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申请/专利权人：恩康药业科技(广州)有限公司;佛山英特医药科技有限公司

摘要：本发明公开了一种沙美特罗脂质复合物及其制备方法。所述复合物包括沙美特罗、脂类材料、缓冲液等。其中脂质复合物可包含一种或多种脂类。此外，还公开了复合物中高活性化合物沙美特罗与脂类的比率。本发明可提高沙美特罗脂质复合物的包封率，并且该复合物可结合药学上可接受的载体或任意药剂配方进行有关病症的预防或治疗，具有稳定性好、靶向性强和毒副作用低等特点。本发明涉及的制备方法简单，可操作性强，易实现工业化生产。

主权项：1.一种复合物，包括脂质和被其包埋的沙美特罗，所述脂质包含一种或多种脂类，并且沙美特罗与脂类的重量比率为1:50到1:1，所述复合物通过以下方法制备得到：a将沙美特罗与脂类共同溶解在一种或多种包括无水乙醇、甲醇等在内的有机溶剂中，形成沙美特罗脂类溶液；b将沙美特罗脂类溶液注入到含水介质中混合；c在第一温度下形成复合物；d随后在比第一温度低的第二温度下形成复合物；和e利用对物质分子量大小有选择功能的膜或分子筛进行过滤，以除去未包封的沙美特罗药物，保留需要的脂质复合物，其中所述含水介质包括生理盐水、等渗葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲溶液PBS溶液，并且步骤c和d对提高沙美特罗的包封率是有效的，并且其中步骤c和d的温度差为25摄氏度或者更高。

全文数据：沙美特罗脂质复合物及其制备方法发明背景沙美特罗是一种具有支气管扩张作用的β2受体激动剂，由沙丁胺醇演变而来。沙美特罗分子式中有能够与β2受体紧密结合的脂肪族侧链，也决定了沙美特罗具有强的亲脂性，容易进入细胞膜脂质层，而与之解离速度比较缓慢，可以使药物较长时间停留在用药部位发挥作用。目前沙美特罗被广泛应用于哮喘包括夜间哮喘和运动性哮喘、喘息性支气管炎和肺气肿伴可逆性气道阻塞的预防和治疗，是目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物。结和沙美特罗的结构特点，该药物一般采用呼吸道吸入给药的方式进行有关病症的预防和治疗，常见沙美特罗的药物剂型有气雾吸入剂和干粉吸入剂。而对于沙美特罗剂型改进的相关研究，例如沙美特罗脂质体剂型的研究比较少，此外，目前国内的脂质体研究也存在稳定性不佳的技术壁垒。所以具有高效、稳定、缓释特点的沙美特罗脂质体制剂还未在国内临床治疗中应用。发明概述本发明描述的是一种新型的沙美特罗脂质复合物及其制备方法。本发明描述的是形成这种新型沙美特罗脂质复合物的方法。本发明提供一种包括脂质或脂类复合物和被其包埋的沙美特罗的复合物，所述脂质包含一种或者多种脂类，其中沙美特罗与脂类的重量比率为1:50-1:1,或者优选1:30-1:3，或者更优选1:20-1:5。一种或者多种脂类可以包括DPPC，或者胆固醇，或者同时包含DPPC和胆固醇。例如，一种或多种脂类可以包括55-100mol％DPPC和0-45mol％胆固醇，又例如55-70mol％DPPC和30-45mol％胆固醇。同时本发明还提供一种沙美特罗聚集体的制备方法，包括以下步骤：a将沙美特罗与脂类共同溶解在一种或多种包括无水乙醇、甲醇等在内的有机溶剂中，形成沙美特罗脂类溶液；b将沙美特罗脂类溶液注入到含水介质中混合；在作为选择的实施例中，含水介质为生理盐水；c在第一温度下形成复合物；d随后在比第一温度低的第二温度下形成复合物；和e利用对物质分子量大小有选择功能的膜或分子筛进行过滤，以除去未包封的沙美特罗药物，保留需要的脂质复合物。其中步骤c和d对提高沙美特罗的包封率是有效的。一般是通过加热的方式来实现步骤c，通过冷却的方式来实现步骤d。在作为选择的实施例中，循环从冷却步骤开始，转换到加热步骤，重复这样两个步骤。本发明所述方法包括使步骤c和d重复总共一个或者更多个循环。在步骤a至d完成以后，沙美特罗脂质复合物的制备方法进一步包括：e将混合物用具有分子量定点选择能力的膜来进行过滤，去除未包封的沙美特罗，保留需要的沙美特罗脂质复合物。本发明进一步提供了按照本发明方法制备的沙美特罗脂质复合物的药剂配方。所述配方包括药学上可接受的载体或稀释剂或者适于对病人进行吸入、注射或其他方式的传输。发明内容本发明包括一种新型的沙美特罗脂质复合物，其中沙美特罗与脂类比率高。本发明中沙美特罗与脂类的重量比率是在1:50到1:1之间；或者优选地，沙美特罗与脂类的重量比率是在1:30到1:3之间；或者更优选地，沙美特罗与脂类的重量比率是在1:20到1:5之间。沙美特罗脂质复合物的制备方法包括将沙美特罗与脂类共同溶于有机溶剂形成沙美特罗脂溶液，再与水介质混合以及使混合后形成的复合物在两种单独的温度下进行一个或者多个循环。本发明描述的呼吸道及肺部给药吸入型沙美特罗脂质复合物的制备方法包括如下特征：将沙美特罗和脂材溶于乙醇、甲醇等与水互溶的有机溶剂中并在搅拌下注入预热至脂材相变温度以上的生理盐水、等渗葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲溶液PBS溶液中得到脂质溶液；采用超滤、透析或过Sephadex柱等方法除去游离沙美特罗即得沙美特罗脂质溶液。如常规试验能够决定的，在某些情况下，方法中采用的合适温度可以随方法中采用的脂类混合物而变化。制备的沙美特罗脂质复合物具有高的药与脂类比率。配方可以适用于吸入、注射等多种给药方式。用于本发明的脂类可以是合成的、半合成的或者天然存在的脂类，包括磷脂、维生素E、固醇、脂肪酸、糖脂、阴离子脂、阳离子脂。所述磷脂能够包括卵磷脂EPC、磷脂酰甘油EPG、磷脂酰肌醇EPI、磷脂酰丝氨酸EPS、磷脂酰乙醇胺EPE、和磷脂酸EPA；大豆类磷脂SPC、SPG、SPS、SPI、SPE和SPA；氢化的卵磷脂和大豆磷脂HEPC、HSPC；以及由甘油2位和3位中含12-26个碳原子的脂肪酸的酯键和甘油1位中的不同头基包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺构成的其它磷脂及相应的磷脂酸。这些脂肪酸链可以是饱和或者不饱和的，磷脂可以根据不同的链长和不同不饱和度的脂肪酸构成。特别地，配方的复合物可以包括DPPC，自然存在的肺表面活性剂的主要成分。此外，脂类还包括肉豆蔻酰磷脂酰胆碱DMPC、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油DMPG、二棕榈酸磷脂酰胆碱DPPC、二棕榈酸磷脂酰甘油DPPG、二硬脂酰磷脂酰胆碱DSPC、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、二油酰磷脂酰-胆碱PSPC、棕榈酰硬脂酰甘油PSPG、三酰甘油、二酰甘油、鞘氨醇、鞘磷脂和如单-油酰-磷脂乙醇胺MOPE的单酰磷脂。试验结果明显地显示出在脂质囊形成过程中对沙美特罗进行包载。结果进一步显示出，由于沙美特罗浓度比溶解极限高，所以沙美特罗的物理状态为固态或与脂质结合。结果进一步显示出过程中不需要冷冻混合物，但是冷却到冰冻温度之上的温度可以产生更好的效果。结果进一步显示出1-2个冷却和加热循环的包埋效果和3个循环的包埋效果类似，其说明1-2个循环的温度处理足以时限优选级别的包埋。结果进一步显示了在提高包埋沙美特罗效率的同时，可以将这个工艺放大。因此，本发明进一步提供用来供应适于整个给药为200mLS或更多、或者800LS或更多适当的少量增加的方法。所有其他的条件都相同的情况下，可以相信较大体积生产通常比小规模易达到增加包封率的效果。如果采用这样的体积适于给药，则能够减少体积来使其适于存储。结果进一步显示了，由于最小限度的泄漏，通过本发明方法制备的脂类包埋沙美特罗的稳定性能够保持在一年以上。配方的独特性的进一步显示出沙美特罗被包载在脂质结构中并且不易泄漏。实施例实施例1将12mg沙美特罗、60mgDPPC和24mg胆固醇溶于300ul无水乙醇中，预热至60℃，并恒温30min制得沙美特罗脂溶液。将脂溶液注射到预热至60℃的3ml生理盐水溶液中。缓慢恒温搅拌2h，然后缓慢降温至室温25℃，得到沙美特罗脂质复合物。采用透析方法除去游离沙美特罗即得沙美特罗脂质复合物溶液。除去游离药物前包封率为85％。实施例2将12mg沙美特罗、60mgDPPC和24mg胆固醇溶于300ul无水乙醇中，预热至60℃，并恒温30min制得沙美特罗脂溶液。将脂溶液注射到预热至60℃的3ml生理盐水溶液中。缓慢恒温搅拌2h，然后缓慢降温至10℃，再加热升温至55℃，重复升降温6次，然后降温至室温。得到沙美特罗脂质混悬液。采用透析方法除去游离沙美特罗即得沙美特罗脂质复合物溶液。除去游离药物前包封率为95％。

权利要求：1.一种复合物，包括脂质或脂类和被其包埋的沙美特罗所形成的复合物。2.根据权利要求1所述的复合物，其中一种或多种脂类包括二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC。3.根据权利要求1所述的复合物，其中一种或多种脂类包括胆固醇。4.根据权利要求1所述的复合物，其中一种或多种脂类包括合成的、半合成的或者天然存在的脂类，包括磷脂、维生素E、固醇、脂肪酸、糖脂、阴离子脂、阳离子脂。所述磷脂能够包括卵磷脂EPC、磷脂酰甘油EPG、磷脂酰肌醇EPI、磷脂酰丝氨酸EPS、磷脂酰乙醇胺EPE、和磷脂酸EPA；大豆类磷脂SPC、SPG、SPS、SPI、SPE和SPA；氢化的卵磷脂和大豆磷脂HEPC、HSPC；以及由甘油2位和3位中含12-26个碳原子的脂肪酸的酯键和甘油1位中的不同头基包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺构成的其它磷脂及相应的磷脂酸。这些脂肪酸链可以是饱和或者不饱和的，磷脂可以根据不同的链长和不同不饱和度的脂肪酸构成。特别地，配方的复合物可以包括DPPC，自然存在的肺表面活性剂的主要成分。此外，脂类还包括肉豆蔻酰磷脂酰胆碱DMPC、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油DMPG、二棕榈酸磷脂酰胆碱DPPC、二棕榈酸磷脂酰甘油DPPG、二硬脂酰磷脂酰胆碱DSPC、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、二油酰磷脂酰-胆碱PSPC、棕榈酰硬脂酰甘油PSPG、三酰甘油、二酰甘油、鞘氨醇、鞘磷脂和如单-油酰-磷脂乙醇胺MOPE的单酰磷脂。合成的、半合成的或者天然存在的脂类，包括磷脂、维生素E、固醇、脂肪酸、糖脂、阴离子脂、阳离子脂。所述磷脂能够包括卵磷脂EPC、磷脂酰甘油EPG、磷脂酰肌醇EPI、磷脂酰丝氨酸EPS、磷脂酰乙醇胺EPE、和磷脂酸EPA；大豆类磷脂SPC、SPG、SPS、SPI、SPE和SPA；氢化的卵磷脂和大豆磷脂HEPC、HSPC；以及由甘油2位和3位中含12-26个碳原子的脂肪酸的酯键和甘油1位中的不同头基包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺构成的其它磷脂及相应的磷脂酸。这些脂肪酸链可以是饱和或者不饱和的，磷脂可以根据不同的链长和不同不饱和度的脂肪酸构成。特别地，配方的复合物可以包括DPPC，自然存在的肺表面活性剂的主要成分。此外，脂类还包括肉豆蔻酰磷脂酰胆碱DMPC、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油DMPG、二棕榈酸磷脂酰胆碱DPPC、二棕榈酸磷脂酰甘油DPPG、二硬脂酰磷脂酰胆碱DSPC、二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG、二油酰磷脂酰-胆碱PSPC、棕榈酰硬脂酰甘油PSPG、三酰甘油、二酰甘油、鞘氨醇、鞘磷脂和如单-油酰-磷脂乙醇胺MOPE的单酰磷脂。5.根据权利要求1所述的复合物，所述脂质或脂类复合物包含一种或多种脂类，并且沙美特罗与脂类的重量比率为1:50到1:1；或者优选1:30到1:3；或者更优选1:20到1:5。6.根据权利要求1所述的复合物，一种或多种脂类包括55-100摩尔％DPPC和0-45摩尔％胆固醇。7.根据权利要求1所述的复合物，一种或多种脂类包括55-70摩尔％DPPC和30-45摩尔％胆固醇。8.一种制备沙美特罗脂质复合物的方法，包括以下步骤：a将沙美特罗与脂类共同溶解在一种或多种包括无水乙醇、甲醇等在内的有机溶剂中，形成沙美特罗脂类溶液；b将沙美特罗脂类溶液注入到含水介质中混合；c在第一温度下形成复合物；d随后在比第一温度低的第二温度下形成复合物；和e利用对物质分子量大小有选择功能的膜或分子筛进行过滤，以除去未包封的沙美特罗药物，保留需要的脂质复合物。其中步骤c和d对提高沙美特罗的包封率是有效的。9.根据权利要求8所述的方法，其中含水介质包括生理盐水、等渗葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲溶液PBS溶液等。10.根据权利要求8所述的方法，进一步包括使步骤c和d重复一个或者多个循环。11.根据权利要求8和10所述的方法，其中步骤c和d的温度差为25摄氏度或者更高。12.根据权利要求8至11所述的方法，其中步骤c包括在10摄氏度到75摄氏度的温度下形成复合物；或者优选在20摄氏度到70摄氏度的温度下形成复合物；或者更优选在35摄氏度到65摄氏度的温度下形成复合物。13.根据权利要求8至11所述的方法，其中步骤d包括在零下15摄氏度到50摄氏度的温度下形成复合物；或者优选在零下5摄氏度到45摄氏度的温度下形成复合物；或者更优选在10摄氏度到40摄氏度的温度下形成复合物。14.一种包括权利要求1所述的复合物和药学上可以接受的载体或者稀释剂的药物配方。15.一种包括权利要求1所述的复合物，适合于吸入或注射的沙美特罗脂质复合物药物配方。

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