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申请/专利权人：甘李药业股份有限公司

摘要：本发明涉及一种具有式I、或式IV所示结构的双官能团PROTAC化合物，CLM‑L‑PTMI、或ULM‑L‑PTMIV或其药学上可以接受的盐，及其制备方法，以及在治疗癌症和其他疾病中的用途。

主权项：化合物，所述化合物为具有式I所示结构的化合物、或其异构体、同位素衍生物、多晶型物、前药、或其药学上可以接受的盐或溶剂化物： CLM-L-PTMI其中，PTM是靶蛋白结合部分；L是共价连接CLM和所述PTM的键或化学连接部分；所述CLM是式II所示的小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分，其结合人小脑蛋白E3泛素连接酶： 其中，G1和G2各自独立地选自CR'R”、C＝O、SO2和NR'和亚环烷基其中所述亚环烷基可进一步被卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代杂烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代环烷基、卤代杂环基、卤代芳基和卤代杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A1、A2、A3、和A4各自独立地是CR或N；R每次出现时，各自独立地选自H、氘原子、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-NR'R”、-OR'、-CO2R'、-CONR'R”、-SR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-POOR'R”、-POR'R”、-OPOOR'R”、-OPOR'R”、-NR'SO2NR'R”、-NR'CONR'R”、-CONR'COR”、-NR'C＝N-CNNR'R”、-C＝N-CNNR'R”、-NR'C＝N-CNR”、-SO2NR'COR”、-CR'＝CR'R”、-SC＝OC＝N-R'R”、-SF5、-OCF3和任选地，所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基可进一步被卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代杂烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代环烷基、卤代杂环基、卤代芳基和卤代杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选可进一步被Cl、Br、F、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代杂烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C3-11环烷基、C3-11杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-11卤代环烷基、C3-11卤代杂环基、C6-10卤代芳基和C5-10卤代杂芳基中的一个或多个取代基所取代； R'和R”每次出现时各自独立地选自H、氘原子、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CHO、C＝ONH2、卤素、羟基、烷氧基、氰基、氨基、硝基，或者，R'和R”与其所共同连接的碳原子一起形成亚环烷基，任选地，所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烷基和烷氧基可进一步被卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代杂烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代环烷基、卤代杂环基、卤代芳基和卤代杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选可进一步被Cl、Br、F、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代杂烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C3-11环烷基、C3-11杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-11卤代环烷基、C3-11卤代杂环基、C6-10卤代芳基和C5-10卤代杂芳基中的一个或多个取代基所取代；U每次出现时各自相同或不同，各自独立的选自NR'、O、SO2、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚芳基氧基、亚杂芳基、C＝O、OC＝O、C＝OO、C＝ONR'和NR'C＝O,任选地，所述亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚芳基氧基、亚杂芳基可进一步被卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代杂烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代环烷基、卤代杂环基、卤代芳基和卤代杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选可进一步被Cl、Br、F、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代杂烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C3-11环烷基、C3-11杂环基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-11卤代环烷基、C3-11卤代杂环基、C6-10卤代芳基和C5-10卤代杂芳基中的一个或多个取代基所取代；x、y和z各自独立地是0、1、2、3、4、5或6；b为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；和 为连接点。

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