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申请/专利权人：天津凯莱英制药有限公司

摘要：本发明提供了一种MMAE关键中间体的制备方法、MMAE的制备方法和抗体偶联药物。该MMAE关键中间体的制备方法包括：步骤S1，将D‑丙氨酸类化合物和N,O‑二烷基羟胺盐在碱性环境下进行缩合反应，得到第一产物；步骤S2，将第一产物上的R1脱除，得到第二产物；步骤S3，将第二产物与吡啶烷基羧酸化合物进行缩合偶联反应，得到第三产物；步骤S4，将第三产物与苯基类化合物进行偶联反应，得到第四产物；步骤S5，将第四产物进行选择性还原，得到MMAE关键中间体；应用本发明的技术方案，采用廉价易得的商业化原料为起始原料来合成MMAE关键中间体，避免了去甲麻黄碱直接参与反应，为MMAE提供了一种合成的新方法。

主权项：1.一种MMAE关键中间体的制备方法，其特征在于，所述MMAE关键中间体具有如下式（Ⅰ）所示结构； 式（Ⅰ）；所述制备方法包括：步骤S1，将D-丙氨酸类化合物和N,O-二烷基羟胺盐在碱性环境下进行缩合反应，得到第一产物体系，将所述第一产物体系提纯，得到第一产物；所述D-丙氨酸类化合物具有如下式（Ⅱ）所示结构，所述N,O-二烷基羟胺盐具有如下式（Ⅲ）所示结构，所述第一产物具有如下式（Ⅳ）所示结构； 式（Ⅱ）；式（Ⅲ）；式（Ⅳ）；步骤S2，将所述第一产物上的R1脱除，得到第二产物体系，将所述第二产物体系提纯得到第二产物；所述第二产物具有下式（Ⅴ）所示结构； 式（Ⅴ）；步骤S3，将所述第二产物与吡咯烷基羧酸化合物进行缩合偶联反应，得到第三产物体系，将第三产物体系提纯，得到第三产物；所述吡咯烷基羧酸类化合物具有下式（Ⅵ）所示结构，所述第三产物具有下式（VII）所示结构； 式（Ⅵ）；式（VII）；步骤S4，将所述第三产物与苯基类化合物进行偶联反应，得到第四产物体系，将所述第四产物体系提纯，得到第四产物；所述苯基类化合物具有下式（VIII）所示结构，所述第四产物具有如下式（IX）所示结构； 式（VIII）；式（IX）；步骤S5，将所述第四产物进行选择性还原，得到第五产物体系，将所述第五产物体系提纯，得到所述MMAE关键中间体；其中，R和R1各自独立地表示保护基，所述保护基选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基或苯甲酰基中的至少一种；Z表示盐酸；Ra为甲基；R2和R3各自独立地表示甲基；M表示锂或溴化镁中的至少一种。

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