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申请/专利权人：百济神州有限公司

摘要：本文披露了通过使EGFR抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新型双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物的功能是将靶蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。

主权项：1.一种具有式I的化合物： 或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其氘化类似物，或其前药，其中：Z是N或CRz；Rz是H、-C1-C8烷基、C3-C8环烷基或卤素；R1和R2各自独立地是-C1-8烷基或-C3-8环烷基；所述-C1-C8烷基或C3-C8环烷基中的每一个任选地被至少一个卤素取代；R3是氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、卤素、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、-OR3a、-SR3a、-CN、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b；所述-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被0至2个R3c取代；R3a和R3b各自独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C1-C8卤代烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；R3c在每次出现时独立地是卤素、-OH、-CN、氧代＝O、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5至12元杂芳基；R4是卤素、甲基或甲氧基；R5是氢、卤素、-C1-C8烷基、-NR5aR5b、-OR5a、-SR5a、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、或CN；-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个R5c取代；R5a和R5b各自独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基，所述-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R5d取代；R5c和R5d各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基；R6是氢、卤素、-C1-C8烷基、-NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、或CN；-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个R6c取代；R6a和R6b各自独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基，所述-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R6d取代；R6c和R6d各自独立地选自卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基；R7和R8各自独立地选自氢、卤素、-C1-C8烷基、-NR7aR7b、-OR7a、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基、或-CN；-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R7c取代；或R7a和R7b各自独立地选自氢、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个取代基R7d取代；R7c和R7d各自独立地是卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5至12元杂芳基； 是 L1是其中*L1是指附接到部分的位置，并且**L1是指附接到部分的位置；L2是或*L2-CH21-3-**L2；其中*L2是指附接到部分的位置，并且**L2是指附接到部分的位置；L3是-NCH3-、-NH-、其中*L3是指附接到部分的位置，并且**L3是指附接到部分的位置；所述-NCH3-、-NH-、中的每一个任选地被0至2个RLa取代；RLa在每次出现时独立地是卤素、-OH、-CN、氧代＝O、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；n是0或1；条件是该化合物不是

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