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三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其药物组合物和用途 

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摘要:式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。该化合物可以用于治疗神经退行性相关疾病,如阿尔茨海默病AD、青光眼、年龄相关的黄斑变性AMD,包括动脉粥样硬化等心血管疾病、糖尿病性黄斑水肿DME、或前列腺疾病等。

主权项:1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐, 其中,n1、n2、n3各自独立地为0、1或2;R1、R2各自独立地为H、或烷基;X1、X2各自独立的选自:亚烷基、-O-、-S-、或-NR′-;其中,R′选自:H、烷基、氘代烷基、或环烷基;Ar为亚芳基或亚杂芳基;所述亚芳基或亚杂芳基任选被0、1或多个取代基取代,所述取代基各自独立地选自:卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、单烷基或二烷基取代的氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基;Y为-H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-OAr′、-SAr′、-NH-Ar′、-NMe-Ar′、-NHR″、或-R″′-Ar′;其中,Ar′选自芳基或杂芳基;所述芳基或杂芳基任选被0、1或多个取代基取代,所述取代基各自独立地选自:卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代硫烷基、氰基、氨基、硝基、醛基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基;R″为烷基、或环烷基;R″′为亚烷基;Z为O或S;所述“卤素”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代硫烷基”中所具有的卤原子各自独立地选自F、Cl、Br或I;所述“烷基”、“氘代烷基”、“氘代烷氧基”、“羟烷基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“烷氧基”、“单烷基或二烷基取代的氨基”中所具有的烷基各自独立地为C1-C10直链或支链烷基;可选地,为C1-C7直链或支链烷基;可选地,为C1-C4直链或支链烷基;可选地,选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基,1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、或2,2,3-三甲基丁基;所述“亚烷基”各自独立地为C1-C10的直链或支链的亚烷基;可选地,为C1-C7直链或支链亚烷基;可选地,为C1-C5直链或支链亚烷基;可选地,选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基,1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、3-甲基亚丁基、亚异戊基、1-乙基亚丙基、亚新戊基、亚正己基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、亚异己基、1,1-二甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丁基、3,3-二甲基亚丁基、1,2-二甲基亚丁基、1,3-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基、2-乙基亚丁基、亚正庚基、2-甲基亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、3,3-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、2,4-二甲基亚戊基、3-乙基亚戊基、或2,2,3-三甲基亚丁基;所述“环烷基”为C3-C10单环或双环环烷基,可选地,为C3-C7单环环烷基;可选地,为环丙基、环丁基、环戊基、环已基、或环庚基;所述“杂环基”为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的3-10元非芳香杂环基;可选地,所述杂环基为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-10元非芳香杂环基;可选地,所述杂环基为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-6元非芳香杂环基;可选地,所述杂环基为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-10元非芳香杂环基;可选地,所述杂环基为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-6元非芳香杂环基;所述“芳基”为6-10元芳基;可选地,为苯基、或萘基;可选地,为苯基、1-萘基、或2-萘基;所述“亚芳基”为6-10元亚芳基;可选地,为亚苯基、或亚萘基;所述“杂芳基”为环上含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环基团;可选地,为环上含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环基团;可选地,所述杂芳环基团选自吡啶环基团、吡咯环基团、嘧啶环基团、吡嗪环基团、哒嗪环基团、噻吩环基团、或呋喃环基团;可选地,所述杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]吡喃基、吡啶并[2,3-d]噁嗪基、吡唑并[4,3-d]噁唑基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁庚英基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡唑并[2,3-b]吡嗪基、或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基;可选地,为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、或嘧啶-5-基;所述“亚杂芳基”为环上含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环基团;可选地,为环上含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环基团;可选地,所述亚杂芳环基团选自亚吡啶环基团、亚吡咯环基团、亚吡唑环基团、亚嘧啶环基团、亚吡嗪环基团、亚哒嗪环基团、亚噻吩环基团、或亚呋喃环基团。

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