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GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂类似物及其用途 

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摘要:本发明公开了一种多肽或其衍生物或它们药学上可接受的盐。所述多肽或其衍生物具有式I所示的结构:X1X2X3GTX6X7X8DX10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25LX27X28X29X30PX32SX34X35PPPX39I;式I所示的结构中同时含有两个侧链含有‑SH的氨基酸或同时含有两个侧链含有‑NH2的氨基酸,‑SH或‑NH2用于连接修饰基团。上述多肽或其衍生物或它们药学上可接受的盐,对GLP‑1R、GCGR和GIPR三个受体靶点均表现出较强的激动活性,可有效地控制血糖和降低体重,可用于预防或治疗代谢紊乱相关疾病等。

主权项:1.一种多肽或其衍生物或它们药学上可接受的盐,其特征在于,所述多肽或其衍生物具有式I所示的结构和修饰基团:X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21FX23X24X25LLX28GGPSSGAPPPSI;其中,X1为Y、或H;X2为Aib、s、或Ac4c;X3为Q、H或DabAc;X6为F、F2-F或αMeF;X10为Y、或4-Pal;X11为S或αMeS;X12为K或I;X13为Y、L、αMeL、Q、或Iva;X14为Z1、L、KAc、HoL、Npg或Tle;X15为D、或E;X16为K、E、KAc、或αMeK;X17为R、Z2、Z1、KAc、Q或I;X18为A或Y;X19为A、或Q;X20为Q、Z2、Aib、H、a或Z1;X21为Z1、D、A、或Z2;X23为V或I;X24为Q、Z1或E;X25为W或Y;X28为A、E、Z1或Z2;条件为a)或b):a).式I所示的结构中如下任一组中的两个位点各自独立地选自侧链含有-SH的氨基酸Z1:1)14和21,或者2)17和24,或者3)17和20,或者4)21和28;两个所述侧链含有-SH的氨基酸Z1各自独立地选自C、c、αMeC、HoC、Hoc、Pen或N-Me-C,所述修饰基团具有式XI所示的结构,所述修饰基团与两个所述氨基酸Z1同时相连;所述式XI所示的结构选自式XIa、式XIb或式XIc所示的结构: XIa;其中,每个R10和R11各自独立地为-C0~3亚烷基-;R12为-C1~6亚烷基-;R8为-C10~20烷基、-C10~20亚烷基-R9、-C5~10亚烷基-O-C3~10亚芳基-R9、或者-C5~10亚烷基-O-C3~10亚杂芳基-R9;q1为1、2、3或4;q2为1、2或3; XIb;其中,每个R10’和R11’各自独立地为-C0~3亚烷基-;R12’为-C1~6亚烷基-;R13为-C10~20亚烷基-;q1’为1、2、3或4;q2’为1、2或3; XIc;其中,每个R14各自独立地为-C1~3亚烷基-或者-NH-CO-C1~3亚烷基-;R15为-C0~3亚烷基-或者-CO-NH-C1~3亚烷基-;R12’’为-C1~6亚烷基-;R13’为-C10~20亚烷基-;q1’’为1、2、3或4;q2’’为1、2或3;Y1为C或N;b).式I所示的结构中如下任一组中的两个位点各自独立地选自侧链含有-NH2的氨基酸Z2:1)17和20,或者2)21和28;两个所述侧链含有-NH2的氨基酸Z2各自独立地选自K、k、αMeK、HoK、Dap、Dab、Orn或N-Me-K,所述修饰基团具有式XII所示的结构,所述修饰基团与两个所述氨基酸Z2同时相连;所述式XII所示的结构选自式XIIa、式XIIb或式XIIc所示的结构: XIIa;其中,每个R29各自独立地为-C1~3亚烷基-;R30为-CO-C1~6亚烷基-、或者-C1~3亚烷基-CO-NH-C1~3亚烷基-;R31为-C1~6亚烷基-;q3为1、2、3或4;q4为1、2或3; XIIb;其中,每个R29’各自独立地为-C1~3亚烷基-;R30’为-C1~6亚烷基-;R31’为-C1~6亚烷基-;q3’为1、2、3或4;q4’为1、2或3; XIIc;其中,R30’’为-C1~6亚烷基-;R31’’为-C1~6亚烷基-;q3为1、2、3或4;q4为1、2或3。

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百度查询: 深圳湾实验室 GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂类似物及其用途

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