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申请/专利权人：江苏大学

摘要：本发明提供了一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统，包括以下模块：仿真区域离散模块、营养及药物作用下肿瘤生长模块、血管再生方程模块、血管内皮细胞生长因子模块、血液流动方程模块、养分传输方程模块、药物传输方程模块、混合方程伽辽金弱形式模块、初始和边界条件模块、Newton‑Raphson求解方程组模块；本发明的优势在于：营养驱动与药物抑制集于一体的相场方程描述肿瘤细胞在药物作用下的生长。同时，建立统一的基于血管相场方程的流体流动方程，避免了对动态生长血管的三维网格划分难题。进而基于流体速度，可以容易地描述营养物质和药物在肿瘤微血管中随流体的扩散传输。

主权项：1.一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统，其特征在于：包括营养及药物作用下肿瘤生长模块、血管再生方程模块、血管内皮细胞生长因子模块、血液流动方程模块、养分传输方程模块、药物传输方程模块、仿真区域离散模块、混合方程伽辽金弱形式模块、初始和边界条件模块、Newton-Raphson求解方程组模块；所述营养及药物作用下肿瘤生长模块具体为：对营养驱动下及化疗药物抑制下的肿瘤生长建立数学物理模型；基于血管肿瘤耦合生长模型，通过将药物效应引入原来只包含营养物质驱动肿瘤生长的双井势函数Ψφφ，σ中，得到新的势函数表达式为Ψφφ，σ，d＝φ21-φ2+mσ，dφ23-2φ1其中，mσ，d为肿瘤生长函数；φ，σ和d分别为肿瘤相场变量、营养物质浓度和药物浓度；在药物作用下的肿瘤生长模型为 其中，Δ为拉普拉斯算子，Mφ为肿瘤细胞的迁移率，λφ为肿瘤组织与正常组织之间的界面宽度相关的常数，μφφ，σ，d为双井势函数Ψφφ，σ，d对相场变量的偏导数，φ＝0相场变量表示正常组织，φ＝1表示肿瘤组织，0φ1表示两相之间的界面，界面由肿瘤组织向外移动则表明肿瘤在生长，反之表示肿瘤在收缩减小，界面不发生移动则表明肿瘤处于休眠期，为考虑药物浓度对肿瘤细胞的作用，定义新的肿瘤生长控制函数mσ，d＝Mmax-Mmintanhktσ*-σ2+Mmax+Mmin23其中Mmax和Mmin是与药物浓度d相关的变量，σ*表示函数mσ，d的拐点，kt反映函数的斜率，方程3建立了营养物质和药物双重作用下的肿瘤生长模型；血管再生方程模块为：建立血管再生方程；使用序参数或者相场变量c∈[-1，1]来描述毛细血管的空间位置，由于相场方程的结构，未知量c将从值-1平稳地过渡到1，相场变量c的动力学演化由以下方程式控制： 其中，为梯度算子，MC是代表内皮细胞扩散系数，而λc为与毛细血管壁厚度的成正比例的常数，函数μcc＝c3-c是对称双井势的导数，在c＝-1和c＝1处具有局部极小值，是一种定位毛细血管的函数，变量βpf，φ表示为： 其中，fp是增殖饱和至最大速率时的TAF浓度，而Bp是宿主组织中内皮细胞的增殖率，[1-1-∈φφ]表述正常组织和肿瘤组织中内皮细胞的不同增殖速率，f代表了两种血管因子之间的浓度平衡；血管内皮细胞生长因子模块具体为：建立血管内皮细胞生长因子TAF反应扩散方程；用反应扩散方程建立了TAF的动力学行为： 其中，Df是TAF的扩散常数，是肿瘤细胞对TAF的分泌速率，Bu是内皮细胞对TAF的摄取率，δ是TAF的自然衰减率，将定义为σ的Hill函数，在σ＝σn-h+σh-v2处达到最大值，并在远离这个值时迅速降低，σn-h是定义坏死和缺氧肿瘤细胞之间阈值的营养浓度值，σh-v是定义缺氧和增殖细胞之间阈值的营养浓度值，使用的的表达式定义为 血液流动方程模块具体为：建立血液流动方程；多孔介质流动模型为 其中，v是流体速度，p是流体压力，是介质的归一化水导率；为了限制血液流向毛细血管，使用了扩散界面法；方程8、9控制毛细血管演化，会自动在毛细血管和周围组织之间产生一个平滑的过渡层；因此，利用相场的平滑性，推导出一个扩散的达西定律，其中水导率取决于相场c的值 其中，c★＝1-∈c和∈k＝10-6是用来避免奇点的常数，其中∈c＝0.02，根据等式可知，水导率随c线性降低，随毛细管壁平滑过渡，结合公式8，9和10，得到了以下流体的稳态方程： 方程11定义在整个计算域中，而不是仅仅定义在血管子域中，通过在每个时间步求解方程11，可以得到该时间步流体在整个计算区域的速度，进而可以耦合计算营养物质和药物随流体的扩散传输方程；养分传输方程模块具体为：建立养分传输方程；肿瘤的生长依赖于从毛细血管中释放的营养物质，包括氧、葡萄糖、氨基酸和脂肪酸，考虑到营养物质从流出的毛细血管中释放出来，通过血管外组织扩散，并被癌细胞和宿主细胞以不同的速度消耗，用反应-扩散方程来建模这个过程 其中，Dσ是营养物质的扩散常数，是毛细血管的渗透常数，p是血管内压力，pi是间质压力，而和分别是肿瘤和宿主组织对营养物质的摄取率；假设宿主组织和毛细血管具有相同的营养摄取率，ασ描述了营养从毛细血管到组织间质的转移量，进一步假设间质中的压力是恒定的，等于零，此外，这种转移量定义为 其中，∈σ是一个正常数，νP是一个速度阈值；药物传输方程模块具体为：建立药物传输方程；药物在肿瘤微环境中的传输通过扩散来实现，采用反应扩散方程来描述 其中，d是药物浓度，Dd是药物扩散系数，R是反映药物源吸收、与ECM作用和药物衰变的反应项，扩散系数Dd取决于药物的大小、电荷和构型性质、以及间隙空间的结构。

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