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申请/专利权人：厦门胜泽泰医药科技有限公司

摘要：本发明涉及一种可直接用于中试放大的西曲瑞克合成工艺，a）、通过固相合成法在树脂载体上依次偶联得到端氨基游离的九肽树脂；b）、往步骤a）制得的九肽树脂中加入溶解后的Ac‑D‑2‑Nal‑OAtOSuOBt，滴加催化剂，偶联得到全保护十肽树脂；c）、裂解、沉淀、洗涤干燥得到西曲瑞克粗品。本发明采用自制的Ac‑D‑2‑Nal‑OAtOSuOBt为最后一位氨基酸的原料有效避免了反应过程消旋杂质的产生，且末端氨基不再需要使用乙酸酐、冰醋酸等试剂进行乙酰化修饰，同步避免了毒性杂质[D‑CitAc]‑西曲瑞克的产生；本发明在3.4mmol规模的小试过程中粗品纯度达93%以上，经放大至100mmol规模时，纯度仍达93％以上，工艺放大过程中相对稳定，可直接应用于工业化生产。

主权项：1.一种可直接用于中试放大的西曲瑞克合成工艺，其特征在于，具体包括如下步骤：a）、采用Fmoc固相合成策略在缩合试剂A条件下在树脂载体上依次偶联Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-ArgPbf-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Cit-OH、Fmoc-TyrtBu-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-D-Pal-OH、Fmoc-D-Phe4-Cl-OH，合成过程中依次采用脱保护液脱除Fmoc保护基，得到端氨基游离的全保护九肽树脂H2N-D-Phe4-Cl-D-Pal-SertBu-TyrtBu-D-Cit-Leu-ArgPbf-Pro-D-Ala-树脂；b）、往步骤a）制得的全保护九肽树脂中加入溶解后的Ac-D-2-Nal-OAt、Ac-D-2-Nal-OSu或Ac-D-2-Nal-Obt，滴加催化剂，偶联得到全保护十肽树脂Ac-D-2-Nal-D-Phe4-Cl-D-Pal-SertBu-TyrtBu-D-Cit-Leu-ArgPbf-Pro-D-Ala-树脂；c）、将步骤b）的全保护十肽树脂进行裂解、沉淀、洗涤干燥，得到西曲瑞克粗品；所述步骤b）中的Ac-D-2-Nal-OAt的合成方法是以Ac-D-2-Nal-OH为起始物料，以DIC、DCC和EDCI中的一种以及HoAt为缩合剂，反应溶剂DCM或EA，完成活化反应；反应液加入等体积稀盐酸水溶液搅拌洗涤副产物及过量缩合剂，静置分层后排出水层，重复萃取0-3次，有机层浓缩并重结晶得高纯度产物Ac-D-2-Nal-OAt；所述步骤b）中的Ac-D-2-Nal-OSu的合成方法是以Ac-D-2-Nal-OH为起始物料，以DIC、DCC和EDCI中的一种以及HoSu为缩合剂，反应溶剂DCM或EA，完成活化反应；反应液加入等体积稀盐酸水溶液搅拌洗涤副产物及过量缩合剂，静置分层后排出水层，重复萃取0-3次，有机层浓缩并重结晶得高纯度产物Ac-D-2-Nal-OSu；所述步骤b）中的Ac-D-2-Nal-Obt的合成方法是以Ac-D-2-Nal-OH为起始物料，以DIC、DCC和EDCI中的一种以及HoBt为缩合剂，反应溶剂DCM或EA，完成活化反应；反应液加入稀盐酸水溶液搅拌洗涤副产物及过量缩合剂，静置分层后排出水层，重复萃取0-3次；有机层浓缩并重结晶得高纯度产物Ac-D-2-Nal-OBt；所述缩合试剂A由第一试剂和第二试剂配制而成，所述第一试剂为HoBt、OxymaPure、Hosu、TBTU、HATU和Pybop中的一种或多种，所述第二试剂为DIEA或DIC；所述第一试剂与第二试剂的摩尔比为1:1.0～1.5；所述活化反应的反应温度为25±5℃，反应时间为30min-120min。

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