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申请/专利权人：中国药科大学

摘要：本发明公开了基于酮体动力学模型描述人肝生酮能力预测NAFLD患者病程进展的方法，所述酮体动力学模型的建立方法包括：1根据人体内酮体生成机制及其影响因素建立包含胰高血糖素，胰岛素，葡萄糖，游离脂肪酸和酮体的动力学模型；2通过对人体多种代谢学实验的描述，将模型分解为四部分分别进行参数估计，通过收集文献数据，对模型各个参数进行估算；3比较患者与正常群体的胰岛素敏感性和肝生酮能力参数的变化；4虚拟患者临床试验的构建。

主权项：1.一种预测或辅助诊断非酒精性脂肪性肝病的酮体动力学模型的建立方法，其特征在于，包括：1根据人体内酮体生成机制及其影响因素建立包含胰高血糖素，胰岛素，葡萄糖，游离脂肪酸和酮体的动力学模型；2通过对人体多种代谢学实验的描述，将模型分解为四部分分别进行参数估计，通过收集文献数据，对模型各个参数进行估算；3比较患者与正常群体的胰岛素敏感性和肝生酮能力参数的变化；4虚拟患者临床试验的构建；步骤1中所述动力学模型中，游离脂肪酸的生成由高浓度胰高血糖素和胰岛素效应室X浓度来调控，而其消除过程受到血糖浓度的影响；影响肝生酮能力的主要激素为胰岛素，血浆中的胰岛素浓度轻微升高会明显抑制血浆游离脂肪酸和酮体的生成；而胰高血糖素作用则与胰岛素相反，且被胰岛素所抑制；对于影响生酮的脂代谢过程，胰高血糖素作用明显小于胰岛素，只有当胰高血糖素的浓度远远高于其血液中的最高浓度时，它才会产生显著效果；人体内糖代谢和脂代谢过程相互影响，血浆葡萄糖浓度上升时，既可直接通过影响游离脂肪酸的药动学参数从而影响脂代谢的过程，也可以通过促进胰岛素的分泌，进而间接控制脂代谢过程；酮体的合成原料源自于脂解作用产生的未进入三羧酸循环的乙酰辅酶A，因此酮体的生成速率与游离脂肪酸β氧化的速率相关，因此在模型中采取因游离脂肪酸的变化引起酮体的变化的形式来描述酮体的动力学过程；步骤2中所述模型的参数估计将分为四种代谢学实验情况下分别进行：外源性输注胰高血糖素实验、高胰岛素正常葡萄糖钳夹实验、口服糖耐量实验和静脉糖耐量实验；步骤3中，胰岛素敏感性的表现方式如公式5.1所示，肝生酮能力的表现方式如公式5.2所示：SI＝CL_I*Kout_ffa*kIF5.1其中SI为胰岛素敏感性，CL_I为胰岛素清除率，Kout_ffa为游离脂肪酸的消除速率，kIF为胰岛素对脂解作用的抑制作用系数，Gkb＝Kout_kbKinflu5.2其中Gkb为生酮能力的评判标准，Kout_kb为酮体的消除速率，Kinflu为酮体浓度随游离脂肪酸浓度变化而变化的敏感性；步骤4中虚拟患者临床实验是一种通过计算机模拟模拟人体生理来预测药物在机体中行为、效应乃至毒副作用的方式；构建的酮体动力学模型中，正常人群和患者人群的主要差异通过胰岛素敏感性参数kIF和肝生酮能力相关参数Kinflu来区分，构建出的虚拟患者可通过蒙特卡罗模拟的方式进行虚拟患者临床试验；将临床真实的代谢学实验数据与通过虚拟患者临床试验得到的数据进行验证比对，可以对模型进行检验校正。

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