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申请/专利权人：卡瑞济(北京)生命科技有限公司;北京医贯堂生物科技有限公司

摘要：本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种用于地中海贫血症的药物载体组合物及其制备方法。所述药物载体组合物由磷脂酸、卵磷脂、2,3‑二油氧基丙基三甲基氯化铵、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000、叶酸‑聚乙二醇‑活性酯、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂组成。本发明构建的脂质体通过磷脂酸、卵磷脂、胆固醇与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000的精准组合，增强膜稳定性。叶酸‑PEG‑活性酯的靶向修饰及壳聚糖的正电性引入，提升了主动靶向能力与载药效率，通过免疫调节减少排斥反应，保护脂质体免受酶降解，协同作用下极大提高了利用效率和生物相容性。

主权项：1.一种用于地中海贫血症的药物载体组合物的制备方法，其特征在于，所述药物载体组合物的组成包括磷脂酸、卵磷脂、2,3-二油氧基丙基三甲基氯化铵、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、叶酸-聚乙二醇-活性酯、胆固醇、稳定剂和抗氧化剂；所述二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的具体制备步骤如下：A1：将甲氧基聚乙二醇、二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺加入到无水二氯甲烷中，无水无氧条件，室温下搅拌，离心，过滤，获得活化聚乙二醇溶液；A2：将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺溶于二氯甲烷溶液中，溶解均匀后，加入步骤A1中制备的活化聚乙二醇溶液，搅拌反应完成后，利用二氯甲烷甲醇梯度洗脱，乙醇洗涤，离心收集沉淀，无水乙醇洗涤，获得二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000；所述载体组合物的制备步骤如下：S1：将磷脂酸、卵磷脂、2,3-二油氧基丙基三甲基氯化铵和胆固醇加入到混合溶剂中，控制温度，超声处理，获得脂质溶液；S2：将步骤S1中制备的脂质溶液加入到旋转蒸发仪中，减压处理，获得脂质薄膜；将脂质薄膜加入PBS缓冲液中，摇晃，搅拌，使脂质薄膜复水，获得脂质体悬浮液；S3：将步骤S2中制备的脂质体悬浮液进行均质化处理，均质化处理完成后进行超声处理，然后加入二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000，搅拌，获得混合溶液；S4：向步骤S3中制备的混合溶液中加入叶酸-聚乙二醇-活性酯和壳聚糖，活化偶联修饰，获得修饰偶联脂质体溶液；将偶联脂质体溶液离心，收集上清液，加入蔗糖，混合均匀后，真空冷冻干燥，获得脂质体粉末；S5：将步骤S4中制备的脂质体粉末重悬于含有抗氧化剂和稳定剂的PBS缓冲液中，超声处理，真空冷冻干燥，获得载体组合物；步骤S4中所述活化偶联修饰的具体步骤如下：B1：向步骤S3中制备的混合溶液中，加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳酰二亚胺，搅拌混合均匀，静置，加入等质量的N-羟基琥珀酰亚胺，室温下搅拌，透析，获得活化溶液；B2：将叶酸-聚乙二醇-活性酯溶于二甲基亚砜，制备为叶酸-聚乙二醇-活性酯溶液；将叶酸-聚乙二醇-活性酯溶液在搅拌过程中持续缓慢滴加到步骤B1中制备的活化溶液中，室温下，维持pH为4.5，搅拌，反应完成后，加入乙酸钠缓冲液调节pH至中性，透析，获得活化叶酸-聚乙二醇-活性酯溶液；B3：将壳聚糖溶解到去离子水中，制备为壳聚糖溶液，将壳聚糖溶液加入到步骤B2中制备的活化叶酸-聚乙二醇-活性酯溶液中，搅拌，离心，透析，获得修饰偶联脂质体溶液。

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