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申请/专利权人：上海鑫湾生物科技有限公司

摘要：本发明提供了特异性结合CD276的抗体及其应用，具体地提供了CD276抗体或其抗原结合片段等。本发明还提供了编码所述CD276抗体的多核苷酸、包含该多核苷酸的核酸构建体、包含该核酸构建体的表达载体、其制备方法和转化的细胞。本发明的CD276抗体能够以高亲和性和高特异性结合CD276蛋白，可制备成CAR‑T细胞的靶点识别域，也可制备成双特异性T细胞衔接器BiTE发挥抗肿瘤作用，用于预防或治疗癌症，有着广阔的应用前景。

主权项：1.一种能够特异性结合CD276蛋白的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：3、141或144，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：4、142或145，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：5、143或146，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：8、147或150，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：9、148或151，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：10、149或152，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：3所示的VHCDR1、如SEQIDNO：4所示的VHCDR2、如SEQIDNO：5所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：8所示的VLCDR1、如SEQIDNO：9所示的VLCDR2、如SEQIDNO：10所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：141所示的VHCDR1、如SEQIDNO：142所示的VHCDR2、如SEQIDNO：143所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：147所示的VLCDR1、如SEQIDNO：148所示的VLCDR2、如SEQIDNO：149所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：144所示的VHCDR1、如SEQIDNO：145所示的VHCDR2、如SEQIDNO：146所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：150所示的VLCDR1、如SEQIDNO：151所示的VLCDR2、如SEQIDNO：152所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：13、153或156，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：14、154或157，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：15、155或158，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：18、159或162，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：19、160或163，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：20、161或164，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：13所示的VHCDR1、如SEQIDNO：14所示的VHCDR2、如SEQIDNO：15所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：18所示的VLCDR1、如SEQIDNO：19所示的VLCDR2、如SEQIDNO：20所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：153所示的VHCDR1、如SEQIDNO：154所示的VHCDR2、如SEQIDNO：155所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：159所示的VLCDR1、如SEQIDNO：160所示的VLCDR2、如SEQIDNO：161所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：156所示的VHCDR1、如SEQIDNO：157所示的VHCDR2、如SEQIDNO：158所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：162所示的VLCDR1、如SEQIDNO：163所示的VLCDR2、如SEQIDNO：164所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：23、165或168，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：24、166或169，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：25、167或170，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：28、171或174，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：29、172或175，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：30、173或176，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：23所示的VHCDR1、如SEQIDNO：24所示的VHCDR2、如SEQIDNO：25所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：28所示的VLCDR1、如SEQIDNO：29所示的VLCDR2、如SEQIDNO：30所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：165所示的VHCDR1、如SEQIDNO：166所示的VHCDR2、如SEQIDNO：167所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：171所示的VLCDR1、如SEQIDNO：172所示的VLCDR2、如SEQIDNO：173所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：168所示的VHCDR1、如SEQIDNO：169所示的VHCDR2、如SEQIDNO：170所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：174所示的VLCDR1、如SEQIDNO：175所示的VLCDR2、如SEQIDNO：176所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：33、177或180，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：34、178或181，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：35、179或182，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：38、183或186，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：39、184或187，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：40、185或188，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：33所示的VHCDR1、如SEQIDNO：34所示的VHCDR2、如SEQIDNO：35所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：38所示的VLCDR1、如SEQIDNO：39所示的VLCDR2、如SEQIDNO：40所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：177所示的VHCDR1、如SEQIDNO：178所示的VHCDR2、如SEQIDNO：179所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：183所示的VLCDR1、如SEQIDNO：184所示的VLCDR2、如SEQIDNO：185所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：180所示的VHCDR1、如SEQIDNO：181所示的VHCDR2、如SEQIDNO：182所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：186所示的VLCDR1、如SEQIDNO：187所示的VLCDR2、如SEQIDNO：188所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：43、189或192，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：44、190或193，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：45、191或194，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：48、195或198，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：49、196或199，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：50、197或200，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：43所示的VHCDR1、如SEQIDNO：44所示的VHCDR2、如SEQIDNO：45所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：48所示的VLCDR1、如SEQIDNO：49所示的VLCDR2、如SEQIDNO：50所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：189所示的VHCDR1、如SEQIDNO：190所示的VHCDR2、如SEQIDNO：191所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：195所示的VLCDR1、如SEQIDNO：196所示的VLCDR2、如SEQIDNO：197所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：192所示的VHCDR1、如SEQIDNO：193所示的VHCDR2、如SEQIDNO：194所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：198所示的VLCDR1、如SEQIDNO：199所示的VLCDR2、如SEQIDNO：200所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：53、201或204，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：54、202或205，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：55、203或206，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：58、207或210，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：59、208或211，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：60、209或212，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：53所示的VHCDR1、如SEQIDNO：54所示的VHCDR2、如SEQIDNO：55所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：58所示的VLCDR1、如SEQIDNO：59所示的VLCDR2、如SEQIDNO：60所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：201所示的VHCDR1、如SEQIDNO：202所示的VHCDR2、如SEQIDNO：203所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：207所示的VLCDR1、如SEQIDNO：208所示的VLCDR2、如SEQIDNO：209所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：204所示的VHCDR1、如SEQIDNO：205所示的VHCDR2、如SEQIDNO：206所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：210所示的VLCDR1、如SEQIDNO：211所示的VLCDR2、如SEQIDNO：212所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：63、213或216，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：64、214或217，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：65、215或218，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：68、219或222，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：69、220或223，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：70、221或224，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：63所示的VHCDR1、如SEQIDNO：64所示的VHCDR2、如SEQIDNO：65所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：68所示的VLCDR1、如SEQIDNO：69所示的VLCDR2、如SEQIDNO：70所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：213所示的VHCDR1、如SEQIDNO：214所示的VHCDR2、如SEQIDNO：215所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：219所示的VLCDR1、如SEQIDNO：220所示的VLCDR2、如SEQIDNO：221所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：216所示的VHCDR1、如SEQIDNO：217所示的VHCDR2、如SEQIDNO：218所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：222所示的VLCDR1、如SEQIDNO：223所示的VLCDR2、如SEQIDNO：224所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：73、225或228，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：74、226或229，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：75、227或230，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：78、231或234，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：79、232或235，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：80、233或236，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：73所示的VHCDR1、如SEQIDNO：74所示的VHCDR2、如SEQIDNO：75所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：78所示的VLCDR1、如SEQIDNO：79所示的VLCDR2、如SEQIDNO：80所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：225所示的VHCDR1、如SEQIDNO：226所示的VHCDR2、如SEQIDNO：227所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：231所示的VLCDR1、如SEQIDNO：232所示的VLCDR2、如SEQIDNO：233所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：228所示的VHCDR1、如SEQIDNO：229所示的VHCDR2、如SEQIDNO：230所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：234所示的VLCDR1、如SEQIDNO：235所示的VLCDR2、如SEQIDNO：236所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：83、237或240，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：84、238或241，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：85、239或242，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：88、243或246，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：89、244或247，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：90、245或248，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：83所示的VHCDR1、如SEQIDNO：84所示的VHCDR2、如SEQIDNO：85所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：88所示的VLCDR1、如SEQIDNO：89所示的VLCDR2、如SEQIDNO：90所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：237所示的VHCDR1、如SEQIDNO：238所示的VHCDR2、如SEQIDNO：239所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：243所示的VLCDR1、如SEQIDNO：244所示的VLCDR2、如SEQIDNO：245所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：240所示的VHCDR1、如SEQIDNO：241所示的VHCDR2、如SEQIDNO：242所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：246所示的VLCDR1、如SEQIDNO：247所示的VLCDR2、如SEQIDNO：248所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：93、249或252，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：94、250或253，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：95、251或254，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：98、255或258，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：99、256或259，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：100、257或260，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：93所示的VHCDR1、如SEQIDNO：94所示的VHCDR2、如SEQIDNO：95所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：98所示的VLCDR1、如SEQIDNO：99所示的VLCDR2、如SEQIDNO：100所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：249所示的VHCDR1、如SEQIDNO：250所示的VHCDR2、如SEQIDNO：251所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：255所示的VLCDR1、如SEQIDNO：256所示的VLCDR2、如SEQIDNO：257所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：252所示的VHCDR1、如SEQIDNO：253所示的VHCDR2、如SEQIDNO：254所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：258所示的VLCDR1、如SEQIDNO：259所示的VLCDR2、如SEQIDNO：260所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：103、261或264，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：104、262或265，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：105、263或266，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：108、267或270，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：109、268或271，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：110、269或272，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：103所示的VHCDR1、如SEQIDNO：104所示的VHCDR2、如SEQIDNO：105所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：108所示的VLCDR1、如SEQIDNO：109所示的VLCDR2、如SEQIDNO：110所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：261所示的VHCDR1、如SEQIDNO：262所示的VHCDR2、如SEQIDNO：263所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：267所示的VLCDR1、如SEQIDNO：268所示的VLCDR2、如SEQIDNO：269所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：264所示的VHCDR1、如SEQIDNO：265所示的VHCDR2、如SEQIDNO：266所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：270所示的VLCDR1、如SEQIDNO：271所示的VLCDR2、如SEQIDNO：272所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：113、273或276，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：114、274或277，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：115、275或278，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：118、279或282，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：119、280或283，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：120、281或284，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：113所示的VHCDR1、如SEQIDNO：114所示的VHCDR2、如SEQIDNO：115所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：118所示的VLCDR1、如SEQIDNO：119所示的VLCDR2、如SEQIDNO：120所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：273所示的VHCDR1、如SEQIDNO：274所示的VHCDR2、如SEQIDNO：275所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：279所示的VLCDR1、如SEQIDNO：280所示的VLCDR2、如SEQIDNO：281所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：276所示的VHCDR1、如SEQIDNO：277所示的VHCDR2、如SEQIDNO：278所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：282所示的VLCDR1、如SEQIDNO：283所示的VLCDR2、如SEQIDNO：284所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：123、285或288，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：124、286或289，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：125、287或290，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：128、291或294，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：129、292或295，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：130、293或296，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：123所示的VHCDR1、如SEQIDNO：124所示的VHCDR2、如SEQIDNO：125所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：128所示的VLCDR1、如SEQIDNO：129所示的VLCDR2、如SEQIDNO：130所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：285所示的VHCDR1、如SEQIDNO：286所示的VHCDR2、如SEQIDNO：287所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：291所示的VLCDR1、如SEQIDNO：292所示的VLCDR2、如SEQIDNO：293所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：288所示的VHCDR1、如SEQIDNO：289所示的VHCDR2、如SEQIDNO：290所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：294所示的VLCDR1、如SEQIDNO：295所示的VLCDR2、如SEQIDNO：296所示的VLCDR3；可选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：a包含下述3个互补决定区的重链可变区：iVHCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：133、297或300，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，iiVHCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：134、298或301，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和iiiVHCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：135、299或302，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；和或b包含下述3个互补决定区的轻链可变区：ivVLCDR1，其由下述序列组成：SEQIDNO：138、303或306，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，vVLCDR2，其由下述序列组成：SEQIDNO：139、304或307，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列，和viVLCDR3，其由下述序列组成：SEQIDNO：140、305或308，或与其相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加的序列；优选地，i-vi任一项中所述的置换为保守置换；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：133所示的VHCDR1、如SEQIDNO：134所示的VHCDR2、如SEQIDNO：135所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：138所示的VLCDR1、如SEQIDNO：139所示的VLCDR2、如SEQIDNO：140所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：297所示的VHCDR1、如SEQIDNO：298所示的VHCDR2、如SEQIDNO：299所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：303所示的VLCDR1、如SEQIDNO：304所示的VLCDR2、如SEQIDNO：305所示的VLCDR3；或所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：300所示的VHCDR1、如SEQIDNO：301所示的VHCDR2、如SEQIDNO：302所示的VHCDR3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：306所示的VLCDR1、如SEQIDNO：307所示的VLCDR2、如SEQIDNO：308所示的VLCDR3。

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