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申请/专利权人：深圳裕策生物科技有限公司

摘要：本发明公开了一种基于二代测序的肿瘤单样本TMB检测方法及装置，利用单肿瘤组织样本的二代测序数据，将测序数据与公共dbSNP数据库提供的位点信息和突变频率信息比对后，由统计模型估算不同区域胚系、体细胞突变频率以判断突变属性，最后计算TMB值，本方法达到了单样本数据准确检测TMB的目的。摒弃了以往需要在取病人癌组织的同时，摄取癌旁健康组织的需求，减轻了病人的身体负担、痛苦和风险，提高了检测效率，降低了检测成本，还可更精确地检测该生物标志物，指导病人的免疫用药。

主权项：1.一种基于二代测序的肿瘤单样本TMB检测方法，其特征在于，包括如下步骤：对由肿瘤组织样本中提取的DNA进行二代测序分析，得到测序结果；对所述测序结果进行数据过滤，并与参考基因组进行比对，得到比对结果；根据比对结果确定DNA样本中单个核苷酸和插入缺失变异结果；包括：根据样本比对结果的bam文件中的reads覆盖度信息和数千个异源性（heterogenous）单核苷酸多态性（SNP）频率信息，用循环二元分割算法（CircularBinarySegmentation，CBS）将reads覆盖的捕获区域分割为N个预期具有相似拷贝数（copynumber，CN）的区域集合，迭代至集合之前不再具有更大差异可能性，即将含有相同拷贝数（CN）的区域聚集在一起作为下一个计算单位；其中CBS算法的公式如下： ；其中，Yij和Zij表示2片段i到j区域及1到i及j到m区域数据的平均值，Sij表示对应片段数据的平均差；根据杂合多肽位点的突变频率和深度信息，得到肿瘤样本纯度、拷贝数和倍体数；根据分割（Segmentation）信息和SNP频率信息，采用吉布斯采样（GibbsSampling）参数估计方法，根据拷贝数和SNP位点频率求解高维方程，得到序列纯度（Purity）和倍体数（Ploidy），并将纯度和倍体数作为参数来进行预测，重复至得到最符合观测数据的纯度和倍体数值，结合预计CN值推断出各基因片段集合的体细胞（somatic）突变、胚系（germline）突变最小等位频率（MinorAlleleFrequency，MAF），具体的计算方式为如下公式I-II：式I为： ；式II为：；其中，C是拷贝数；Ψ是倍体数；p是纯度；Mi是突变型等位DNA片段的拷贝数；σri是CBS得到的片段Si中log值的标准差；σfi为片段Si中snp位点的频率；对所述变异结果进行假阳性和胚系数据库过滤，得到过滤后的突变结果；对所述突变结果进行数据过滤，得到体细胞突变结果；根据所述体细胞突变结果计算TMB值。

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