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申请/专利权人：大连理工大学

摘要：本发明属于化合物制备领域，公开了盐皮质激素受体拮抗剂艾莎利酮关键中间体轴手性吡咯的制备方法。本发明采用不对称催化策略，避免了外消旋体拆分，缩短了该药物的合成路线，且条件温和、选择性高，为药物艾莎利酮Esaxerenone的合成提供了一种新的路径。

主权项：1.盐皮质激素受体拮抗剂艾莎利酮关键中间体轴手性吡咯的制备方法，其特征是，不经过拆分直接不对称合成轴手性中间体S-1-2-羟乙基-4-甲基-5-[2-三氟甲基苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯，制备过程如下反应式所示： 其中，R选自甲基、乙基、异丙基；包括如下步骤：1羟乙基化：化学式1所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯为原料，在碱、相转移催化剂作用下与2-溴乙醇反应，在溶剂中反应得到化学式2所示化合物5-溴-1-2-羟乙基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯；2偶联反应：化学式2所示化合物5-溴-1-2-羟乙基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯在碱性条件下，在钯催化剂和手性配体存在下与2-三氟甲基苯硼酸反应，合成化学式3所示化合物S-1-2-羟乙基-4-甲基-5-[2-三氟甲基苯基]-1H-吡咯-3-羧酸酯；步骤1羟乙基化中：所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷中、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；所用的相转移催化剂选自环上原子数小于30的冠醚类化合物或分子量小于1000的聚乙二醇；相转移催化剂的用量为化学式1所示化合物物质的量的0.1-1倍；所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的任一种；碱的用量为化学式1所示化合物物质的量的1-8倍；所选用的化学式1所示化合物5-溴-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯与2-溴乙醇的物质的量之比为1:1-1:4；反应温度为0-60℃；反应时间为12-36h；步骤2偶联反应中：所用的钯催化剂选自PdOAc2、[PdC3H5Cl]2、PdI2、PdPPh34、Pd2dba3、PdCF3COO2、Pd[CH33CCOO]2、Pdt-Bu3P2、PdCl2中的任一种，所用的溶剂选自二氧六环水、乙醚、乙醚水、甲醇水、四氢呋喃水、乙酸乙酯水、异丙醇水、乙腈水、甲苯、甲苯水、二甲苯水、三氟甲苯水，乙二醇水，乙二醇二甲醚水，二甘醇水，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺水，1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳酰二亚胺水中的任一种，优选二氧六环水、乙醚水、甲苯水、二甲苯水、三氟甲苯水中的任一种；所用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾中的任一种；碱的用量为结构式2所示化合物物质的量的1-4倍；反应温度为60-100℃；反应时间为6-24h；按Pd计：所用的钯催化剂的用量为结构式2所示化合物物质的量的10％-40％；配体的用量为结构式2所示化合物物质的量的10％-50％；所用溶剂与水的体积比为3:1-1:0；所述的化学式2所示化合物5-溴-1-2-羟乙基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯与2-三氟甲基苯硼酸的物质的量之比为1:1-1:3；所用手性配体选自如下所示结构L1-L20中的任一种，优选L1、L5、L7、L8、L13、L15、L16、L18、L20中的任一种；手性配体的用量为结构式2所示化合物物质的量的10％-50％，优选10％-25％；

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