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申请/专利权人：百济神州有限公司

摘要：本公开提供了含有4‑氨基甲基‑6‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基异喹啉‑12H‑酮结构的化合物，其用于在携带MTAPDEL突变的肿瘤中与MTA协同选择性抑制PRMT5的活性的用途，以及包含所述化合物的作为包括癌症的各种疾病的治疗剂的药物组合物。

主权项：1.一种式I化合物： 或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其氘代类似物，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C3-C8环烷基、-CN、-OR1a、-NR1aR1b、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b或-NR1aCOR1b，其中-C1-8烷基和-C3-C8环烷基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基、5至12元杂芳基、氧代基、-CN、-OR1c、-SO2R1c、-SO2NR1cR1d、-COR1c、-CO2R1c、-CONR1cR1d、-NR1cR1d、-NR1cCOR1d、-NR1cCO2R1d或–NR1cSO2R1d；R1a和R1b各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；R1c和R1d各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基取代；R9和R10各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-OR9a、-NR9aR9b或-NR9aCOR9b，其中-C1-8烷基和C3-C8环烷基中的每一者任选地被至少一个取代基R9d取代；或者R9和R10与它们所附接的碳原子一起形成5-6元饱和或部分或完全不饱和优选完全不饱和，即芳族环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个取代基R9e取代；R9c在每次出现时独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-C8环烷基、氧代基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R9a、-SO2NR9aR9b、-COR9a、-CO2R9a、-CONR9aR9b、-NR9aR9b、-NR9aCOR9b、-NR9aCO2R9b或-NR9aSO2R9b，其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9d取代；R9a和R9b各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R9f取代；R9d和R9f在每次出现时各自独立地为卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基或5至12元杂芳基；R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C3-C8环烷基或-C6-C12芳基，其中-C1-8烷基、-C3-C8环烷基和-C6-C12芳基中的每一者任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-NR13aR13b、-OR13a、氧代基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基或-CN；R13a和R13b各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基或5元至12元杂芳基，其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个取代基R13c取代；R13c独立地为卤素、羟基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基或-CN，其中所述-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、5至12元杂芳基中的每一者任选地被至少一个氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-CN、-NH2或氧代基取代。

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百度查询： 百济神州有限公司 作为PRMT5的MTA协同抑制剂的4-(氨基甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮衍生物