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申请/专利权人：江苏中邦制药有限公司;南京国星生物技术研究院有限公司

摘要：本发明公开了一种阿齐沙坦的制备方法，涉及医药制造技术领域，阿齐沙坦的制备方法，包括以下步骤：以2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯为起始原料，经肟化、后与碳酸二乙酯环合得到3‑4’‑溴甲基‑1，1’‑联苯‑2‑基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑2H‑酮化合物4，化合物4再与起始原料2‑乙氧基苯并咪唑‑4‑羧酸甲酯经缩合、水解得到阿齐沙坦。本发明原材料价格便宜易得，反应条件温和，操作简单，总摩尔收率≥75％，纯度≥99.5％以上，适合工业化生产。

主权项：1.一种抗高血压药物的制备方法，其特征在于，制备方法为： 步骤一：制备式3所示化合物4’-溴甲基-N’-羟基-1，1’-联苯-2-偕胺肟向反应体系中加入四氢呋喃500g，盐酸羟胺0.2mol,碳酸氢钠0.25mol；加毕，体系搅拌升温至40℃，保温反应1h，后往体系中加入式2所示化合物0.1mol；加毕，体系升温至回流反应8～12h至原料化合物反应完全；然后进行后处理得到产物4’-溴甲基-N’-羟基-1，1’-联苯-2-偕胺肟；所述后处理为，待反应结束，反应体系降温至室温后往体系中加入200g冰水；加毕，室温下搅拌半小时，过滤，滤饼用冰水洗3次，每次20g，最后用20g的10℃的四氢呋喃润洗得到湿润产品；将湿润产品于45℃减压干燥至完全干燥；步骤二：制备式4所示化合物3-4’-溴甲基-1，1’-联苯-2-基-1，2，4-噁二唑-5-2H-酮向反应体系中加入1,4-二氧六环400g，式3所示化合物0.05mol，碳酸二乙酯0.075mol，甲醇钠5mmol；加毕，体系升温至40℃保温反应6h中控，中控式3所示化合物残留≤0.5％；然后进行后处理得到产物3-4’-溴甲基-1，1’-联苯-2-基-1，2，4-噁二唑-5-2H-酮；所述后处理为，反应停止后待反应体系降温至室温，向反应体系中加入水400g和乙酸乙酯600g；待体系降温至10～20℃，保温搅拌1h后进行过滤，滤饼用100g乙酸乙酯分两次润洗得到湿润产品；将湿润产品于45℃减压干燥至完全干燥；步骤三：制备式6所示化合物阿齐沙坦羧酸乙酯向反应体系中加入丙酮450g，式5所示化合物0.044mol,氢氧化钠0.08mol；室温下搅拌30分钟后，加入式4所示化合物0.04mol，四丁基溴化铵0.103g；加毕，在20～40℃反应4h中控至式4所示化合物残留≤0.5％；然后进行后处理得到产物式6所示化合物阿齐沙坦羧酸乙酯；所述后处理为，反应停止后降温至5℃保温搅拌3h后进行过滤，滤饼用丙酮润洗后于40℃减压干燥至完全干燥；步骤四：制备式1所示化合物阿齐沙坦向反应体系中加入甲醇300g，式6所示化合物0.03mol，水60g，氢氧化钠0.075mol；体系搅拌升温至65℃，保温反应4h，中控至原料残留≤0.5％；然后进行后处理得到产物式1所示化合物阿齐沙坦；所述后处理为，往体系中加入活性炭1g，保温脱色1h后进行过滤，滤液降温至0～20℃；待温度稳定后往体系中加入盐酸8.47g和水80g配成的盐酸溶液，调节体系pH至2；调毕，室温搅拌2h后过滤，滤饼用乙醇润洗得到湿润产品；将湿润产品于40℃减压干燥8h至完全干燥。

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