买专利卖专利找龙图腾，真高效！ 查专利查商标用IPTOP,全免费！专利年费监控用IP管家,真方便！

申请/专利权人：西姆莱斯有限公司

摘要：结构1的生理清凉剂，其中R1是对‑薄荷烷基或2,3,4‑三甲基戊‑3‑基结构B，并且R2‑R8是氢或烷基。R2‑R8的结合是使得N‑烷基基团是支化C5烷基或支化或直链C6‑C8烷基基团。新型酰胺类是有价值的感官成分，在个人护理组合物、口腔护理组合物、化妆产品、药物制剂、糖果、食品和饮料中提供长效清凉感受和清新。

主权项：1.通式化合物 其中R1表示对-薄荷烷基，并且X是烷基胺部分，所述烷基胺部分选自：4-甲基-2-氨基戊基、庚基氨基、2-氨基庚基、己氨基、辛氨基和2-乙基-己氨基。

全文数据：生理清凉化合物[0001][0002]相关申请的交叉引用[0003]本申请要求2015年6月4日提交的名称为“生理清凉化合物”的美国非临时专利申请US14730，853的优先权和权益，其内容在此全文引用。发明领域[0004]本发明一般来说涉及生理清凉组合物并且更具体地涉及有机生理清凉化合物，当其作为糕饼、饮料、食品、口腔护理制剂、化妆制剂和药物制剂如硬糖、口香糖、含酒精和无酒精饮料、牙膏和牙凝胶、漱口水、霜剂、乳液、须后制剂、药物产品等的成分时，在口腔内或皮肤上产生洁净、清新以及长效的清凉感受。现有技术[0005]生理清凉剂与身体皮肤、嘴唇、口腔、鼻或咽喉）接触时通过化学的相互作用，其与由冷或蒸发引发的物理清凉相反，提供清凉感受。一批化合物可以被分类为物理清凉剂。酰胺类，特别是对-薄荷烷酰胺类，是商业上最成功的一组生理清凉剂。酰胺类作为生理清凉剂发现于十九世纪七十年代。虽然已经合成并市售许多生理清凉化合物，仍然需要新的生理清凉化合物，其满足特定应用中的具体需求并且赋予想要的清凉感受。附图说明[0006]本发明的特征、方面和优势通过参考以下说明书和所附权利要求书，以及附图更容易理解，其中图1是根据本文公开的一个实施方案的清凉性能图。发明内容[0007]通过参考以下本发明优选实施方案的详细说明以及所包括的实施例可以更容易地理解本发明。本文中的所有数值无论是否明确指出都假定由术语“约”修订。术语“约”通常是指本领域技术人员认为等同于引用数值的数值范围（即，具备相同的功能或结果）。在许多情况下，术语“约”可以包括取整为最接近重要特征的数值。[0008]公开了结构1的N-烷基酰胺，其赋予洁净、清新以及长效的清凉感受。结构1[0010]结构1中优选的是对-薄荷烷基（结构A或2，3,4_三甲基戊-3-基（结构B，并且R2-R8是氢或烷基。[0012]R2-R8的优选结合是使得N-烷基基团是支化：5烷基或支化或直链C6-C8烷基基团。特别地R2是氢、甲基或乙基;R3-R5和R7-R8是氢或甲基;R6是氢、甲基、正丙基、正丁基、异丁基或正戊基C3R2-R8的具体结合示于表1。[0013]使用以下的反应顺序制备新型酰胺类，其包括将羧酸转化为相应的氯代酸酐，并与适当的胺反应：[0015]根据本发明，用作制备新型酰胺类初始材料的羧酸是对-薄荷烷-3-羧酸，其导致结构A的酰胺类Ri是对-薄荷焼基;化合物Al-Al5，和2,3-二甲基_2_丙焼_2_基丁酸，其导致结构B的酰胺类三甲基戊-3-基;化合物B1-B15优选的对-薄荷烷羧酸的异构体是1R，2S，5R_2_异丙基_5_甲基环己焼駿酸[0017]用于制备新型酰胺类的胺类是单烷基酰胺，其中烷基是支化C5烷基或支化或直链C6-C8烷基基团。R2-R8的具体结合示于表1。胺类的实例包括叔戊胺、异戊胺、特戊基胺、1，2-二甲基丙胺、2-氨基戊焼、2-甲基丁胺、3-氨基戊焼、己胺、4-甲基-2-氨基戊焼、庚胺、2-氨基庚焼、辛胺、2-乙基己胺、2-氨基-6-甲基庚焼、和叔辛胺D[0018]本发明涉及通式化合物：[0020]R1选自对-薄荷烷基和2，3，4-三甲基戊-3-基基团。X可以是烷基胺，含有选自支化C5烷基、直链C6-C8烷基、和支化C6-C8烷基的烷基。根据本发明，X可以是下式的基团：[0022]R2-R8可以选自组包括氢和C1-C5烷基。R2可以选自氢、甲基和乙基。R3-M以选自氢和甲基。C7-C8可以选自氢和甲基。R6可以选自氢、甲基、正丙基、正丁基、异丁基和正戊基。[0023]根据本发明的化合物可以包含于各种组合物，包括但不限于个人护理组合物、口腔护理组合物、化妆产品、药物制剂、糕饼、食品、饮料及其结合。化合物在组合物中的含量可以在具备下限和或上限之间的范围内。该范围可以包括或不包括下限和或上限。下限和或上限可以选自约0·01、0·05、0·1、0·5、1、5、10、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10000、10500、11000、11500、12000、12500、13000、13500、14000、14500和15000ppm。例如，根据某些优选实施方案，化合物在组合物中的含量为0.01至10000ppm〇[0024]根据本发明的组合物可以包括任何其他想要的成分。例如，组合物可以包括第二生理清凉剂。第二生理清凉剂可以选自WS-3、WS-23、WS-5、WS-12、乳酸薄荷酯、羟基丁酸薄荷酯及其结合。[0025]根据本发明的组合物可以包括根据本发明的化合物，其含量可以在具备下限和或上限之间的范围。该范围可以包括或不包括下限和或上限。下限和或上限可以选自约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，基于组合物总量计。例如，根据某些优选实施方案，根据本发明的组合物可以包括含量为5-95重量％的根据本发明的化合物，基于组合物的总量计。[0026]组合物可以是在具备下限和或上限之间的温度下的液态低共熔混合物。该范围可以包括或不包括下限和或上限。下限和或上限可以选自约〇、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95和100摄氏度。例如，根据某些优选实施方案，组合物可以是在高于〇摄氏度的温度下的液态低共熔混合物。[0027]组合物可以进一步含有溶剂。溶剂可以选自丙二醇、乙醇、苄基醇、乙酸乙酯、1-香芹酮、1-薄荷酮、三乙酸、短链甘油三酯、中链甘油三酯及其结合。本文中使用的术语“短链甘油三酯”是指长度短于6个碳原子的甘油三酯。本文中使用的术语“中链甘油三酯”是指长度为6至12个碳原子的甘油三酯。[0028]组合物可以是由选自环糊精、麦芽糊精、阿拉伯树胶、氢化植物脂肪、氢化植物油、合成聚合物、合成树脂及其结合的封装剂封装。[0029]本发明涉及一种方法，包括将至少一种羧酸转化为至少一种氯代酸酐;使至少一种氯代酸酐与至少一种胺反应产生至少一种下式的化合物：[0031]R1选自对-薄荷烷基和2，3，4-三甲基戊-3-基基团。X可以是根据下式的基团：[0033]X可以是烷基胺，含有选自支化：5烷基、直链C6-C8烷基、和支化C6-C8烷基的烷基。根据本发明，至少一种羧酸选自对-薄荷烷-3-羧酸、和2,3_二甲基-2-丙烷-2-基丁酸及其结合。根据本发明，至少一种胺可以选自叔戊胺、异戊胺、特戊胺、1，2_二甲基丙胺、2-氨基戊烧、2-甲基丁胺、3-氨基戊烧、己胺、4-甲基-2-氨基戊烧、庚胺、2-氨基庚烧、辛胺、2-乙基己胺、2-氨基-6-甲基庚烷、和叔辛胺及其结合。R2-R8可以选自氢和C1-C5烧基。1?2可以选自氢、甲基和乙基。R3-R5可以选自氢和甲基。C7-C8可以选自氢和甲基。R6可以选自氢、甲基、正丙基、正丁基、异丁基和正戊基。[0034]根据本发明，将至少一种羧酸转化为至少一种氯代酸酐的步骤可以在一种选自二氯亚砜、三氯化磷及其结合的存在下进行。[0035]本发明涉及通过本文所述的根据本发明的方法生产的产品。例如，本发明涉及通过一种方法生产的产品，该方法包括将至少一种选自组包括对-薄荷烷-3-羧酸、和2，3-二甲基-2-丙烷-2-基丁酸及其结合的羧酸在一种选自组包括二氯亚砜、三氯化磷及其结合的存在下转化为至少一种氯代酸酐;使至少一种氯代酸酐与至少一种选自组包括叔戊胺、异戊胺、特戊胺、1，2-二甲基丙胺、2-氨基戊烧、2-甲基丁胺、3-氨基戊烧、己胺、4-甲基-2-氨基戊烧、庚胺、2-氨基庚烧、辛胺、2-乙基己胺、2-氨基-6-甲基庚烧、和叔辛胺及其结合的胺反应。[0036]由此生产的产品可以具备下式：[0038]R1选自对-薄荷烷基和2，3，4-三甲基戊-3-基基团。X可以是烷基胺，含有选自支化C5烷基、直链C6-C8烷基、和支化C6-C8烷基的烷基。X可以是根据下式的基团：[0040]R2-R8可以选自氢和C1-C5烧基。实施例[0041][0042]由上述羧酸和胺制得的新型生理清凉剂的实例在表1中给出。[0044]由感官小组评估新型酰胺类A1-A15和B1-B15的清凉性能。评估包括品尝20ppm新型酰胺类的水溶液并在1至10等级上为最大清凉强度分级。此外，记录达到最大清凉强度的时间，观察到最大强度的时长所谓的清凉平稳期），以及清凉感受的时效。图1是使用化合物Al作为实施例得到的典型的清凉性能图。将得到的结果表2与两种最常用的市售清凉化合物WS-3和WS-23,其属于同一类N-烷基酰胺类，进行比较。存在各种方法用于评估清凉化合物，我们选择的参数可以评价新型化合物的实用方面，反应其作为市售感官成分的潜在价值。[0045][0046]令人惊讶地，许多新型化合物在峰值清凉强度、到达峰值的时间以及时效方面超越了已知的N-烷基酰胺类。A系和B系中以及同一系中相应化合物的清凉性能的区别强调了这些结果的不可预见性。因此，使用相同的胺制备化合物Al和B1。化合物Al是N-烷基对薄荷烷甲酰胺中发现的最强清凉剂之一，而化合物Bl不具备任何清凉性能。没有一定的方式可以基于羧酸或胺的结构预测两个系列中的N-烷基酰胺类的清凉性能的变化。[0047]表3示出了下式的N-烷基-对-薄荷烷甲酰胺的阈值：[0049]其中基团X在表3中具体给出，其已经由标题为N-取代对薄荷烷甲酰胺的US4，150,052得到。[0051]在本文中术语“阈值”是指产生清凉感受的所需特定化合物的量。阈值与清凉强度负相关:阈值越小，清凉强度越大。[0052]在该教导中观察到的趋势：DC2的阈值最低是这组化合物中的最强清凉剂。该化合物，已知为WS-3，已经是最成功的市售清凉剂;2清凉能力由：2至：5逐渐降低，至C1Q甚至更低;3烷基尺寸相同，仲碳和叔碳比伯碳更强;4支化比直链更强。[0053]基于这些观察结果，化合物A8,含有伯碳直链C6烷基，应当具备比WS-3C2或A4仲碳，支化C5更小的清凉强度。然而其峰值清凉强度超过了WS-3和A4。类似地，化合物A9仲碳，支化C6的预期强度应当比A8伯碳，直链C6更高，但实际上，A8显著更强。化合物A15,含有叔碳支化烷基，应当是最强清凉剂之一并且当然比异构体A12,其含有伯碳直链烷基，更强。然而，它仅仅和Al2—样强，并且比其他清凉剂弱。[0054]根据其清凉性能的感官评估，根据本发明的化合物可以用作赋予想要的清新和长效清凉感受的香料成分。优选的化合物是A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A10、B4、B5*B9。[0055]实施例2-7说明并且确定新型清凉化合物作为香料成分用于消费产品如口香糖、漱口水、压制薄荷糖、硬糖果、牙膏、和其他口腔护理、化妆和糕饼制剂，以及药物制剂的用途。[0056]这些实施例证明根据本发明的新型生理清凉剂的高效力，特别其在各种应用中的长效作用。由于在常规市售生理清凉剂中N-[[5-甲基-2-1-甲基乙基环己基]羰基]-乙酯WS-5的广泛应用和高清凉效力，选择它和甘氨酸用于对比实施例。[0057]实施例1[0058]实施例1说明制备化合物A1-A15的一般方法。在搅拌下将0.1摩尔2-异丙基-5-甲基环己烷羰基氯的50%庚烷溶液使用常规方法由0.1摩尔（1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己烷羧酸和二氯亚砜或三氯化磷制备）在20摄氏度下一小时内加入0.3摩尔适当胺的50%庚烷溶液。随后将反应混合物缓慢加热至60摄氏度并在该温度下维持一小时。在60摄氏度下加入等体积的水，搅拌溶液30分钟，放置1小时，分层。用等体积的3%盐酸水溶液和水清洗有机层。通过使用迪安-斯达克榻分水器在常压下回流，以与庚烷形成共沸物的形式移除水，干燥对-薄荷烷酰胺类的庚烷溶液。如果需要，移除一些庚烷使对-薄荷烷酰胺类在冷却至〇摄氏度时结晶。过滤和干燥后，通过GC分析测定得到的对-薄荷烷酰胺类的纯度。得到的酰胺类从庚烷或乙酸乙酯重结晶以实现高于99%的纯度。分离的对-薄荷烷酰胺类的摩尔产率在80-90%的范围内。得到的一些对-薄荷烷酰胺类是液体。通过在0.5-1毫米汞柱的剩余压力下的分馏式微蒸馏提纯这些化合物。[0059]表4中给出初始胺类以及得到的对-薄荷烷酰胺类的结构。[0062][0063]实施例2[0064]实施例2说明制备化合物B1-B15的一般方法。在搅拌下将0.1摩尔2-异丙基-2,3-二甲基氯丁酰的50%庚烷溶液使用常规方法由0.1摩尔2,3_二甲基-2-丙-2-基丁酸和二氯亚砜或三氯化磷制备）在20摄氏度下1小时内加入0.3摩尔适当胺的50%庚烷溶液。随后将反应混合物缓慢加热至60摄氏度并在该温度下维持一小时。在60摄氏度下加入等体积的水，搅拌反应混合物30分钟，放置1小时，分层。用等体积的3%盐酸水溶液和水连续清洗有机层。通过使用迪安-斯达克榻分水器在常压下回流，以与庚烷形成共沸物的形式移除水，干燥得到的2,3_二甲基-N-烷基-2-异丙基丁酰胺的庚烷溶液。如果需要，移除一些庚烷使对-薄荷烷酰胺类在冷却至〇摄氏度时结晶。过滤和干燥后，通过GC分析测定得到的酰胺类的纯度。得到的酰胺类从庚烷或乙酸乙酯重结晶以实现高于99%的纯度。分离的2，3-二甲基-N-烷基-2-异丙基丁酰胺的摩尔产率在80-90%的范围内。得到的一些酰胺是液体。通过在0.5-1毫米汞柱的剩余压力下的分馏式微蒸馏提纯这些化合物。表5中给出初始胺类以及得到的2，3-二甲基-N-烷基-2-异丙基丁酰胺的结构。[0065][0067][0068]实施例3[0069]本文公开的各种新型清凉剂以IOOOppm的浓度在口香糖中进行测试并相对于对比样已知清凉剂WS-5评估其作用。口香糖的组成和新型清凉剂在咀嚼过程中以及三十分钟后的清凉强度和时效在表6中给出。[0070][0071]这些实施例证明根据本发明的新型清凉剂在口香糖中的长效清凉效果。它们也提供持久的清新后味。[0072]实施例4[0073]在无酒精漱口水中测试根据本发明选择的生理清凉剂并相对于对比样已知清凉剂WS-5评估其作用。漱口水的组成和清凉强度及时效的评估结果在表7中给出。[0074][0075]这些实施例证明化合物A1、A2和A8与现有清凉化合物WS-5相比提供了更加长效的清凉效果。[0076]实施例5[0077]在牙膏中测试根据化合物A2的新型清凉化合物并相对于两个对比样不含清凉剂和已知清凉剂WS-5和与WS-5的结合评估其作用。牙膏的组成和清凉强度及时效的评估结果在表8中给出。[0078][0079]这些实施例说明新型化合物A2优异且长效的作用，以及使用其与已知生理清凉剂结合的优势。[0080]实施例6[0081]在压制薄荷糖中测试根据本发明选择的生理清凉剂并相对于对比样不含生理清凉剂和已知清凉剂WS-5评估其作用。压制薄荷糖的组成和清凉强度及时效的评估结果在表9中给出。[0082][0083]含有根据本发明的新型生理清凉剂的压制薄荷糖样品的评估证明所述新型生理清凉剂相对于薄荷醇对比样1，含有薄荷醇的薄荷香料和常用清凉剂WS-5对比样2更优异的清凉强度和时效。[0084]实施例7[0085]在硬糖果中测试化合物A2并相对于对比样进行评估。硬糖果的组成和评估结果在表10中给出。[0086][0087]结果证明了化合物A2在硬糖果中的长效清凉效果以及相对于两种对比样品的优异性。[0088]尽管本发明通过参考某些版本更详尽的说明，其他版本也是可能的。因此，所附权利要求书的主旨和范围不应限于本文所含优选版本的描述。说明书中公开的所有特征可以被用于相同、等价或相似目的的可选特征替代，除非另有说明。因此，除非另有说明，公开的各个特征仅是一系列等价或类似特征中的一个实例。

权利要求：1.通式化合物其中R1选自组包括对-薄荷烷基和2，3，4-三甲基戊-3-基基团，并且X是烷基胺，含有选自组包括支化：5烷基、直链C6-C8烷基、和支化C6-C8烷基的烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是下式的基团：其中R2-R8选自组包括氢和C1-C5烷基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R2选自组包括氢、甲基和乙基。4.根据权利要求2所述的化合物，其中此-1?5选自组包括氢和甲基。5.根据权利要求2所述的化合物，其中C7-C8选自组包括氢和甲基。6.根据权利要求2所述的化合物，其中R6选自组包括氢、甲基、正丙基、正丁基、异丁基和正戊基。7.—种含有根据权利要求1所述的化合物的组合物，其中所述组合物选自组包括个人护理组合物、口腔护理组合物、化妆产品、药物制剂、糕饼、食品、饮料及其结合。8.根据权利要求7所述的组合物，其中化合物的含量为O.Ol至IOOOOppm。9.根据权利要求7所述的组合物，还含有选自组包括WS-3、WS-23、WS-5、WS-12jU^^荷酯、羟基丁酸薄荷酯及其结合的第二生理清凉剂。10.根据权利要求9所述的组合物，含有5-95%的下式的化合物：其中组合物在高于0摄氏度的温度下是液态低共熔混合物。11.根据权利要求7所述的组合物，还含有选自组包括丙二醇、乙醇、苄基醇、乙酸乙酯、1-香芹酮、1-薄荷酮、三乙酸、短链甘油三酯、中链甘油三酯及其结合的溶剂。12.根据权利要求7所述的组合物，其中组合物由选自环糊精、麦芽糊精、阿拉伯树胶、氢化植物脂肪、氢化植物油、合成聚合物、合成树脂及其结合的封装剂封装。13.一种方法，包括将至少一种羧酸转化为至少一种氯代酸酐;和使至少一种氯代酸酐与至少一种胺反应产生至少一种下式的化合物：其中R1选自组包括对-薄荷烷基和2，3，4-三甲基戊-3-基基团，和其中X是烷基胺，含有选自支化：5烷基、直链C6-C8烷基、和支化C6-C8烷基的烷基。14.根据权利要求13所述的方法，其中将至少一种羧酸转化为至少一种氯代酸酐在一种选自组包括二氯亚砜、三氯化磷及其结合的存在下进行。15.根据权利要求13所述的方法，其中至少一种羧酸选自组包括对-薄荷烷-3-羧酸、和2，3-二甲基-2-丙烷-2-基丁酸及其结合。16.根据权利要求15所述的方法，其中至少一种胺选自组包括叔戊胺、异戊胺、特戊胺、1，2-二甲基丙胺、2-氨基戊胺、2-甲基丁胺、3-氨基戊烧、己胺、4-甲基-2-氨基戊烧、庚胺、氨基庚烧、辛胺、2-乙基己胺、2-氨基-6-甲基庚烧、和叔辛胺及其结合。17.根据权利要求13所述的方法，其中X是根据下式的基团：其中R2-R8选自组包括氢和C1-C5烷基。18.根据权利要求13所述的方法，其中R2选自组包括氢、甲基和乙基。19.根据权利要求13所述的方法，其中此-1?5选自组包括氢和甲基。20.根据权利要求13所述的方法，其中C7-C8选自组包括氢和甲基。21.根据权利要求13所述的方法，其中R6选自组包括氢、甲基、正丙基、正丁基、异丁基和正戊基。22.—种产品，其通过一种方法制备，包括将至少一种选自组包括对-薄荷烷-3-羧酸、和2,3-二甲基-2-丙烷-2-基丁酸及其结合的羧酸在至少一种选自组包括二氯亚砜、三氯化磷及其结合的存在下转化为至少一种氯代酸酐;和使至少一种氯代酸酐与至少一种选自组包括叔戊胺、异戊胺、特戊胺、1，2_二甲基丙胺、氨基戊胺、2-甲基丁胺、3-氨基戊烧、己胺、4-甲基-2-氨基戊烧、庚胺、2-氨基庚烧、辛胺、2-乙基己胺、2-氨基-6-甲基庚烷、和叔辛胺及其结合的胺反应。23.通过根据权利要求12所述的方法制备的产品，其中该产品具备下式：其中R1选自组包括对-薄荷烷基和2，3，4-三甲基戊-3-基基团，和其中X是烷基胺，含有选自支化：5烷基、直链C6-C8烷基、和支化C6-C8烷基的烷基。24.通过根据权利要求23所述的方法制备的产品，其中X是根据下式的基团：其中R2-R8选自组包括氢和C1-C5烷基。

百度查询： 西姆莱斯有限公司 生理清凉化合物