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申请/专利权人：吉尔多肽生物制药(大连市)有限公司
摘要：本发明公开二氟甲基环丁烷脯氨酸及其衍生物的合成方法。主要解决现有合成方法中需要使用昂贵的催化剂、无法直接合成手性手性配体，不适合工业化生产的技术问题。合成包括以下步骤：（1）N‑BOC‑4‑亚甲基‑L‑脯氨酸甲酯在锌‑铜偶催化下与三氯乙酰氯反应合成四元五元螺环化合物；（2）用锌粉还原脱氯；（3）氟代试剂氟化；（4）水解；（5）酸性脱Boc保护；（6）与Fmoc‑OSu反应得到Fmoc‑保护的二氟环丁烷脯氨酸。本发明提供的合成方法采用L‑羟脯氨酸为原料，来源丰富，直接带入手性，路线合理，经济性好。合成过程不使用昂贵的手性配体或剧毒原料，合成成本低，适合工业化大量生产。
主权项：1.一种二氟环丁烷脯氨酸及其衍生物的合成方法，先以Boc-L-羟脯氨酸为原料二步合成得到N-BOC-4-亚甲基-L-脯氨酸；N-BOC-4-亚甲基-L-脯氨酸与碱性条件下与碘甲烷反应生称N-BOC-4-亚甲基-L-脯氨酸甲酯；其特征是，后续步骤包括：（1）N-BOC-4-亚甲基-L-脯氨酸甲酯在锌-铜偶催化下与三氯乙酰氯反应合成四元五元螺环化合物1{7S-6-叔丁酯7-甲脂1,1-二氯-2-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷-6,7-二甲酸}；（2）化合物1用锌粉还原脱氯得到化合物2{7S-6-叔丁酯7-甲脂2-氧代-6-氮杂螺[3,4]辛烷-6,7-二甲酸}；（3）化合物2用氟代试剂氟化得到化合物3{7S-6-叔丁酯7-甲脂2,2-二氟-6-氮杂螺[3,4]辛烷-6,7-二甲酸}；（4）化合物3加入水解试剂水解得到化合物4{7S-6-叔丁酯2,2-二氟-6-氮杂螺[3,4]辛烷-6,7-二甲酸}；（5）化合物4脱保护得到二氟环丁烷脯氨酸化合物5{7S2,2-二氟-6-氮杂螺[3,4]辛烷-7-甲酸}（6）化合物5加入调碱性试剂与Fmoc-OSu室温反应得到二氟环丁烷脯氨酸衍生物化合物6{7S-6-芴甲脂2,2-二氟-6-氮杂螺[3,4]辛烷-6,7-二甲酸}；其合成路线如下： 。
全文数据：
权利要求：
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