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申请/专利权人：百极弘烨(南通)医药科技有限公司

摘要：本发明涉及一种PROTAC化合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用，所述PROTAC化合物具有式I所示结构，其可用于治疗与BTK相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病。

主权项：1.一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其顺反异构体，其手性异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其前药、其溶剂化物或其水合物， 其中， 为单键或双键；A1为含S的9元杂芳基，其中，所述9元杂芳基含有1-6个选自O、S、N的杂原子；A5选自：5-15元杂环基、C5-C12环烷基、5-15元杂芳基、C6-C15芳基、 其中，Cy2、Cy4和Cy6各自独立地选自：5-15元杂环基、C5-C12环烷基，Cy3和Cy5各自独立地选自：5-15元杂芳基、C6-C15芳基；其中，上述各基团任选地被1、2、3、4或5个R7取代；Z1、Z2和Z3各自独立地选自：N、NR1或CR1；Z4选自：N、CO或CR2；Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地选自：N或CR3；Z9和Z12各自独立地选自：N或CR’4；Z10、Z11、Z13和Z14各自独立地选自：CH2、CHR4或CR42；Z15选自：N或CR10；X和Y各自独立地选自：N或CR6；W1选自：-CF2-、-CH2-、-CHR11-、-O-、-S-、-NR11-、或键；Cy1选自：C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C10芳基、5-15元杂芳基，其中，所述的杂环基、杂芳基含有1到4个选自O、S、N的杂原子；其中，所述C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C10芳基、5-15元杂芳基任选地被1-4个R5取代；AL1、AL2、AL3和L4各自独立地选自：键、-CH2NHCO-、-CHMeNHCO-、-CR13R14NHCO-、-CR13R14n3NR15CO-、-CH2NHSO2-、-CHMeNHSO2-、-CR13R14NHSO2-、-CR13R14n3NR15SO2-、-CH2-、-CF2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-SO2NR12-、-O-、-S-、-SO2-、-NR15-、-CH2n3-、-CO-、-CH2n3NR15-、-CONR15-、-NR15CO-或-CH2n3NR15CO-；R1、R2、R3、R4、R’4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自：H、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰胺基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基、5-15元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基、5-15元杂芳基任选地被1-4个Ra取代；R8选自：H、C1-C6烷基、上述-CH2-中的H任选地被Ra取代；R9选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、OMe、Me、-CH2OH、-CH2CH2OH、CO2H、CF3、CHF2、CONH2、或包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香族环；每个所述芳香族环任选地被以下基团取代：卤素、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C1-C8烷氧基、C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C10芳基、5-15元杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C＝NRaNRbRc、-NRaRb、-NRa、-CORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，其中，所述-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C10芳基或5-15元杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤代C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、或5-10元杂芳基取代；或者，两个R4以及与其连接的环原子共同形成C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C10芳基、5-15元杂芳基，优选地为C5-C6环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基、苯基、杂芳基任选地被1-4个Rd取代；或者，一个R4与R’4以及与其连接的环原子共同形成C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C10芳基、5-15元杂芳基，优选地为C5-C6环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基、苯基、杂芳基任选地被1-4个Rd取代；或者，两个R5以及与其连接的环原子共同形成C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C10芳基、5-15元杂芳基，优选地为C5-C6环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基、苯基、杂芳基任选地被1-4个Rd取代；或者，两个R6以及与其连接的环原子共同形成C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C10芳基、5-15元杂芳基，优选地为C5-C6环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基、苯基、杂芳基任选地被1-4个Rd取代；或者，两个R7以及与其连接的环原子共同形成C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C10芳基、5-15元杂芳基，优选地为C5-C6环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基、苯基、杂芳基任选地被1-4个Rd取代；Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰胺基、酯基、氧代基＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地进一步被1-4个选自下组的基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰胺基、酯基、氧代基＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；n1、n2、n3、n5、n6和n7各自独立地选自：0、1、2、3、4或5。

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