙酯20b和⑹-3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]-[叔丁基二甲基硅基]氧代-2-氟-丁-2-烯酸乙酯20；的混合物[0600]将2-氟-2-磷酰基乙酸三乙酯（0.48g,2.Ommol溶于四氢呋喃（5mL，降温至-78°C，加入正丁基锂的四氢呋喃溶液0.83mL，2.Ommol，2.4molL，搅拌30分钟后，滴加3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-氧基丙基氨基甲酸叔丁基酯20a0.30g，0.99mmol的四氢呋喃（I.OmL溶液，反应1小时后，缓慢升温至TC反应4.5小时。加入饱和氯化铵水溶液5mL淬灭，用乙酸乙酯（10mLX2萃取，饱和氯化钠溶液（IOmL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=120]，得到标题化合物20b和标题化合物20c的混合物，为淡黄色油状物0.18g，产率47%。[0601]MSESI，pos·ionmz:414.1[M+Na]+。[0602]步骤2⑵-3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]-2-氟-4-羟基-丁-2-烯酸乙酯20d[0603]在0°C下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液2.6mL，2.6mmoI，lmo1L滴加到（Z-3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]-[叔丁基二甲基硅基]氧代-2-氟-丁-2-烯酸乙酯20b和⑹-3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]-[叔丁基二甲基硅基]氧代-2-氟-丁-2-烯酸乙酯20c的混合物（I.Og，2.6mmo1的四氢呋喃溶液（IOmL中，保持0°C反应50分钟。加水（IOmL淬灭反应，用乙酸乙酯（20mL萃取，饱和氯化钠溶液（IOmL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=110]，得到标题化合物20d为淡黄色油状物0.19g，产率27%。[0604]MSESI，pos·ionmz:300·3[M+Na]+。[0605]步骤3Z-3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]-2-氟-4-甲磺酰基氧代-丁-2-烯酸乙酯20e[0606]将⑵-3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]-2-氟-4-羟基-丁-2-烯酸乙酯20d0.17g，0.61mmol溶于丙酮（5mL，加入三乙胺（0.13mL，0.92mmol，降温至0°C，滴加甲基磺酰氯0.06mL，0.80mmol，有白色固体析出，反应40分钟。抽滤，得到标题化合物20e，母液直接用于下一步反应。[0607]步骤4⑵-3-溴甲基-4-叔丁氧羰基氨基-2-氟-丁-2-烯酸乙酯20f[0608]在TC下，将溴化锂0.27g，3.Immo1加入到（Z-3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]-2-氟-4-甲磺酰基氧代-丁-2-烯酸乙酯22e0.22g，0.62mmol的丙酮8mL溶液中，反应15分钟。加水（IOmL淬灭，用乙酸乙酯（20mL萃取，饱和氯化钠（IOmL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=110]，得到标题化合物20f为黄色油状物0.18g，产率85%。[0609]步骤5Z-3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]-4-[4-叔丁基胺甲酰基苯氧基]-2-氟-丁-2-烯酸乙酯20g[0610]将（Z-3-溴甲基）4-叔丁氧羰基氨基）-2-氟-丁-2-烯酸乙酯20f0.18g，0.53mmol溶于N，N-二甲基甲酰胺（5mL，加入N-叔丁基-4-轻基-苯甲酰胺（0.12g,0·62mmo1和碳酸钾（0·11g，0·80mmo1，反应38小时。加水（IOmL淬灭，用乙酸乙酯（20mL萃取，有机相用饱和氯化钠溶液（IOmL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=13]，得到标题化合物20g为黄色固体0.13g，产率54%。[0611]MSESI,neg.ionmz:497.2[M+HC00']'〇[0612]步骤6⑵-3-氨甲基-4-[4-叔丁基胺甲酰基苯氧基]-2-氟-丁-2-烯酸乙酯盐酸盐20[0613]将乙基⑵-3-[叔丁氧羰基氨基）甲基]-4-[4_叔丁基胺甲酰基苯氧基]-2-氟_丁-2-烯酯20g0.13g，0.29mmo1溶于乙酸乙酯（ImL，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液3mL，4molL，室温反应30分钟。减压浓缩，用二氯甲烷2mL重结晶，得到标题化合物20为白色固体87mg,HPLC纯度:96.74%，产率78%。[0614]MSESI,pos.ionmz:353.3[M+H]+；[0615]1H匪R600MHz,DMSO-I6δppm:8.19s，3H,7.82d，J=8.6Hz，2H,7.61s,1H,7.07d,J=8.6Hz,2H,4.93s,2H,4.32ddJ=14.1,7.IHz,2H,4.02s,2H,1.39s，9H,1.31t，J=7.1Hz，3H。[0616]实施例214-[[lS，2S-l_氨基甲基-2-氟-环丙基]甲氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐21[0618]步骤IN-[[IS，2S_2_氣-1-[[叔丁基二甲基石圭基]氧甲基]-环丙基]甲基]氨基甲酸叔丁酯21c和N-[[IR,2S-2-氟-1-[[叔丁基二甲基硅基]氧甲基]-环丙基]甲基]氨基甲酸叔丁酯21d[0619]将N-[⑵-3-氟-2-[叔丁基二甲基硅基]氧甲基]-丙烯-2-]氨基甲酸叔丁酯2Ia和N-[E-3-氟-2-[叔丁基二甲基硅基]氧甲基]-丙烯-2-]氨基甲酸叔丁酯21b的混合物4.Og，13mmol用二氯甲烷SOmL溶解，置换氮气，降温至TC，滴加二乙基锌正己烷溶液40mL，40mmol，lmolL。搅拌10分钟，加入二碘甲烷7.0mL，83mmol，升温至TC反应18小时。加入饱和的氯化铵水溶液60mL淬灭，有机相用饱和氯化钠50mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vV=140]，得到标题化合物21c为黄色液体（2.2g，产率52%，和标题化合物21d为黄色液体（0.22g，产率5%〇[0620]化合物21c:[0621]1H400MHz,CDCl3δppm:6.60d，J=83.7Hz，lH,5.12-4.78m，lH,4.09d，J=4.3Hz，2H，3.891,J=3.IHz，2H,3.75-3.46m，lH,1.43s，9H,0.90s，9H，0.07s,6H；[0622]化合物21d:[0623]1HMffi400MHz,CDCl3δppm:6.64d，J=84.5Hz，lH,4.75d，J=6.4Hz，2H，4.08overlap，3H,3.63-3.19m，lH,1.72s，lH,1.46s，9H,0.89s，9H,0.07s，6H〇[0624]步骤2N-[[IS,2S-2-氟-1-轻甲基环丙基]甲基]氨基甲酸叔丁酯21e[0625]将N-[[IS，2S-2-氟-1-[[叔丁基二甲基硅基]氧甲基]-环丙基]甲基]氨基甲酸叔丁酯21c0.12g，0.37mmol用四氢呋喃（IOmL溶解，加入四丁基氟化铵（0.19g，0.74mmol，室温反应3小时。加入乙酸乙酯（30mL和水（20mL，有机相用饱和氯化钠溶液IOmL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=11]，得到标题化合物21e为无色液体74mg，产率91%。[0626]MSESI,poi.ionmz:242.4[M+Na]+；[0627]1HNMR400MHz,CDCl3δppm:6.60d，J=83.7Hz，lH,4.96br，lH,4.02-3.88m，4H,3.77br，lH,1.85s，lH,1.44s，9H。[0628]步骤3[IS,2S-I-[叔丁氧基羰基氨基）甲基]-2-氟-环丙基]甲基甲磺酸酯21f[0629]将1[[15,2幻-2-氟-1-羟甲基）环丙基]甲基]氨基甲酸叔丁酯2160.258，1·Immol溶于四氢呋喃（IOmL，加入甲磺酰氯（0·20g,1·7mmol，降温至0°C，加入三乙胺0.5mL，4mmol，室温反应1小时。抽滤，减压浓缩，得到标题化合物21f，粗产品不经纯化直接用于下一步。[0630]步骤41[[15,25-2-氟-1-溴甲基-环丙基]甲基]氨基甲酸叔丁酯24[0631]将[15,2幻-1-[叔丁氧基羰基氨基）甲基]-2-氟-环丙基]甲基甲磺酸酯21€0.33g，I.Immol溶于丙酮5mL，加入溴化锂0.29g，3.3mmol。室温反应16小时。减压浓缩，得到标题化合物21g，粗产品不经纯化直接用于下一步。[0632]步骤5N-[[IS，2S-1-[[4-叔丁基甲酰胺苯氧基]甲基]-2-氟-环丙基]甲基]氨基甲酸叔丁酯21h[0633]将1[[15,25-2-氟-卜（溴甲基）-环丙基]甲基]氨基甲酸叔丁酯21826!^，0.09Immol用N，N-二甲基甲酰胺（2mL溶解，再加入N-叔丁基-4-轻基-苯甲酰胺（19mg,0.IOmmol和碳酸钾94mg,0.67mmol，室温反应13小时。用乙酸乙酯30mL稀释，有机相用水20mL洗涤，饱和食盐水20mL洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析纯化[乙酸乙酯石油醚vv=16]，得到标题化合物21h为无色液体（20mg,产率55%〇[0634]MSESI,poi.ionmz:417.20[M+Na]+；[0635]1HMMR400MHz，CDCl3Sppm:7.67d，J=8.8Hz，2H，6.89d，J=8.8Hz，2H，6.74d,J=82.1Hz,lH,5.87s,1H,4.79br,lH,4.46d,J=3.IHz,2H,3.98dJ=5.0Hz,2H,1.75br,lH,1.45s,9H,1.40s,9H；[0636]19FNMR376MHz,CDCl3δppm:-128.52s。[0637]步骤64_[[IS,2S-1-氨基甲基-2-氟-环丙基]甲氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐21[0638]往N-[[IS，2S-1-[[4-叔丁基甲酰膨苯氧基]甲基]-2-氟-环丙基]甲基]氨基甲酸叔丁酯21h15mg，0.039mmol和氯化氢的乙酸乙酯溶液3mL，4mmolL。室温反应1小时。减压浓缩，残留物用甲基叔丁基醚2mLX2洗涤，得到标题化合物21为白色固体（12mg，HPLC纯度：95.4%，产率93%。[0639]1HMffi400MHz,CD3ODδppm:7.771,J=8.5Hz，2H,7.25d，J=81.IHz，1H，7.07d，J=8.7Hz，2H,4.79s，lH,4.69d，J=3.IHz，2H,3.84s，2H,3.37s，lH,1.46s，9H;[0640]19FNMR376MHz，CD3ODδppm:-123·10s。[0641]实施例224-[[IR,2S-1-氨基甲基-2-氟-环丙基]甲氧基]-N-叔丁基-苯甲酰胺盐酸盐22[0643]以N-[[1R，2S_2-氟-1-[[叔丁基二甲基硅基]氧甲基]-环丙基]甲基]氨基甲酸叔丁酯2110.228,0.68111111〇1代替化合物213，根椐实施例21中步骤2至步骤6合成化合物22，得到标题化合物22为白色固体24mg，HPLC纯度:93.2%，产率95%。[0644]MSESI,poi.ionmz:295.25[M+H]+；[0645]1HNMR400MHz,DMSO-deδppm:8.15br,3H,7.81d,J=8.3Hz,2H,7.58s,1H,6.96d,J=8.3Hz,2H,4.94d,J=67.3Hz,1H,4.11d,J=9.7Hz,1H,3.80d,J=10.4Hz,1H,3.24dJ=13.7Hz,1H,3.01dJ=13.7Hz,1H,2.03-1.97m,1H,1.37s,9H,1.13-1.02m,lH;[0646]19FNMR376MHz，DMSO-I6δppm:-73.48s。[0647]测试例[0648]一、人重组SSAOVAP-1抑制活性测定[0649]测试目的：下面的方法是用来测定本发明化合物对人重组SSAVVAP_1的抑制活性。[0650]试验材料：[0651]人重组SSA0VAP-1AP-1，human购于Sigma，Cat.No.SRP6241;[0652]八mplexS'RedMonoamineOxidaseAssayKit购于Invitrogen，Cat.No.A12214;[0653]384孔板购于Corning，Cat·No·6005174;[0654]Amplex®RedHydrogenPeroxidePeroxidaseAssayKit购于Invitrogen，Cat.No.A22188〇[0655]辛胺盐酸盐Benzylaminehydrochloride购于Sigma，Cat.No.B5136-25G;[0656]DMSODimethylSulfoxide，二甲基亚讽）购于Sigma，Cat.No.D2650-100ML;[0657]试验方法：[0658]将试验化合物溶于DMSO中并进行4倍稀释，共稀释10个浓度。在384孔板中，将25μ1人重组SSA0VAP-11.6ygml加入至各个孔中。将IOOnl不同浓度的试验化合物加入至含人重组SSA0VAP-1的各个孔中，室温孵育SOmindOmin孵育后，将25plAmplex®RedMonoamineOxidaseAssayKit含200μΜAmplexRedreagent，lUmLHRP和ImM节胺盐酸盐的反应混合物）加入至相应孔中，室温避光孵育60minAOmin后，使用PerkinEImer的Envision在激发530-560nm和发射590nm下读取荧光值RFU。[0659]使用GraphPadPrism5软件绘制曲线并计算出IC5Q值。其结果如表1所示：[0660]表1:本发明实施例提供的化合物对人重组SSA0VAP-1的抑制活性[0662]试验结果显示:本发明化合物对人重组SSA0VAP-1具有明显的抑制作用。[0663]二、大鼠脂肪匀浆SSA0VAP-1抑制活性测定[0664]测试目的：下面的方法是用来测定本发明化合物对大鼠脂肪匀浆SSA0VAP-1的抑制活性。[0665]试验材料：[0666]N-昵嗪-N-乙磺酸钠盐HEPESSODIUMSALT购于AMRESC0，Cat.No.0485-500G;[0667]EDTAEthyIenediaminetetraaceticacid，乙二胺四乙酸）购于Sigma，Cat.No.EDS-100G；[0668]鹿糖（Sucrose购于Sigma，Cat.No.V900116;[0669]PMSFPhenylmethanesulfonyIfluoride，苯甲基横酰氣）购于Beyotime，Cat.No.ST506；[0670]β-甘油磷酸二钠盐水合物β-Glycerophosphatedisodiumsalthydrate购于Sigma,Cat.No.G5422-25G；[0671]优降宁盐酸盐Pargylinehydrochloride购于Sigma，Cat.No.P8013-500MG;[0672]DMSODimethylSulfoxide，二甲基亚讽）购于Sigma，Cat.No.D2650_100ML;[0673]节胺盐酸盐Benzylaminehydrochloride购于Sigma，Cat.No.B5136_25G;[0674]96孔板购于COSTAR，Cat·No·3631;[0675]Amplex®RedHydrogenPeroxidePeroxidaseAssayKit购于Invitrogen，Cat.No.A22188〇[0676]试验方法：[0677]手术切除来自SpragueDawley大鼠的腹部脂肪，其为富含SSA0VAP-1的组织。对于每克大鼠腹部脂肪组织，加入5mLHES缓冲液20mMN-昵嗪-N-乙磺酸钠盐，ImMEDTA，250mM蔗糖，IXPMSF和ΙΟΟπιΜβ-甘油磷酸二钠盐水合物，pH7.4进行匀浆。使用BertinTechnologies的BertinPrecellys24多功能样品均质器将脂肪组织均质化3min，在4°C，20000g的条件下将脂肪组织匀浆液离心lOmin，取中间透明上清液。将上清液与溶于HES缓冲液的〇.5mM优降宁盐酸盐在37°C下孵育30min。在30min孵育后，将25yL脂肪组织上清液加入至标准96孔板中。将试验化合物溶于DMSO中并稀释6个浓度。将25yL不同浓度的试验化合物加入至含有脂肪组织上清液的各个孔中，在37°C下孵育30min。孵育后，将50yL含80μΜ苄胺盐酸盐的反应混合物（含lOOnMAmples^Redand0.2UmLHRP，Ampl$x®RedHydrogenPeroxidePeroxidaseAssayKit加入至相应孔中，在37°C下孵育SOmindOmin后，使用BMGLABTECH的PHERAstarFSX酶标仪在激发540nm和发射580nm下读取荧光值RFU。使用GraphPadPrism5软件绘制曲线并计算出IC5Q值。[0678]试验结果显示:本发明化合物对脂肪组织匀浆SSA0VAP-1具有明显的抑制作用。[0679]三、本发明化合物的药代动力学测定[0680]测量目的：下面的方法是用来测定本发明化合物的药代动力学。[0681]试验材料：[0682]所用实验试剂及供试品：Propranolol普萘洛尔（内标）、甲醇、乙酸铵、K2EDTA乙二胺四乙酸钾）、甲酸、乙腈、MTBE甲基叔丁基醚）、Ko11iphorHSl5聚乙二醇12羟基硬脂酸酯）、DMS0二甲亚砜均为市售可得；[0683]SD大鼠：雄性，180_220g，7-8周龄，购自湖南斯莱克实验动物有限公司。[0684]试验方法：[0685]1、供试品配制[0686]按5%DMS0+5%KolIiphorHSl5+90%生理盐水配置供试品溶液，具体根据每个化合物的溶解情况进行调整，使化合物能完全溶解。[0687]2、动物实验设计[0688][0689]3、动物给药剂量表[0691]^4、溶液配制[0692]1供试品储备液的配置:精密称取适量供试品，用DMSO溶解，用乙腈稀释至ImgHiL，摇匀即得。置于-20°c条件下保存待用。[0693]2内标物溶液配制：精密吸取一定量lmgmLPropranolol储备液，用水稀释至100ngmL〇[0694]5、样品分析[0695]采用液液萃取法处理样品，进行色谱分离，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测MRM方式进行定量分析，用仪器定量软件对结果进行浓度计算。[0696]6、血浆样品预处理[0697]精密吸取30yL的血浆样品，加入250yL内标，涡旋混合均匀。用ImL的MTBE提取一次，13000rpm，4°C下离心2min，吸取上清液800yL，于96孔氮吹仪中挥干，残留物用150yL甲醇水=5050复溶，涡旋混合，进样，进样量为SyL。[0698]7、标准样品的制备[0699]准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20yL，加入空白血浆ISOyL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为3、5、10、30、100、300、1000、3000、5000和10000ngmL的血浆样品，均按“血浆样品预处理”操作，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。[0700]8、分析方法[0701]使用LCMSMS法测定不同化合物给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。[0702]9、数据处理[0703]采用WinNonlin6.1软件，非房室模型法计算药动学参数。[0704]试验结果表明，本发明化合物具有优良的药代动力学。[0705]在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。[0706]尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

权利要求：1.一种化合物，其具有如式（I所示的结构或如式（I所示结构的化合物的立体异构体、所有EZ异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药，R为以下子结构式：环A为C3-C6环烷基或3-8元的杂环基，其中，所述各C3-C6环烷基和3-8元的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、=O、羟基、氰基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4羟基烷基、三氟甲基、-SRc、-C=0Rb、_C=00Ra、-0C=0Rb、-〇C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、_S=02RC或-S=0Rc的取代基所取代；各尺2和1?3独立地为11、0、卩、：1、8广1、：1-：6烷基、-：=001^、-：=0他、-0：=0办、-0〇=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、-S=02RC或-S=0R。，其中，所述C1-C6烷基任选地被I、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、巯基或氨基的取代基所取代，条件是，RdPR3不同时为H;各R4和R6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C6-Ciq芳基、5-10元的杂芳基或3-8元的杂环基，其中，所述各Cl-C8烧基、C2_C6稀基、C2_C6块基、C3_C8环烧基、Cl-C6烧氧基、Cl-C6烧氛基、Cl-C6烧硫基、C6-C1Q芳基、5-10元的杂芳基和3-8元的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4羟基烷基、巯基、-SRc、-C=0Rb、_C=00Ra、-0C=0Rb、-〇C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、-S=02RC或-S=0Rc的取代基所取代，条件是，当R为时，R4不为H;或R4、R6和与它们相连的碳原子一起，形成C3-C8环烷基或3-8元的杂环，其中，所述各C3-C8环烷基和3-8元的杂环任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4羟基烷基、巯基、-SR。、-C=0Rb、-C=0ORa、-OC=0Rb、_0C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、-S=02RC或-S=0R。的取代基所取代；R5为-NHR8;R8为IDX1-C6烷基或各Ra、Rb、Rc、Rd和R9独立地为H、DSC1-C6烷基，其中，所述C1-C6烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或氨基的取代基所取代；η为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为C3-C6环烷基或5-6元的杂环基，其中，所述各C3-C6环烷基和5-6元的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、=0j5S、氰基、氨基、巯基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C2羟基烷基、三氟甲基、-SRc、-C=0Rb、_C=00Ra、-0C=0Rb、-〇C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、-S=02RC或-S=0Rc的取代基所取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述各环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基任选地被1、2、3或4个独立地选自0、卩、：1、8^1、=0、羟基、氰基、氨基、巯基、甲基、乙基、羟基甲基、三氟甲基、-C=00Ra、-C=0Rb、-〇C=0Rb、或-OC=0ORa的取代基所取代；各RjPRb独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基或异丙基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R4和M虫立地为H、D、F、C1、BrUX1-C6烧基、¾-¾!¾基、G2_G4块基、〇3_〇6环烧基、G广¾¾氧基、GrG4烧氛基、Gr¾¾硫基、G6_Gio芳基、ί5_10元的杂芳基或3-6元的杂环基，其中，所述各心-以烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基、C6-Ciq芳基、5-10元的杂芳基和3-6元的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C2羟基烷基、巯基、-SRc、-C=0Rb、-C=0ORa、-OC=0Rb、-OC=0ORa、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、_S=02RC或-S=0Rc的取代基所取代，条件是，当R为时，R4不为H;或R4、R6和与它们相连的碳原子一起，形成C3-C6环烷基或3-6元的杂环，其中，所述各C3-C6环烷基和3-6元的杂环任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-C4烧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C2羟基烷基、巯基、-SRc、-C=0Rb、-C=0ORa、-OC=0Rb、_0C=00Ra、-NHC=0Rb、_NHS=02Rc、-C=0NHRd、_S=02NHRd、-S=02RC或-S=0R。的取代基所取代。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，各R4和R6独立地为H、D、F、C1、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基或乙氧基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基和乙氧基任选地被1、2、3或4个独立地选自〇、？、：1、8^1、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、乙烯、丙烯、乙炔、羟基甲基或巯基的取代基所取代，条件是，当R为时，R4不为H;或R4、R6和与它们相连的碳原子一起，形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述各环丙基、环丁基、环戊基和环己基任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、乙烯、丙烯、乙炔、羟基甲基或巯基的取代基所取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，各RdPR3独立地为H、D、F、Cl、Br、I^S、ZS、异丙基、正丙基、-：=001^、-：=0他、-0：=0办或-0：=001^，其中，所述各甲基、乙基、异丙基和正丙基任选地被1、2、3或4个独立地选自0;、：1、8^1、羟基、氰基、巯基或氨基的取代基所取代，条件是，RdPR3不同时为H;各RjPRb独立为H、D、甲基、乙基、正丙基或异丙基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R8为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基或8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II所示结构：9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其中所述的化合物具有以下其中之一的结构：或其立体异构体、所有EZ异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或前药。10.根据权利要求1-9任意一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。11.一种药物组合物，其包含如权利要求1-10任意一项所述的化合物及药学上可接受的辅料。12.根据权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制SSAOVAP-1;或用于预防或治疗与SSAOVAP-1蛋白有关或者由SSAOVAP-1调节的疾病，其中，所述疾病是炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病。13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述炎症疾病、炎症相关疾病或免疫疾病包含关节炎、全身炎性综合征、脓血症、滑膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、纤维化、肝病、血管疾病、呼吸道疾病、眼睛疾病、皮肤疾病、神经炎性疾病、糖尿病引起的炎症、缺血性疾病和器官和或组织移植排斥；其中，所述关节炎包含骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎;所述全身炎性综合征包含全身炎性脓毒症;所述炎症性肠病包含过敏性肠病;所述纤维化包含肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化或放射性诱导的纤维化;所述肝病包含肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性肝病;所述血管疾病包含动脉粥样硬化、慢性心力衰竭或充血性心力衰竭;所述呼吸道疾病包含哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎或支气管扩张;所述眼睛疾病包含眼色素层炎、虹膜炎、视网膜炎、自身免疫性眼炎症、血管生成和淋巴生成引起的炎症或黄斑变性;所述皮肤疾病包含接触性皮炎、皮肤炎症、牛皮癣或湿疹;所述神经炎性疾病包含帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化或慢性多发性硬化;所述糖尿病引起的炎症包含I型糖尿病、Π型糖尿病、X综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿;所述缺血性疾病包含中风和其并发症、心肌梗死和其并发症或中风后炎症细胞对组织的破坏。

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