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申请/专利权人：前沿药品公司

摘要：本公开提供了可用于治疗和抑制癌症，例如，可用于治疗或抑制由KRASG12C表征的癌症的化合物和方法。还提供了含有此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的工艺。

主权项：1.一种式I或式II化合物： 或其盐；和或其同位素体；其中：Rx选自氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤烷氧基；Ry选自氢、C1-C4烷基和卤基；Rz选自氢、C1-C4烷基和卤基；R1是包含一个氮作为环原子内的仅有杂原子的4-8元饱和碳环或杂环基，其中所述碳环或杂环基经0、1、2或3个独立地选自卤基、羟基、C1-C4烷基、螺C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基的取代基取代；R2选自由R2a、R2b、R2c、R2d和R2e组成的组；R3选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基和C2-C3炔基组成的组；R4选自由氢、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、C3-C7环烷基、CN和C2-C3炔基组成的组；R2a是-NR5R6；R5选自由H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基组成的组；并且R6是-C1-C6亚烷基-SO2-CH＝CHR7；或R5和R6与它们所连接的氮一起形成包含一个环并且包含一个氮作为环原子内的仅有杂原子的4-7元饱和杂环基，其中所述4-7元饱和杂环基经-CH2n-SO2-CH＝CHR7取代；R7选自由以下组成的组：氢、-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基和-CH2m-NR8R9；R8和R9独立地选自由-H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基组成的组；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成包含环原子内的至少一个氮并且任选地经卤基取代的4-7元饱和杂环基；n是0或1；m是1或2；R2b是-NR10R11；R10选自由H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基组成的组；并且R11选自由以下组成的组：-C1-C4亚烷基-NR12-CN，和-CH2w-R13；或R10和R11与它们所连接的氮一起形成任选地包含第二个氮作为环原子内的仅有额外杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述4-8元饱和杂环基经一个选自由以下组成的组的取代基取代：-CH2x-NR14-CN，包含一个环并且包含一个氮作为环原子内的仅有杂原子的4-6元饱和杂环基，其中所述氮经氰基取代，和氰基，前提条件为当氰基是所述取代基时，则由R10和R11与它们所连接的氮一起形成的所述4-8元饱和杂环基包含所述第二个氮环原子并且所述氰基在所述第二个环氮处连接至所述4-8元饱和杂环基；R12是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或C1-C4卤烷氧基；R13是包含一个氮作为环原子内的仅有杂原子的4-5元饱和杂环基，其中所述氮经氰基取代，并且其中所述杂环基任选地进一步经1个选自由羟基、CN、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基或卤基组成的组的取代基取代；或R13是包含一个或两个氮作为环原子内的仅有杂原子的6元饱和杂环基，其中所述氮中的一者经氰基取代，并且其中所述杂环基任选地进一步经1个选自由羟基、CN、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基或卤基组成的组的取代基取代，前提条件为所述任选的羟基、CN、氰基烷基和卤基取代基不连接至杂原子；或R13是包含一个氮并且任选地包含一个选自氮、氧和硫的额外杂原子作为环原子内的仅有杂原子的7元饱和杂环基，其中所述一个或多个氮环原子中的一者经氰基取代，并且其中所述杂环基任选地进一步经1个选自由羟基、CN、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基或卤基组成的组的取代基取代，前提条件为所述任选的羟基、CN、氰基烷基和卤基取代基不连接至杂原子；R14是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或C1-C4卤烷氧基；w是0、1或2；x是0或1；R2c是-NR15R16；R15是H、任选地经CN的一个实例取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或C1-C4卤烷氧基；并且R16选自由以下组成的组：-C1-C4亚烷基-NR17COCR19＝CR20R18，和-CH2y-R21；或R15和R16与它们所连接的氮一起形成任选地包含第二个氮作为环原子内的仅有额外杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述杂环基经一个选自由以下组成的组的取代基取代：-CH2q-NR17COCR19＝CR20R18，和-COCR19＝CR20R18，前提条件为当-COCR19＝CR20R18是所述取代基时，则由R15和R16与它们所连接的氮一起形成的所述4-8元饱和杂环基包含所述第二个氮环原子并且所述-COCR19＝CR20R18在所述第二个环氮处连接至所述杂环基；R17选自由氢、-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基组成的组；R18选自由氢、-COOH、-COO-C1-C4烷基、-COO-C1-C4卤烷基、-CO-C1-C4烷基、-CO-C1-C4卤烷基、-CONR22R23、-CH2z-NR22R23、-CH2u-R34、-C1-C2烷基-C1-C2烷氧基、-SO2-C1-C4烷基、-SO2-C1-C4卤烷基和R35组成的组；并且R20选自由氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基组成的组；或R18和R20与它们所连接的碳可以一起形成含有一个选自N、O和S的杂原子的4-5元碳环或杂环，其中所述碳环或杂环可以任选地经甲基、卤基、羟基、甲氧基或羰基的一个实例取代；R19选自由氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基组成的组；R21选自：包含一个氮作为环原子内的仅有杂原子的4-5元饱和杂环基，其中所述杂环基的所述氮环原子经-COCR19＝CR20R18取代，并且其中所述杂环基未经进一步取代，或进一步经1个选自由羟基、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4卤烷氧基和卤基组成的组的取代基取代，或进一步经两个卤基取代基取代；包含一个或两个氮作为环原子内的仅有杂原子的6元饱和杂环基，其中所述杂环基的所述氮中的一者经-COCR19＝CR20R18取代，并且其中所述杂环基未经进一步取代，或进一步经1个选自由羟基、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4卤烷氧基或卤基组成的组的取代基取代，或进一步经两个卤基取代基取代，前提条件为所述任选的羟基、CN、氰基烷基和卤基取代基不连接至杂原子；以及包含一个氮并且任选地包含一个选自氮、氧和硫的额外杂原子作为环原子内的仅有杂原子的7元饱和杂环基，其中所述杂环基的所述一个或多个氮环原子中的一者经-COCR19＝CR20R18取代，并且其中所述杂环基未经进一步取代，或进一步经1个选自由羟基、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4卤烷氧基或卤基组成的组的取代基取代，或进一步经两个卤基取代基取代，前提条件为所述任选的羟基、CN、氰基烷基和卤基取代基不连接至杂原子；R22和R23独立地选自由氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基组成的组；R34是经0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环：卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4羟烷基、CH2-C3-C6杂环基和C2-C3炔基；R35是任选地经0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的5-6元杂芳基：卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基，任选地经一个或两个独立地选自卤基、羟基和甲基的取代基取代的C3-C6杂环基，以及任选地经一个或两个独立地选自卤基、羟基和甲基的取代基取代的C3-C6环烷基；y是0、1或2；z是1或2；q是0或1；u是0、1或2；R2d选自由以下组成的组：-NR24R25，-CONR27-C1-C4亚烷基-COCH＝CHR26，和-O-C1-C2亚烷基-COCH＝CHR26；R24是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或C1-C4卤烷氧基；并且R25是-C1-C4亚烷基-COCH＝CHR26；或R24和R25与它们所连接的氮一起形成包含一个氮作为环原子内的仅有杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述杂环基经-C0-C2亚烷基-COCH＝CHR26取代，并且其中所述杂环基进一步任选地经C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或C1-C4卤烷氧基取代；R26是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或C1-C4卤烷氧基；并且R27选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基；R2e是-NR28R29；R28是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或C1-C4卤烷氧基；并且R29是-CH2t-R30；R30选自：包含一个氮作为环原子内的仅有杂原子的4-5元饱和杂环基，其中所述杂环基的所述氮环原子经-COC≡CR31取代，并且其中所述杂环基未经进一步取代，或进一步经1个选自由羟基、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4卤烷氧基和卤基组成的组的取代基取代；包含一个或两个氮作为环原子内的仅有杂原子的6元饱和杂环基，其中所述杂环基的所述氮中的一者经-COC≡CR31取代，并且其中所述杂环基未经进一步取代，或进一步经1个选自由羟基、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4卤烷氧基或卤基组成的组的取代基取代，前提条件为所述任选的羟基、CN、氰基烷基和卤基取代基不连接至杂原子；以及包含一个氮并且任选地包含一个选自氮、氧和硫的额外杂原子作为环原子内的仅有杂原子的7元饱和杂环基，其中所述杂环基的所述一个或多个氮环原子中的一者经-COC≡CR31取代，并且其中所述杂环基未经进一步取代，或进一步经1个选自由羟基、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基或卤基组成的组的取代基取代，前提条件为所述任选的羟基、CN、氰基烷基和卤基取代基不连接至杂原子；R31选自由-CH2v-NR32R33和-CH2p-R36组成的组；R32和R33独立地选自由氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基组成的组；t是0、1或2；v是1或2；p是0、1或2；R36是经0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的4-10元杂环：卤基、羟基、C1-C4烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基和C2-C3炔基；前提条件为当所述化合物具有式I时，则R2c不是并且另一前提条件为当所述化合物具有式II时，则R2c不是-NR15R16，其中R15和R16与它们所连接的氮一起形成包含第二个氮作为环原子内的仅有额外杂原子的4-8元饱和杂环基，其中所述第二个氮经-CO-CH＝CH2取代。

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