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申请/专利权人：阿斯泰克斯治疗有限公司;癌症研究技术有限公司

摘要：本发明涉及用于制备异吲哚啉‑1‑酮衍生物的方法，且确切地说，用于制备2S，3S‑3‑4‑氯苯基‑3‑[1R‑1‑4‑氯苯基‑7‑氟‑5‑[1S‑1‑羟基‑1‑噁烷‑4‑基丙基]‑1‑甲氧基‑3‑氧代‑2，3‑二氢‑1H‑异吲哚‑2‑基]‑2‑甲基丙酸的方法。本发明还涉及所述化合物2S，3S‑3‑4‑氯苯基‑3‑[1R‑1‑4‑氯苯基‑7‑氟‑5‑[1S‑1‑羟基‑1‑噁烷‑4‑基丙基]‑1‑甲氧基‑3‑氧代‑2，3‑二氢‑1H‑异吲哚‑2‑基]‑2‑甲基丙酸和其盐的结晶形式。

主权项：1.一种制备方法，所述方法包括：i采用式4的化合物 其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；并且在存在碱的情况下使所述式4的化合物与甲基化剂反应，得到式5的化合物： 和ii随后进行脱酯化步骤以将基团R10转化成氢，并且得到2S,3S-3-4-氯苯基-3-[1-4-氯苯基-7-氟-5-[1S-1-羟基-1-噁烷-4-基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸3： 或其药学上可接受的盐；和iii进行另一个步骤，其中拆分所述式3的化合物以增加为式3'的2S,3S-3-4-氯苯基-3-[1R-1-4-氯苯基-7-氟-5-[1S-1-羟基-1-噁烷-4-基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸的立体异构体 或药学上可接受的盐的比例；或者所述方法包括：i采用下式的化合物 其中R10选自C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7卤代烷基、三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基、C5-20芳基以及C5-20芳基-C1-7烷基；并且在存在碱的情况下使上述化合物与甲基化剂反应，得到下式的化合物： 和ii随后进行脱酯化步骤以将基团R10转化成氢，得到式3'的2S,3S-3-4-氯苯基-3-[1R-1-4-氯苯基-7-氟-5-[1S-1-羟基-1-噁烷-4-基丙基]-1-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-2-甲基丙酸： 或其药学上可接受的盐。

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