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申请/专利权人：海口天行健药物研究有限公司

摘要：本发明公开了一种三甲基间苯三酚粗品的制备方法及三甲基间苯三酚的制备方法，以间苯三酚为原料，通过采用硫酸催化第一步反应，操作更为简便，同时减少了反应副产物，降低了对生产设备的损害。将第一步反应所得反应产物与碳酸二甲酯进行第二步甲基化反应，碳酸二甲酯无毒无腐蚀性，大大提升了生产的安全性，绿色环保，且提升了最终成品的质量和收率。解决了现有三甲基间苯三酚制备方法生产过程的安全性低，避免使用盐酸等强腐蚀性试剂，且采用碳酸二甲酯替代剧毒试剂硫酸二甲酯。

主权项：1.一种三甲基间苯三酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1.1取200mL甲醇加入反应瓶中，搅拌下缓慢滴入浓硫酸64g；取20.2g无水间苯三酚加入反应器中，搅拌至溶解，充入氮气，再加热至80℃回流反应6h；冷却至室温，加入20％氯化钠溶液200mL，用甲基叔丁基醚萃取3次，甲基叔丁基醚用量分别为100mL、50mL和50mL，合并萃取液，60℃蒸馏回收溶剂，得浓缩物；1.2取步骤1浓缩物，加180mL二甲基亚砜溶解，充氮气，加入碳酸钾66.4g，升温至130℃；称取碳酸二甲酯57.8g，分成三次加入，每次间隔0.5h，加完后继续反应1h，再进行蒸馏除去未反应的过量碳酸二甲酯，降温至25℃，搅拌下取360mL冷水滴入，滴完后降温至5℃析晶1h，过滤，滤渣用水洗涤，即得三甲基间苯三酚粗品；1.3取三甲基间苯三酚粗品，加25％vv乙醇水溶液120mL，在50℃下加热溶解，加入2.4g活性炭脱色10min，趁热过滤，搅拌下冷却至5℃，继续搅拌1h，过滤，得到一次精制品；1.4取一次精制品，加25％vv乙醇水溶液80mL，在50℃下加热溶解，加入0.8g活性炭脱色10min，趁热过滤，搅拌下冷却至5℃，继续搅拌1h，过滤，滤渣用25％vv乙醇水溶液15mL洗涤，30℃减压干燥，得到三甲基间苯三酚；或包括以下步骤：2.1取200mL甲醇加入反应瓶中，搅拌下缓慢滴入98％硫酸溶液72g；取20.2g无水间苯三酚加入反应器中，搅拌至溶解，充入氮气，再加热至90℃回流反应4h；冷却至室温，加入20％氯化钠溶液200mL，用甲基叔丁基醚萃取3次，甲基叔丁基醚用量分别为100mL、50mL和50mL，合并萃取液，60℃蒸馏回收溶剂，得浓缩物；2.2取步骤1浓缩物，加180mL二甲基亚砜溶解至澄清，充氮气，加入碳酸钾44.3g，升温至120℃；称取碳酸二甲酯72.2g，分成三次加入，每次间隔0.5h，加完后继续反应2h，再进行蒸馏除去未反应的过量碳酸二甲酯，降温至25℃，搅拌下取540mL冷水滴入，滴完后降温至5℃析晶1h，过滤，滤渣用水洗涤，即得三甲基间苯三酚粗品；2.3取三甲基间苯三酚粗品，加25％vv甲醇水溶液140mL，在50℃下加热溶解，加入2.8g活性炭脱色10min，趁热过滤，搅拌下冷却至5℃，继续搅拌1h，过滤，得到一次精制品；2.4取一次精制品，加25％vv甲醇水溶液100mL，在50℃下加热溶解，加入1.1g活性炭脱色10min，趁热过滤，搅拌下冷却至5℃，继续搅拌1h，过滤，滤渣用25％vv甲醇水溶液20mL洗涤，40℃干燥，得到三甲基间苯三酚；或包括以下步骤：3.1取12L甲醇加入反应釜中，搅拌下缓慢滴入98％硫酸溶液3.84kg；取1.21kg无水间苯三酚加入反应器中，搅拌至溶解，充入氮气，再加热至90℃回流反应4h；冷却至室温，加入20％氯化钠溶液12L，用甲基叔丁基醚萃取3次，甲基叔丁基醚用量分别6L、3L和3L，合并萃取液，60℃蒸馏回收溶剂，得浓缩物；3.2取步骤1浓缩物，加10.8L二甲基亚砜溶解至澄清，充氮气，加入碳酸钾3.98kg，升温至140℃；称取碳酸二甲酯4.33kg，分成三次加入，每次间隔0.5h，加完后继续反应2h，再进行蒸馏除去未反应的过量碳酸二甲酯，降温至25℃，搅拌下取21.6L冷水滴入，滴完后降温至5℃析晶1h，过滤，滤渣用水洗涤，即得三甲基间苯三酚粗品；3.3取三甲基间苯三酚粗品，加25％vv乙醇水溶液7.2L，在50℃下加热溶解，加入144g活性炭脱色10min，趁热过滤，搅拌下冷却至5℃，继续搅拌1h，过滤，得到一次精制品；3.4取一次精制品，加25％vv乙醇水溶液6L，在50℃下加热溶解，加入60g活性炭脱色10min，趁热过滤，搅拌下冷却至5℃，继续搅拌1h，过滤，滤渣用25％vv乙醇水溶液900ml洗涤，40℃干燥，得到三甲基间苯三酚。

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