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申请/专利权人：上海艾力斯医药科技股份有限公司

摘要：本发明公开了一种杂芳环类化合物、其药物组合物及其应用。具体地，本发明公开了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。本发明的杂芳环类化合物对FGFR2异常具有良好的抑制活性和选择性；相对于对人小细胞肺癌细胞DMS114和人膀胱癌细胞RT11284，本发明的杂芳环类化合物对人胃癌细胞SNU‑16或小鼠稳转细胞BaF3FGFR2‑BICC1‑V564F表现出了良好的增殖抑制活性。

主权项：1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物： 其中：X为CRX或N；RX为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR62、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；每个R6独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R6a取代的C1-6烷基、被一个或多个R6b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R6c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R6d取代的C6-10芳基或被一个或多个R6e取代的5-10元杂芳基；或两个R6与它们共同连接的氮原子一起形成3-10元杂环烃基或被一个或多个R6f取代的3-10元杂环烃基；每个R6a、R6b、R6c、R6d、R6e和R6f各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；R1为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR62、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CONR62、-COR6、-COOR6、-SO2R6、-SO2NR62、被一个或多个R1a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基；每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g和R1h各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NR62、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R1-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R1-c取代的C2-6烯基、被一个或多个R1-d取代的C2-6炔基、被一个或多个R1-e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R1-f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R1-g取代的C6-10芳基或被一个或多个R1-h取代的5-10元杂芳基；每个R1-a、R1-b、R1-c、R1-d、R1-e、R1-f、R1-g和R1-h各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；R5为氘、卤素、硝基、-NR92、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5c取代的C2-6烯基、被一个或多个R5d取代的C2-6炔基、被一个或多个R5e取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5f取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R5g取代的C6-10芳基或被一个或多个R5h取代的5-10元杂芳基；每个R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-SR9、-SO2R11、-SO2NR92、-SOR9、-SONR92、-COR9、-COOR9、-CONR92、-OCOR9、-OCONR92、-NR9COOR9、-NR9COR9、-NR9CONR92、-NR9SO2NR92、-NR9SO2R9、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R5-a取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-b取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-c取代的C3-8环烃基、被一个或多个R5-d取代的3-12元杂环烃基、被一个或多个R5-e取代的C6-10芳基或被一个或多个R5-f取代的5-10元杂芳基；每个R5-a、R5-b、R5-c、R5-d、R5-e和R5-f各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR9R10、-SO2R11、-NR9CONR92、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-12元杂环烃基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R5-2取代的-O-C1-6烷基、被一个或多个R5-4取代的C3-8环烃基或被一个或多个R5-5取代的3-12元杂环烃基；每个R9和R10各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R9a取代的C1-6烷基、被一个或多个R9b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R9c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R9d取代的C6-10芳基或被一个或多个R9e取代的5-10元杂芳基；或两个R9与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；或R9和R10与它们共同连接的氮原子一起形成3-12元杂环烃基或被一个或多个R9f取代的3-12元杂环烃基；每个R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f各自独立地为氘、卤素、氰基、-NR122、羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、被一个或多个R9-1取代的C1-6烷基或被一个或多个R9-2取代的-O-C1-6烷基；每个R12独立地为氢或C1-6烷基；每个R9-1和R9-2各自独立地为羟基、氘、卤素、氰基、-SO2R13或-NH2；每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R11a取代的C1-6烷基、被一个或多个R11b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R11c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R11d取代的C6-10芳基或被一个或多个R11e取代的5-10元杂芳基；每个R11a、R11b、R11c、R11d和R11e各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；每个R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R13a取代的C1-6烷基、被一个或多个R13b取代的C3-8环烃基、被一个或多个R13c取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R13d取代的C6-10芳基或被一个或多个R13e取代的5-10元杂芳基；每个R13a、R13b、R13c、R13d和R13e各自独立地为氘、卤素、氰基、-NH2、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；每个R5-1和R5-2各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NR5-32或-SO2R13；每个R5-3独立地为氢或C1-6烷基；每个R5-4和R5-5各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NR5-4-12、C1-6烷基或被一个或多个R5-4-2取代的C1-6烷基；每个R5-4-2独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-NR5-4-32或-SO2R13；每个R5-4-1和R5-4-3各自独立地为氢或C1-6烷基；R4为氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR62、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、被一个或多个R4a取代的C1-6烷基、被一个或多个R4b取代的C2-6烯基、被一个或多个R4c取代的C2-6炔基、被一个或多个R4d取代的C3-8环烃基、被一个或多个R4e取代的3-10元杂环烃基、被一个或多个R4f取代的C6-10芳基或被一个或多个R4g取代的5-10元杂芳基；每个R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-OR6、-SR6、-NR62、-SO2R6、-SO2NR62、-SOR6、-SONR62、-COR6、-COOR6、-CONR62、-OCOR6、-OCONR62、-NR6COOR6、-NR6COR6、-NR6CONR62、-NR6SO2NR62、-NR6SO2R6、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；环A为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；每个R2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-OR6、-SR6、-NR62、-SO2R6、-SO2NR62、-SOR6、-SONR62、-COR6、-COOR6、-CONR62、-OCOR6、-OCONR62、-NR6COOR6、-NR6COR6、-NR6CONR62、-NR6SO2NR62、-NR6SO2R6、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R2a取代；每个R2a独立地为氘、卤素、氰基、-NR62、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；m为0、1、2、3、4或5；L1为共价键、C1-6亚烷基、-NR6-、-NR6CO-、-CONR6-、-NR6SO2-、-SO2NR6-、-O-、-CO-、-OCO-、-COO-、-S-、-SO-或-SO2-；环B为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；每个R3独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-OR6、-SR6、-NR62、-SO2R6、-SO2NR62、-SOR6、-SONR62、-COR6、-COOR6、-CONR62、-OCOR6、-OCONR62、-NR6COOR6、-NR6COR6、-NR6CONR62、-NR6SO2NR62、-NR6SO2R6、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R3a取代；每个R3a独立地为氘、卤素、氰基、-NR62、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；p为0、1、2、3、4或5；环C为C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；每个R8独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、-OR6、-SR6、-NR62、-SO2R6、-SO2NR62、-SOR6、-SONR62、-COR6、-COOR6、-CONR62、-OCOR6、-OCONR62、-NR6COOR6、-NR6COR6、-NR6CONR62、-NR6SO2NR62、-NR6SO2R6、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被一个或多个R8a取代；每个R8a独立地为氘、卤素、氰基、-NR62、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；n为0、1、2、3、4或5；L2为共价键、C1-6亚烷基、-NR6-、-NR6CO-、-CONR6-、-NR6SO2-、-SO2NR6-、-O-、-CO-、-OCO-、-COO-、-S-、-SO-或-SO2-；R7为卤素、氰基、R7a、R7b和R7c各自独立地为地为氢、氘、卤素、氰基、-COR6、-COOR6、-CONR62、C1-6烷基、被一个或多个R7-a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R7-b取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R7-c取代的C2-6炔基、C3-8环烃基、被一个或多个R7-d取代的C3-8环烃基、3-10元杂环烃基、被一个或多个R7-e取代的3-10元杂环烃基、C6-10芳基、被一个或多个R7-f取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R7-g取代的5-10元杂芳基；每个R7-a、R7-b、R7-c、R7-d、R7-e、R7-f和R7-g各自独立地为氘、卤素、氰基、-NR62、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；每一“杂环烃基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个；每一“杂芳基”中，杂原子种类各自独立地选自N、O和S的一种、两种或多种，杂原子的个数各自独立地为1个、2个或3个。

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