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申请/专利权人：詹森药业有限公司

摘要：本发明涉及式I的化合物或其形式，其中环A、R1、L和R2如本文所定义可用作FLAP调节剂。本发明还涉及包含式I的化合物的药物组合物。制备和使用式I的化合物的方法也在本发明的范围内。

主权项：一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，I其中L为键、‑CH2‑、‑CH2CH2‑、‑CH2CH2CH2‑、‑CH2CH2NH‑、‑CH2C=ONH‑、–CH2COHHCH2–或–CH2COHHCH2NH–；R1为卤代基、C1‑5烷基、C3‑6环烷基或环己基甲基；R2为H、C1‑4烷基、羟基、氨基、氰基、–CH2C=OO‑叔丁基、–CH2C=OO‑乙基、–CH2C=OOH、–NHS=O2CH3、叔丁基二甲基甲硅烷基‑氧基、‑NHCH3、‑NCH32、‑NH‑异丙基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5元或6元杂芳基、C3‑6环烷基或任选地被取代的杂环基；其中所述5元或6元杂芳基、所述杂环基或所述苯基任选地且独立地被1‑4个选自下列的取代基取代：C1‑4烷基、–CH2‑甲氧基、–C=OOH、–CH2C=OOH、–C=O‑O‑CH2CH3、–C=O‑O‑CH3、–C=O‑O‑叔丁基、–NH2、–NCH32、–NH‑异丁基、–NHCH22NHC=O‑O‑叔丁基、–NHCH22NH2、–NHCH22NCH32、–C=ONH2、–C=OCH3、氧代基、卤代基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、–S=O2CH3、–S=O2NH2、–S=O2NHCH3、–S=O2NCH32、–S‑CH3、氰基、1H‑四唑‑5‑基、噻吩‑2‑基、环丙基、吖丁啶‑1‑基、苯基、4’‑三氟甲基苯基、苄基、1,5‑二氧杂‑9‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑基、5‑嘧啶‑2‑胺和五氟‑λ~6~‑硫烷基；环A选自：、、、、、、、、、和；R3为H、氰基、甲基、甲氧基、卤代基或–NH2；R4为H或甲基；并且R5为H、氰基、卤代基、CF3或–NH2；条件是当环A是时，R1必须是C3‑6环烷基。

全文数据：FLAP调节剂[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求提交于2013年2月4日的美国临时申请61760,615和提交于2013年3月15日的美国临时申请61798,951的权益，它们中的每一个全文以引用方式并入本文。技术领域[0003]本发明涉及可用作5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP调节剂的取代化合物、此类化合物的药物组合物、以及它们的制备和使用方法。更具体地，FLAP调节剂可用于预防、治疗或改善FLAP介导的疾病和或障碍，包括与皮肤病障碍和呼吸障碍相关的那些炎性疾病和或障碍、过敏性障碍、自身免疫、癌症、心血管和代谢障碍。背景技术[0004]FLAP是白三烯合成途径的关键引发剂，其结合花生四烯酸，随后使其转变为5-脂氧合酉每（M.Abramovitz等人，“5-lipoxygenase-activatingproteinstimulatestheutilizationofarachidonicacidby5_lipoxygenase，’’Eur·J.Biochem.，1993,215，105-11C3FLAP已被证实可与LTC4合酶相互作用，并且能推定地调节LTC4的生成T.Strid等人，“DistinctpartsofleukotrieneC4synthaseinteractwith5-lipoxygenaseand5-lipoxygenaseactivatingprotein,^Biochem.Biophys.Res.Comm.,2009,3814,518-22JLAP的调节包括但不限于抑制）或基因缺失阻碍了白三烯生成，尤其是LTB4、半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4和LTE4以及5-氧代-ETEIZ.HaeggStrom等人，“Lipoxygenaseandleukotrienepathways:biochemistry,biology,androlesindisease，’’ChemRev·，2011，11110，5866-98。[0005]白三稀是由花生四稀酸形成的免疫调节脂质（见于B.Samuelsson，aLeukotrienes:mediatorsofimmediatehypersensitivityreactionsandinflammation，”Science，1983，220，568-75。其主要由嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突细胞、巨噬细胞和单核细胞合成。白三烯介导多种生物效应，包括仅作为例子平滑肌收缩、白细胞募集和激活、细胞因子分泌、纤维化、粘液分泌以及血管功能（J..Z,Hae雜str6:m，.第5866-5898页）。[0006]FLAP缺陷小鼠是健康的并且能正常繁殖。它们不产生白三烯，且降低了关节炎小鼠模型的易感性（R.J.Griffiths等人，“Collagen-inducedarthritisisreducedin5-lipoxygenase-activatingprotein-deficientmice，’’J.Exp.Med.，1997，185，1123-29〇对于人类而言，已通过遗传研究将FLAP本身关联至呼吸障碍和心血管疾病，包括心肌梗死、动脉粥样硬化、脑梗死、冠状动脉疾病和中风A.Helgadottir等人，“Thegeneencoding5-lipoxygenaseactivatingproteinconfersriskofmyocardialinfarction,atherosclerosisandstroke，”Nat.Genet.，2004,36,233-39;A.S.Tulah等人，“TheroleofAL0X5AP,LTA4HandLTB4RpolymorphismsindeterminingbaselinelungfunctionandCOPDsusceptibilityinUKsmokers'BMCMed.Genet.,2011,2912,173;R.Ji等人，“GeneticvariantsinthepromoterregionoftheAL0X5APgeneandsusceptibilityofischemicstroke，”Cerebrovasc·Dis·，2011，323，261-68;J.W.Holloway等人，“TheroleofLTA4HandAL0X5APpolymorphisminasthmaandallergysusceptibility’Allergy，2008,638，1046-53;J.Nair等人，“ExpressionanalysisofIeukotriene-inflammatorygeneinteractionnetworkinpatientswithcoronaryarterydisease，’，JAtheroscler.Thromb·，2013;L.F.Chi等人，“InteractionbetweenAL0X5APandCYP3A5genevariantssignificantlyincreasestheriskforcerebralinfarctionsinChinese，”Neuroreport.，2013〇此夕卜，米用动物模型的研究为白三烯在主动脉瘤、动脉粥样硬化、肺动脉高压、心肌梗死、动脉粥样硬化与中风中起主要作用的观点提供了支持见于J.Z.Haeggstr0m，.第5866-5898页）。[0007]白三烯还在诸如以下的自身免疫障碍中发挥作用:类风湿性关节炎、炎性肠病、肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮、系统性硬化、阿尔茨海默氏病和多发性硬化（S.Chwie§k〇_Minarowska等人，“TheroleofleukotrienesinthepathogenesisofsystemicsclerosisiFoliaHistochem.Cytobiol.,2012,502,180-85;M.Rosnowska等人，“LeukotrienesC4andB4incerebrospinalfluidofpatientswithmultiplesclerosis，”Pol.MerkuriuszLek·，1997,2，254_55;以及见于J.Z.HaeggStTn，第5866-5898页；I.LoelI等人，“ActivatedLTB4pathwayinmuscletissueofpatientswithpolymyositisordermatomyositis，’，Ann.Rheum.Dis.，2013，722，293_99;J.Chu等人，“Involvementof5-lipoxygenaseactivatingproteinintheamyloidoticphenotypeofanAlzheimer’sdiseasemousemodel，’，J.Neuroinflammation，2012,9,127。白三稀还与致癌的若干方面相关，包括肿瘤细胞增殖、分化和凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的转移和侵入（D.Wang和R.N.Dubois，uEicosanoidsandcanceriNat-Rev-Cancer,2010,103,181-93〇[0008]白三烯在诸如过敏性鼻炎、过敏性皮炎和哮喘的过敏性障碍以及诸如加重、非过敏性哮喘、阿司匹林加重呼吸疾病、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病的呼吸障碍中起着关键作用（见于J.Z.HaeggStrdn^第5866-5898页）经验证的LTC4受体拮抗剂和白三烯合成调节剂诸如齐留通）已在多种呼吸障碍中表现出临床疗效（见于M.E.Krawiec和S.E.Wenzel，“Leukotrienemodulatorsandnon-steroidaltherapiesinthetreatmentofasthma,’’Expert.Opin.Pharmacotherapy，2001，2I，47-65〇[0009]以上所有证据为白三烯在多种人类疾病和或障碍中的关键作用提供了支持，并且FLAP调节可有效预防、治疗或改善这些免疫介导的炎性疾病和或障碍。此外，仍然需要具有适于用作人类药物的药代动力学和药效动力学特性的FLAP调节剂化合物。发明内容[0010]在本发明的许多实施例中，本发明提供了可用作例如FLAP调节剂的新型化合物包括但不限于抑制FLAP的新型化合物）、制备此类化合物的方法、包含一种或多种此类化合物的药物组合物、制备包含一种或多种此类化合物的药物组合物的方法，以及使用此类化合物或药物组合物预防、治疗、改善包括但不限于抑制）一种或多种与FLAP相关的疾病和或障碍的方法。[0011]本发明的一个方面涉及用于治疗或预防或改善通过白三烯活性来介导或维持的多种疾病和或障碍的化合物、方法和组合物，所述疾病和或障碍包括肺、过敏性、纤维化、神经性、炎性、自身免疫和心血管疾病和癌症或它们的相关症状或并发症。更具体地，本发明涉及治疗加重、非过敏性哮喘、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病或它们在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症的方法，其中该方法包括施用FLAP调节剂。[0012]本发明的另一个方面涉及用于治疗或预防或改善心脏和心血管疾病和或障碍或它们的相关症状或并发症的化合物、方法和组合物，所述疾病和或障碍包括但不限于心肌梗死、动脉粥样硬化、中风和动脉粥样硬化主动脉瘤或它们在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症，其中该方法包括施用FLAP调节剂。[0013]另外，本发明的又一个方面涉及用于预防、治疗或改善自身免疫疾病和或障碍或它们的相关症状或并发症包括但不限于类风湿性关节炎、炎性肠病、肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮、系统性硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化）或过敏性障碍包括但不限于过敏性鼻炎、过敏性皮炎和哮喘）或它们在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症的化合物、方法和组合物，其中该方法包括施用FLAP调节剂。[0014]最后，本发明的一个方面涉及用于预防、治疗或改善致癌包括但不限于肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的转移和侵入或它们在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症的化合物、方法和组合物，其中该方法包括施用FLAP调节剂。[0015]本发明的另一个方面的特征在于式（I的化合物或其光学异构体、水合物、代谢物、对映体、非对映体、顺反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，[0017]其中[0018]L为键：-CH2-'-CH2CH2-'-CH2CH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2C=0NH-、-CH2COHHCH2-或-CH2COHHCH2NH-;[0019]R1为卤代基、-5烷基、C3-6环烷基或环己基甲基；[0020]R2为Η、—4烷基、羟基、氨基、氰基、-CH2C=00-叔丁基）、-CH2C=00-乙基）、_CH2C=00Η、-NHS=02CH3、叔丁基二甲基）甲硅烷基-氧基、-NHCH3、-NCH32、-NH-异丙基）、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5元或6元杂芳基、C3-6环烧基、或任选地被取代的杂环基；[0021]其中5元或6元杂芳基、杂环基或苯基任选地且独立地被1-4个选自下列的取代基取代：[0022]Ci—4烷基、-CH2-甲氧基、-C=0OH、-CH2C=0OH、-C=0-O-CH2CH3、-C=0-0-CH3、-C=0-0-叔丁基）、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NH-异丁基）、-NHCH22NHC=0-0-叔丁基、-NHCH22NH2、-NHCH22NCH32、-C=0NH2、-C=0CH3、氧代基、卤代基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、-5=02〇13、-3=02顺2、-3=02順〇13、-3=02NCH32、-S-CH3、氰基、IH-四唑-5-基、噻吩-2-基、环丙基、吖丁啶-1-基、苯基、4’-三氟甲基苯基、苄基、1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]i^一烷-9-基、5-嘧啶-2-胺和五氟-λ〜6〜-硫烧基；[0023]环A选自：[0025]R3为Η、氰基、甲基、甲氧基、齒代基或-NH2;[0026]R4为H或甲基;并且[0027]抱为!1、氰基、卤代基、CF3或-ΝΗ2。[0028]本发明的另一方面的特征在于包含至少一种式⑴的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及提供用于配制药物组合物的方法，该方法包括配制至少一种式（I的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及用于制备药物组合物的方法，该方法包括将根据式（I的化合物的任一种与药学上可接受的载体混合。[0029]本发明的特征还在于治疗患有或诊断为患有由FLAP活性介导的疾病和或障碍的受检者的方法，该方法包括向受检者施用治疗有效量的至少一种式I的化合物。此类疾病和或障碍可包括但不限于呼吸障碍、心脏和心血管疾病、自身免疫障碍、致癌或者相关症状或并发症。更具体地，本发明涉及治疗加重、非过敏性哮喘、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、心肌梗死、动脉粥样硬化与中风主动脉瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮、系统性硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和哮喘、肿瘤细胞增殖、分化和凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的转移和侵入、或它们在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症、或它们的相关症状或并发症的方法，其中该方法包括向对其有需要的受检者施用FLAP调节剂、治疗有效量的至少一种式I的化合物，优选地包含至少一种式I的化合物的药物组合物。[0030]根据下面详细的讨论、方案、例子和权利要求书，本发明的另外的实施例和优点将变得显而易见。具体实施方式[0031]本发明涉及用于预防、治疗或改善多种疾病和或障碍的新型FLAP调节剂及其组合物，所述疾病和或障碍包括但不限于呼吸疾病和或障碍、心脏和心血管疾病和或障碍、自身免疫疾病和或障碍、致癌以及它们的相关症状或并发症。[0032]本发明的一个方面的特征在于式⑴的化合物[0034]其中[0035]L为键：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2COHHCH2、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2C=0NH-或-CH2COHHCH2NH-;[0036]R1为卤代基、C1-S烷基、C3-6环烷基或环己基甲基；[0037]R2为Η、—4烷基、羟基、氨基、氰基、-CH2C=00_叔丁基）、-CH2C=00_乙基）、_CH2C=00Η、-NHS=02CH3、叔丁基二甲基）甲硅烷基-氧基、-NHCH3、-NCH32、-NH-异丙基）、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5元或6元杂芳基、C3-6环烧基或任选地被取代的杂环基；[0038]其中5元或6元杂芳基、杂环基或苯基任选地且独立地被1-4个选自下列的取代基取代：[0039]Ci—4烷基、-CH2-甲氧基、-C=0OH、-CH2C=0OH、-C=0-O-CH2CH3、-C=0-0-CH3、-C=0-0-叔丁基）、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NH-异丁基）、-NHCH22NHC=0-0-叔丁基、-NHCH22NH2、-NHCH22NCH32、-C=0NH2、-C=0CH3、氧代基、卤代基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、-5=02〇13、-3=02顺2、-3=02順〇13、-3=02NCH32、-S-CH3、氰基、IH-四唑-5-基、噻吩-2-基、环丙基、吖丁啶-1-基、苯基、4’-三氟甲基苯基、苄基、1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]i^一烷-9-基、5-嘧啶-2-胺和五氟-λ〜6〜-硫烧基；[0040]环A选自：[0042]R3为H、氰基、甲基、甲氧基、齒代基或-NH2;[0043]R4为H或甲基；并且[0044]抱为!1、氰基、卤代基、CF3或-NH2。[0045]本发明的一些实施例由式（I的化合物给出，其中心为叔丁基、环丙基、环丁基或环戊基，R3为H或氰基，R4为H，并且1?5为!1。[0046]其他实施例由式⑴的化合物给出，其中办为叔丁基、环丁基或环戊基。[0047]另外，其他实施例由式⑴的化合物给出，其中R1为叔丁基或环丁基，R3为H或氰基，R4为H，并且1?5为!1。[0048]—些实施例由式⑴的化合物给出，其中环A为[0050]在这些实施例的一些中，其中环A为R3为氰基，并且R4为氰基。[0051]在这些实施例的一些中，其中环A为R3为H，并且R4为H。[0052]一些实施例由式⑴的化合物给出，其中R1为叔丁基。[0053]一些实施例由式⑴的化合物给出，其中R1为环丁基。[0054]在这些实施例的一些中，其中R1为环丁基，R2为-CH2C=00-叔丁基）、-CH2C=00-乙基）、-CH2C=0OH或-NHS=02CH3。[0055]在这些实施例的一些中，其中R1为环丁基，此为任选地被取代的苯基或任选地被取代的5元或6元杂芳基。[0056]在这些实施例的一些中，其中R1为环丁基，L为键或-CH2-。[0057]在这些实施例的一些中，其中Ri为环丁基，环A为或[0058]在这些实施例的一些中，其中R1S环丁基，环A为或[0059]在这些实施例的一些中，其中办为环丁基，环A为[0060]—些实施例由式⑴的化合物给出，其中L为键或-CH2-。[0061]在这些实施例的一些中，其中L为键或-CH2^R1S环丁基，并且环A为[0062]在另一个实施例中，本发明包括式⑴的化合物，其中：[0063]L为键或-CH2-;[0064]R1为叔丁基或环丁基；[0065]R2为任选地被取代的苯基或任选地被取代的6元杂芳基；[0066]其中苯基或6元杂芳基的取代选自：[0067]羟基、氟代基、甲氧基、氰基、氨基、-C=0-NH2和五氟-λ〜6〜-硫烷基；[0068]环A为[0070]R3为H或氰基。[0071]在另一个实施例中，本发明包括式⑴的化合物，其中：[0072]L为键或-CH2-;[0073]R1为叔丁基或环丁基；[0074]R2为任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的嘧啶；[0075]其中苯基、吡啶或嘧啶的取代选自：[0076]羟基、氟代基、甲氧基、氰基、氨基、-C=0-NH2和五氟-λ〜6〜-硫烷基;并且[0077]环A为[0079]本发明的实施例还包括其光学异构体、水合物、代谢物、对映体、非对映体、顺反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐。[0080]本发明的一个实施例提供了选自表1中所列化合物的化合物。[0081]表1[0082][0089][0090]具体地，本发明的一个实施例包含选自表2中所列化合物的化合物。[0091]表2[0092][0093][0094]本发明的一个实施例提供了选自表IA中所列化合物的化合物。[0095]表IA[0096][0097]本发明的另一个实施例提供了选自表1、表2和IA中所列化合物的化合物。[0098]本发明还涉及包含但不限于本文所公开化合物中的一种或多种和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。[0099]本发明的另一个实施例是包含选自表1中所列化合物的至少一种化合物的本发明的药物组合物。本发明的另一个实施例是包含选自表3中所列化合物的至少一种化合物的本发明的药物组合物。[0100]具体地，本发明的一个实施例是包含选自表2中所列化合物的至少一种化合物的本发明的药物组合物。[0101]本发明的特征还在于治疗患有或诊断为患有由FLAP活性介导的疾病和或障碍的受检者的方法，该方法包括向受检者施用治疗有效量的至少一种式I的化合物。[0102]本发明的特征还在于用于预防、治疗、改善包括但不限于抑制对其有需要的受检者中的FLAP介导的疾病和或障碍的进展的方法，该方法包括向所述受检者施用治疗有效量的至少一种式（I的化合物。此类疾病和或障碍包括但不限于糖尿病、呼吸障碍以及它们的相关症状或并发症。更具体地，本发明涉及治疗但不限于加重、非过敏性哮喘、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病以及它们在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症的方法。[0103]在另一个实施例中，本发明的化合物可用于改善与以下心脏和心血管疾病和或障碍相关的症状和或治疗以下心脏和心血管疾病和或障碍:心肌梗死、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化与中风主动脉瘤或它们在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症。[0104]在另一个实施例中，本发明的化合物可用于改善与自身免疫或过敏性疾病和或障碍相关的症状和或治疗自身免疫或过敏性疾病和或障碍，其中所述自身免疫或过敏性疾病和或障碍包括但不限于类风湿性关节炎、炎性肠病、肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮、系统性硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和哮喘或它们在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症。[0105]在另一个实施例中，本发明的化合物可用于改善与致癌相关的症状和或预防或治疗致癌，其中所述致癌包括但不限于肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的转移和侵入。[0106]本发明的另一个实施例提供了制备药物组合物的方法，该方法包括将根据式（I的化合物的任一种与药学上可接受的载体混合。[0107]在本发明的又一个实施例中，用于治疗或改善对其有需要的受检者中的FLAP介导疾病和或障碍的方法包括向受检者施用治疗有效量的至少一种式（I的化合物，其中式I的化合物的治疗有效量为约〇.Img剂至约5g剂。具体地，式I的化合物的治疗有效量为约0·5mg剂至约IOOOmg剂。[0108]更具体地，式⑴的化合物的治疗有效量为约Img剂至约IOOmg剂。在本发明的又一个实施例中，式I的化合物的每天剂数为1至3剂。在本发明的又一个实施例中，式I的化合物的治疗有效量为约0.00lmgkg天至约30mgkg天。更具体地，式⑴的化合物的治疗有效量为约〇.〇lmgkg天至约2mgkg天。[0109]下面将进一步描述本发明。[0110]A术语[0111]—些术语在下文中定义并用于本公开的全文中。[0112]还应当指出的是，假定本文的文本、方案、例子、结构式和任何表中的任何具有不饱和化合价的原子具有使化合价饱和的一个或多个氢原子。[0113]如本文所用，下列术语旨在具有如下定义。本文的定义可以说明化学术语具有指定化学式。给出的特定化学式并非意图限制本发明的范围，而仅用于对术语进行说明。术语的定义本身的范围旨在包括本领域的普通技术人员预计可包括的多种变型形式。[01M]术语“-η烷基”意指具有以直链或支链排列的1个至最多η个碳原子的饱和支链或直链烃基团，其中η为4或5。例子包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、戊-3-基等等，以及下面例子中举例说明的全部。烷基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何原子连接至核心分子。[0115]术语“C3-6环烷基”意指饱和或部分不饱和的单环的烃环系基团。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等，以及下面例子中举例说明的全部。C3-5环烷基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何环原子连接至核心分子。[0116]术语“芳基”意指不饱和的芳族单环或多环烃环系基团。例子包括苯基等等，以及下面例子中举例说明的全部。芳基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何环原子连接至核心分子。[0117]当用作环系的前缀时，术语“杂”是指该环系中的至少一个碳原子环员被选自Ν、0、S、S0或SO2的杂原子置换。杂环可具有被氮原子置换的1、2、3或4个碳原子环员。另选地，环可具有1、2或3个氮原子环员和1个氧或硫原子环员。另选地，环可具有1个氧或硫原子环员。另选地，最多两个相邻的环员可以为杂原子，其中一个杂原子为氮，并且另一个杂原子选自N、S或0。[0118]术语“杂芳基”意指选自下列的不饱和单环、多环芳族“杂”环系基团：吡唑基、0恶二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑烷基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并#唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、噻唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基和异吲哚基。例子包括IH-吡唑-1-基、IH-吡唑-3-基、IH-吡唑-5-基、1，2,4-遞二唑-5-基、1，2，4-禮、二唑-3-基、呋喃-2-基、IH-咪唑-1-基、IH-咪唑-2-基、IH-咪唑-4-基、IH-咪唑-5-基、咪唑烷-1-基、IH-I，2，4-三唑-1-基、IH-I，2，4-三唑-2-基、IH-I，2，4-三唑-3-基、IH-I，2，4-三唑-4-基、IH-I，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-1-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-1-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并0恶唑-2-基、喹喔啉-2-基、喹唑啉-2-基、苯并噻唑-2-基、异邊.唑-3-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-鳴唑-2-基、异吲哚-1-基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基等等，以及下面例子中举例说明的全部。杂芳基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何环原子连接至核心分子。[0119]术语“杂环基”意指选自下列的饱和单环“杂”环系基团：吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢-2H-吡喃基。例子包括叮丁啶-3-基、吡略烧_1_基、啦略烧_2_基、啦略烧_3_基、哌啶-1-基、哌啶_2_基、哌啶_3_基、哌啶_4_基、哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基等等，以及下面例子中举例说明的全部。杂环基基团可在可用化合价允许的情况下通过任何环原子连接至核心分子。[0120]术语“羧基”意指下式表示的基团：-C0OH0[0121]术语“卤素”或“卤代基”意指选自氯代基、溴代基、氟代基或碘代基的基团。[0122]术语“氧代基”意指下式表示的基团：=0。[0123]术语“取代的”指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基所置换的基团。在优选的实施例中，各自独立地置换至多3个氢原子。[0124]就取代基而言，术语“独立地”意指在可能有不止一个此类取代基时，这些取代基彼此可以相同或不同。[0125]分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义意在与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。[0126]—般来讲，除非另外指明，否则本文采用IUPAC命名规则。[0127]对于本文所给出的定量表示无论是否明确使用术语“约”，均意指本文所给定的每个量都用该术语限定，或者说是既指实际的给定值又指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和或测量条件所引起的近似值。[0128]术语“形式”意指本发明的化合物，其可作为但不限于盐、立体异构体、互变异构体、晶体、多晶型物、无定形物、溶剂化物、水合物、酯、前药或代谢物形式存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。[0129]当涉及本发明的化合物时，术语“分离的形式”意指其可以基本纯化的状态，例如但不限于对映体、外消旋混合物、几何异构体例如顺式或反式立体异构体）、几何异构体混合物等的状态存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。[0130]术语“组合物”意在涵盖包含规定量的规定成分的产品以及任何由规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。[0131]如本文所用，术语“受检者”是指成为治疗、观察或实验对象并且有发展FLAP介导的障碍的风险或易受FLAP介导的障碍影响）的患者，诸如动物、哺乳动物或人。[0132]术语“施用”还意指待合并的单个成分可以在治疗周期中的相同时间或不同时间作为一个制剂或作为不同制剂施用。因此，本发明应理解为其涵盖相同时间或不同时间的任何及全部施用模式。本发明的化合物与可用于上述障碍的其他治疗剂的组合的范围原则上涵盖本发明的化合物与可用于上述障碍的全部治疗剂的所有组合。[0133]术语“治疗”非限制性地指促进消除、预防、改善或以其他方式抑制FLAP介导的疾病和或障碍或其相关症状或并发症的进展或促进它们的停滞。[0134]术语“前药”意指式⑴的化合物或其在体内转化成可有助于治疗生物活性的功能性衍生物的形式，其中转化形式可以是：1相对活性形式;2相对非活性形式;3相对低活性形式或4由此类体内转化直接或间接得到的任何形式。在所述化合物毒性过高而不能全身施用、被消化道吸收不充分或在其到达靶标前被身体分解中的任一情况下，前药是可用的。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如“DesignofProdrugs”,H.Bundgaard编辑，Elsevier,1985中有所描述。[0135]术语“代谢物”意指式⑴的化合物的前药形式或其通过体内代谢或代谢过程转化成所述化合物的相对低活性功能性衍生物的形式。[0136]术语“药剂”或“药品”是指含有式（I的化合物或其形式的产品。本发明包括使用此类药剂治疗FLAP介导的障碍。[0137]术语“组合形式”是指使用包含式（I的化合物或其药物组合物、药品或药剂形式与至少一种治疗剂的组合产品治疗FLAP介导的障碍。[0138]为所公开的药物组合物或所公开的药物组合无论是否配制在相同的组合物中）确定治疗和预防目的的有效剂量的方法是本领域已知的。[0139]对于治疗目的，如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”意指单独或组合地在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或医学反应包括所治疗疾病和或障碍的症状的缓解）的每种活性化合物或药剂的量。对于预防目的（即抑制障碍的进展），术语“治疗有效量”指单独或组合地如研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的那样治疗或抑制受检者中障碍的进展的每种活性化合物或药剂的量。因此，本发明提供两种或更多种药物的组合，其中例如a每一种药物以独立治疗或预防有效量施用；（b在组合中的至少一种药物如果单独施用，则以低于治疗性或低于预防性的量施用，但当结合第二或另外的根据本发明的药物施用时为治疗性或预防性的;或者C如果单独施用，则两种或更多种药物以低于治疗性或低于预防性的量施用，但当一起施用时为治疗性或预防性的。所述化合物的有效量为约〇.〇〇lmgkg天至约300mgkg天。[0140]有利地，与推荐用于治疗FLAP介导的疾病和或障碍或其相关症状或并发症的化合物或治疗剂的有效量相比，用于治疗该疾病和或障碍或其相关症状或并发症的组合产品的有效量可以是减小量的化合物和或治疗剂。因此，预期在施用药剂的时间之前、过程中或之后施用化合物。[0141]术语“药学上可接受的盐”是指无毒的药学上可接受的盐参见Int’IJ.Pharm.，1986,33:201-217;J.Pharm.Sci.,1997Jan,661:1。但本领域技术人员熟知的其他盐也可用于根据本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐的制备中。代表性的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机碱或无机碱包括但不限于碱性或阳离子盐如苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。[0142]本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。针对药物用途，本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指无毒的酸性阴离子或碱性阳离子盐形式。[0143]合适的盐形式包括酸加成盐，其可例如通过将根据本发明的化合物的溶液与诸如乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、盐酸、马来酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等之类的酸的溶液混合而形成。[0144]此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐;碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。[0145]在用于制备本发明化合物的任一方法中，可能必需和或期望保护任何所关注分子中的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，例如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie编辑，Plenum?代88，1973和1\?.6代6116?.6.]\1.而七8，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第三版,JohnWileySons，1999中所述的那些。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知的方法除去。本发明的范围涵盖所有受保护的化合物形式以及它们的混合物。[0146]本发明包括多种异构体化合物以及它们的混合物。术语“异构体”是指具有相同的组成和分子量但物理和或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可在于构造（几何异构体）或使偏振光平面旋转的能力（光学异构体。[0147]术语“立体异构体”是指具有相同的分子式并且共价键合的原子的顺序相同，但具有不同空间取向的异构体。[0148]术语“光学异构体”意指构造相同而仅它们基团的空间排布不同的异构体。光学异构体可使偏振光的平面以不同的方向旋转。术语“旋光度”意指光学异构体使偏振光平面旋转的程度。[0M9]术语“外消旋体”或“外消旋”意指两种对映体物质的等摩尔混合物，其中每一种分离的物质使偏振光平面以相背的方向旋转，使得该混合物没有旋光性。[0150]术语“对映体”意指具有不可叠合的镜像图像的异构体。术语“非对映体”意指不是对映体的立体异构体。[0151]术语“手性”意指处于给定构型时不能叠合至其镜像图像上的分子。这与非手性分子相反，非手性分子可以叠合至它们的镜像图像。[0152]根据使偏振光旋转的方式，手性分子的这两种截然不同的镜像图像形式也称为左旋的饷左旋转的），缩写为L，或右旋的饷右旋转的），缩写为D。符号“R”和“S”代表立构碳原子周围的基团的构型。[0153]术语“几何异构体”意指与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环体系相关的取代基原子取向不同的异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog优先规则，位于碳-碳双键两侧的取代基原子除氢之外）可以为E构型或Z构型。在“E”构型中，具有最高优先权的取代基在相对于碳-碳双键的相对侧。在“Z”构型中，具有最高优先权的取代基取向为在相对于碳-碳双键的同侧。[0154]连接至环系的取代基原子除氢之外可以为“顺式”或“反式”构型。在“顺式”构型中，相对于环的平面，取代基在同一侧；在“反式”构型中，相对于环的平面，取代基在相对侧。具有“顺式”和“反式”物质的混合物的化合物称为“顺反物”。[0155]异构体描述符号（“R”、“S”、“E”和“Z”）指示原子的构型，并旨在如本文中所定义的那样应用。[0156]可通过异构体特异性合成或从异构体混合物拆分而制备本发明化合物的各异构体。常规的拆分技术包括用光学活性酸或碱与异构体对的各异构体的游离碱或游离酸）化合来形成光学活性盐随后进行分级结晶和游离碱再生）、通过与适当的手性助剂反应形成异构体对的各异构体的酯或酰胺随后进行分级结晶或色谱分离并移除手性助剂或采用多种熟知的色谱法对中间体或最终产物的异构体混合物进行分离。[0157]此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，并因此旨在包括在本发明的范围内。另外，某些化合物可与水形成溶剂化物（即水合物或与普通有机溶剂形成溶剂化物如有机酯，例如乙醇化物等），并且这些也旨在涵盖在本发明的范围内。[0158]B化合物[0159]本发明的代表性化合物列于下表3中。[0160]整[0213][0214]C合成[0215]本发明提供了根据传统有机合成方法以及矩阵或组合合成方法制备所公开的化合物的方法。方案A描述了建议的合成路线。使用下面的方案、指导及实例，本领域技术人员可为本发明内的给定化合物开发类似或相似的方法。这些方法是合成方案的代表，但不应理解为限制本发明的范围。[0216]当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可作为对映体相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式或者通过立体专一性合成或通过拆分制备为单独的对映体或非对映体。化合物可例如通过标准技术拆分成其组分对映体或非对映体，例如通过与光学活性碱形成盐来形成立体异构体对，然后是分步结晶和游离酸的再生。化合物也可通过形成立体异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和手性助剂的移除来拆分。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。应理解，所有立体异构体、外消旋混合物、非对映体、几何异构体及它们的对映体均涵盖在本发明的范围内。[0217]本发明的代表性化合物可根据下文所述以及在之后的具体合成实例中更具体地说明的一般合成方案进行合成。一般方案是以举例说明的方式给出；不应该将本发明理解为受所示出的化学反应和条件的限制。方案和实例中所使用的各种起始材料的制备方法为本领域的技术人员所熟知。未尝试优化在示例反应中的任一者中获得的收率。本领域的技术人员将知道如何通过反应时间、温度、溶剂和或试剂中的常规变化来增加此类收率。[0218]一般方案：分别使用四甲基硅烷和氘化溶剂作为内标物，在BrukerAC-300300MHz光谱仪上测定1H和13CNMR光谱。除非另有说明，否则通过QuantitativeTechnologiesInc.Whitehouse,NewJersey获得元素分析并且结果在计算值的0.4%内。在具有Mel-TempII装置LaboratoryDevicesInc.的开管毛细管中测定恪点并且未校正。在HewlettPackard59987A光谱仪上以正离子模式记录电喷雾质谱MS-ESI。在MicromassAutospec.E光谱仪上，采用快原子轰击FAB技术获得高分辨率质谱HRMS。[0219]此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此也旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物（即水合物或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。[0220]所述合成路线的例子包括方案A、中间体A-N、实例1-351和假想例1-36。与这些例子的目标化合物类似的化合物可按相似的路线制得。所公开的化合物可如本文所述用作药剂。[0221]本文所用的缩写或首字母缩略词包括：[0225]本发明的代表性化合物可根据下文所述以及在之后的方案中更具体地示出的一般合成方法合成。因为方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受限于所示化学反应和条件。方案中使用的各种起始材料的制备完全在本领域技术人员的技术内。下列方案中示出的式I的化合物或其形式的取代基如本文先前所定义。[0226]除非另外指明，否则在室温下在N2g或Arg气氛中搅拌反应溶液。当溶液被“浓缩至干燥”时，使用旋转蒸发器在减压下浓缩，当干燥溶液时，通常用诸如硫酸镁MgSO4或硫酸钠Na2SO4的干燥剂干燥。[0227]除非另外指明，否则使用乙酸乙酯EtOAc己烷、CH2Cl2Me0H、CH2Cl210%2NNH3的MeOH溶液、CH2CWi-PrOH等作为洗脱剂，用RediSep硅胶柱对硅胶进行正相快速柱色谱法FCC。[0228]在以下条件下进行反相高效液相色谱法（HPLC:1仪器：Shimadzu;色谱柱：WatersXBridgeC18ΙΟμΜ250X50mm、PhenomenexGemini色谱柱5μηιC18150X21.2mm或WatersXterraRP18OBD5ym100X30mm;梯度：95:5至0:100水（0.05%三氣乙酸TFACH3CN0·05%TFA;流速:30-80mLmin;检测:λ=220-254nM下的紫外光；2仪器：Gilson;色谱柱：PhenomenexLUNA色谱柱5μηιC18250X50mm或WatersXBridgePrep恶嗪制备标题化合物。MSESI=C18H19FN2O2的质量计算值：314·14;mz实测值：315.2阳+扣+。1!1匪1?5001抱，0：1367.868，1!1，7.198，1!1，7.09-7.02m,2H,5.44s,lH,4.28-4.19m,2H,3.89s,3H,3.84-3.75m,1H,3.59s,2H,2.39-2.31m，2H,2.20-2.10m，2H,2.09-2.00m，lH,1.90-1.82m，lH。[1045]实例185[1047]6-环丁基-3-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][I，4恶嗪-7-基-2-氟苯酚[1048]将7-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]«恶嗪0.103g，0.328mmol在CH2Cl2IOmL中的溶液冷却至-78°C并逐滴加入BBr31M的CH2Cl2溶液，1.6mL进行处理。将反应混合物搅拌16小时，逐渐升温至室温。将混合物浓缩至干，并通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物（81mg，82%JSESI=C17H17FN2O2的质量计算值：300.13;mz实测值：301.1[Μ+Η]+恶嗪[1052]以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-3,4-二氢-2!1-吡啶并[3,2-13][1，4]夂恶嗪-7-基-2-氟苯酚和（溴甲基）苯制备标题化合物。MSESI=C24H23FN2O2的质量计算值：390·17;mz实测值：391·2[M+H]+。1H匪R400MHz，CD3ODδ7·72s，1H，7·64-7·61m，1H,7.47-7.42m,2H,7.41-7.31m,3H,7.23-7.16m,2H,5.05s,2H,4.36t,J=4.6,2H,3.81-3.73m,lH,3.73-3.65m,2H,2.31-2.20m,2H,2.17-1.95m,3H,1.87-1.79m,1H。[1053]实例187[1055]3-{[6-环丁基-3-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][I，4]穩嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈[1056]以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-3,4-二氢-2!1-吡啶并[3,2-13][1，4]#嗪-7-基-2-氟苯酚和3-溴甲基苯甲腈制备标题化合物。MSESI=C25H22FN3O2的质量计算值:415·17;mz实测值:416·2[M+H]+。1HNMR400MHz，CD3ODδ7·82s，1H，7·78d，J=7·8，1Η,7.74-7.70m，2H,7.68-7.64m，lH,7.59m，lH,7.27-7.20m，2H,5.12s,2H,4.40-4.33m，2H,3.84-3.68m，3H,2.34-2.24m，2H,2.20-1.97m，3H,1.90-1.81m,1H。[1057]实例188[1059]7-4-环丁基-2-氣-3-{[3-甲基硫烧基节基]氧基}苯基-3，4-二氢-2H-卩比啶并[3,2-b][l，4]v恶嗪[1060]以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]ρ恶嗪-7_基）-2-氣苯酸和1-溴甲基）-3-甲基硫烧基）苯制备标题化合物。MSESI:C25H25FN2O4S的质量计算值:468·15;mz实测值:469·I[M+H]VHNMR400MHz，CD3ODδ8·06s,lH,7.94d,J=7.9,1H,7.81d,J=7.7,1H,7.72s,1H,7.70-7.61m,2H,7.25-7.19m，2H,5.18s，2H,4.38-4.33m，2H,3.84-3.73m，lH,3.72-3.67m，2H,3.12s,3H,2.34-2.23m，2H,2.18-1.98m，3H,1.89-1.79m，lH。[1061]实例189[1063]7-4-环丁基-2-氟-3-{[4-甲基硫烷基苄基]氧基}苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]嚎嗪[1064]以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-3,4_二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]邊嗪-7_基）-2-氣苯酸和1-溴甲基）-4-甲基硫烧基）苯制备标题化合物。MSESI:C25H25FN2O4S的质量计算值:468·15;mz实测值:469.1_+扣+。1!1匪1?4001抱，03〇038.02-7.96m,2H,7.74d,J=8.4,3H,7.65-7.62m,1H,7.27-7.20m,2H,5.17s,2H,4.38-4.34m，2H,3.87-3.74m，lH,3.73-3.66m，2H,3.13d，J=3.7，3H，2.34-2.24m，2H,2.21-1.98m，3H，1.90-1.80m，lH。[1065]实例190[1067]4-{[6-环丁基-3-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][I，4]嚙嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈[1068]以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-3,4_二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4恶嗪-7-基-2-氟苯酚和4-溴甲基苯甲腈制备标题化合物。MSESI=C25H22FN3O2的质量计算值:415·17;mz实测值:416·I[Μ+Η]+Η400MHz，CD3ODδ7·80-7·75m,2H，7·72d，J=0.8，lH,7.69-7.61m，3H，7.26-7.19m，2H，5.13s，2H,4.39-4.31m，2H，3.86-3.74m，lH,3.72-3.68m，2H,2.34-2.23m，2H,2.21-1.95m，3H，1.90-1.80111，1H〇[1069]实例191[1071]7-4-环丁基-2-氟-3-{[4-三氟甲基）苄基]氧基}苯基）-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]噫嗪[1072]以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-3,4-二氢-2!1-吡啶并[3,2-13][1，4]噫嗪-7-基）-2-氟苯酚和1-溴甲基）-4-三氟甲基）苯制备标题化合物。MSESI:C25H22F4N2O2的质量计算值：458·16;mz实测值：459.3阳+扣+。1!1匪1?4001抱，03〇037.74-7.61m,6H,7.26-7.19m,2H,5.14s,2H,4.39-4.31m,2H,3.87-3.74m,1H,3.72-3.68m,2H,2.33-2.22m，2H,2.19-1.97m，3H,1.89-1.80m，lH。[1073]实例192[1075]3-{[6-环丁基-3-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][I，4恶嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺[1076]以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-3,4-二氢-2!1-吡啶并[3,2-13][1，4]#嗪-7-基-2-氟苯酚和3-溴甲基苯甲酰胺制备标题化合物。MSESI=C25H24FN3O3的质量计算值：433.18;mz实测值：434.2[M+H]VHNMR500MHz,MeODδ8·01-7.97m，lH，7·88-7·83m，1H,7.74-7.71m，lH,7.67-7.60m，2H,7.53-7.47m，lH,7.23-7.19m,2H，5.14-5.10m，2H,4.38-4.33m，2H，3.83-3.75m，lH,3.72-3.67m，2H,2.32-2.22m，2H,2.17-2.07m，2H,2.06-1.96m，lH,1.88-1.80m，lH。[1077]实例193[1079]4-{[6-环丁基-3-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][I，4]噙嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺[1080]以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]噁嗪-7-基-2-氟苯酚和4-溴甲基苯甲酰胺制备标题化合物。MSESI:C25H24FN3O3的质量计算值:433·18;mz实测值:434·3[M+H]+。1HNMR600MHz，CD3ODδ7·90d，J=8·3，2H，7.72s，lH,7.62d，J=5.3,1H,7.56d，J=8.3,2H,7.23-7.20m，2H,5.12s，2H，4.37-4.34m，2H，3.82-3.76m，lH,3.72-3.69m，2H，2.31-2.24m，2H,2.17-2.11m，2H,2.06-1.99m，lH,1.88-1.81m，lH。[1081]实例194[1083]7-4-环丁基-2-氟-3-{[6-三氟甲基）吡啶-2-基]氧基}苯基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2_b][1，4恶嗪[1084]以类似于实例28中所述的方式，用6-环丁基-3-3,4_二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4恶嗪-7-基-2-氟苯酚和2-溴-6-三氟甲基吡啶制备标题化合物。MSESI=C23H19F4N3O2的质量计算值:445.14;mz实测值:446.1[M+H]+。1HNMR600MHz，CD3ODδ8.05m，1H，7.71d，J=1.4,1H,7.62-7.59m，lH,7.51d，J=7.4,1H,7.42m，lH,7.36-7.30m，2H，4.37-4.33m，2H,3.72-3.68m，2H,3.67-3.61m，lH,2.22-2.09m，4H,2.03-1.92m,1H,1.85-1.76m，lH。[1085]实例195[1087]4-{[6-环丁基-3-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][I，4]噁嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯基）乙酸[1088]将6-环丁基-3-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4恶嗪-7-基-2-氟苯酚50mg，0.17mmol和2-4-溴甲基苯基）乙酸38mg，0.17mmol在DMSOImL中的溶液用叔丁醇钾38mg，0.33mmol处理，并在80°C下搅拌16小时。然后将反应物冷却至室温，过滤，使滤液直接经历HPLC纯化，得到4-{[6-环丁基-3-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯基）乙酸8mg，9%JSESI:C26H25FN2O4的质量计算值:448.18;mz实测值:449.2[M+H]VHNMR600MHz，CD30DS7.72s，lH，7.60s，lH，7.40d，J=8.1，2H，7.31d，J=8.1，2H,7.19d，J=6.0,2H,5.04s，2H,4.38-4.32m，2H,3.78-3.72m，1H,3.71-3.67m，2H,3.63s，2H,2.29-2.22m，2H,2.16-2.07m，2H,2.04-1.97m，1H，1.84t，J=9.6，lH。[1089]实例196[1091]4-{[6-环丁基-3-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][I，4]噁嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸[1092]以类似于实例195中所述的方式，通过6-环丁基-3-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][I，4]«恶嗪-7-基-2-氟苯酸和4-溴甲基苯甲酸的反应制备。MSESI:C25H23FN2O4的质量计算值:434·16;mz实测值:435·I[M+H]+。1H600MHz，CD3ODδ8·07-8·03m，2H，7·73d,J=1.3,lH,7.66-7.64m,lH,7.57d,J=8.4,2H,7.22d,J=4.4,2H,5.13s,2H,4.368-4.35m,2H,3.83-3.76m,1H,3.74-3.69m,2H,2.31-2.25m,2H,2.17-2.09m,2H,2.06-1.98m,lH,1.88-1.81m,lH。[1093]实例197[1095]3-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪[1096]以类似于实例1中所述的方式，用（4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基）硼酸和3-氯-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪制备标题化合物。MSESI:C17H16FN3O的质量计算值:297.13;mz实测值：298.1[M+H]VHNMR500MHz，CDCl3Sl2.05s，lH，8.15d，J=2.2，lH，7.80dJ=3.4,1H,7.71m，lH,7.21d，J=8.1，1H,6.61d，J=3.4,1H,3.94d，J=I·2,3Η，2.44-2.35m，2H，2.25-2.14m，2H,2.13-2.05m，lH,1.81d，J=7.1，2H。[1097]实例198[1099]5-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-2,3-二氢-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶[1100]将装有5-溴-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶（0·5g，2·5mmol、（4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸0.563g，2.51mmol、碳酸钾（I.041g，7.54mmol和[1，1双二苯基膦二茂铁]-二氯化钯（Π·CH2Cl20.093g，0.13mmol的反应烧瓶密封并用N23x交换气氛。用刚刚鼓泡后的DMF2mL、甲苯5mL和去离子化H2O5mL填充该烧瓶。将混合物在80°C下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc50mL稀释，然后用盐水3X50mL洗涤。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC纯化残余物，得到标题化合物0·605g，81%JSESI:C18H19FN2O的质量计算值：298·15;mz实测值：299·2[M+H]+。1HNMR400MHz，CDCl3S7.98d，J=0.9Hz，lH，7.44s，lH,7.09-7.01m，2H，4.62s，lH，3.89d,J=1.3Hz,3H,3.85-3.74m,1H,3.72-3.63m,2H,3.12t,J=8.4Hz,2H,2.41-2.30m,2H,2.22-1.99m,3H,1.95-1.81m,lH。[1101]实例199[1103]6-环丁基-3-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基-2-氟苯酚[1104]以类似于实例185中所述的方式，通过5-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶的反应制备。MSESI:CnHnFN2O的质量计算值:284.13;mz实测值：285.2阳+扣+。1!1匪1?4001抱，〇030037.82-7.76111，1!1，7.648，1!1，7.061，了=8.0，1H,6.86m，lH,3.95t，J=8.3,2H,3.85-3.72m，lH,3.30-3.22m，2H,2.41-2.29m，2H,2.2卜1.99m，3H,1.90-1.81m，lH。[1105]中间体G[1107]3-5-氨基吡嗪-2-基-6-叔丁基-2-氟苯酚[1108]步骤A:[1109]向IOOmL圆底烧瓶中加入搅拌棒、2-1,1-二甲基乙基）-6-氟苯酚（2.62g，15·6mmol、叔丁基二甲基氯娃烧（4·84g，31·lmmol、咪卩坐（1·46g，21·5mmol和无水DMF48mL。将烧瓶用氮气吹扫并在60°C下加热24小时。将该混合物冷却至室温，然后在EtOAc和水之间分配。将EtOAc层用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用Na2S〇4干燥并浓缩。通过FCC纯化得到叔丁基（2-叔丁基-6-氟苯氧基二甲基硅烷4.2g，96%。1H600MHz，CDCl3δ7·04m，lH,6.92m，lH,6.77m，lH,1.56s，6H,1.39s，9H，1.011,J=0.7，9H〇[1110]步骤B:[1111]向IOOmL圆底烧瓶中加入搅拌棒、无水THF15.OmL和2，2，6，6-四甲基哌啶2.3mL，13.6mmol。将烧瓶冷却至-78°C浴温），然后用2.5Mn-BuLi的己烷溶液（5.46mL，13.6mmol处理2min。将所得混合物搅拌5min，然后使其升温至ΟΓΑδπΰη后，将该混合物再冷却至-78°C，并用B0_iPr317·5mL,13.6mmol处理AminjOmin后，在2min内加入由叔丁基2-叔丁基-6-氟苯氧基二甲基硅烷2.57g，9.lmmol和无水THF5.OmL组成的溶液并持续搅拌3小时。使反应物逐渐升温至室温，同时搅拌18小时，然后加入HOAc5.2mL，91mmol。然后将混合物倾注于水中并搅拌5min。然后用EtOAc200mL萃取含水混合物，将萃取物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。通过FCC纯化得到（4-叔丁基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-氟苯基硼酸2.13g，72%。[1112]步骤C:[1113]以与中间体A步骤D类似的方式，使4-叔丁基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-2-氟苯基）硼酸偶联到2-氨基-5-溴吡嗪，得到标题化合物（658mg，78%JSESI:CwHi6FN3O的质量计算值：261·13;mz实测值：262·I[M+H]VH匪R400MHz,DMSO-I6δ9·38d,J=3.2,1H,8.21dd,J=2.3,1.5,1H,7.93dJ=1.5,1H,7.11m,lH,6.98dJ=8.4,1H,6.56s，2H,1.32s，9H。[1114]实例200[1116]5-4-叔丁基-3-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-2-氟苯基吡嗪-2-胺[1117]作为在合成中间体E的步骤C中生成的附加产物56mg，5%而形成标题化合物。MSESI:C20H3QFN3OSi的质量计算值:375·21;mz实测值:376·2[M+H]+。1HNMR400MHz，CDCl358.47-8.40m,lH,8.09d,J=1.4,1H,7.35-7.28m,1H,7.13dd,J=8.5,1.5,1H,4.62s，2H,1.41s，9H，1.02d，J=0.7,9H，0.34d，J=4.3,6H。[1118]实例201[1120]5-[4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺[1121]使用类似于实例160中所述的条件，在120°C下加热4小时，用中间体G制备标题化合物。MSESI:Ci8Hi8FN5O的质量计算值：339·15;mz实测值：340·0[M+H]VHNMR400MHz，DMS0-d658.69d,J=4.8,2H,8.22s,1H,8.00d,J=1.4,1H,7.71-7.62m,1H,7.35-7.26m，2H,6.68s，2H,1.30s，9H。[1122]实例202[1124]6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-叔丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺[1125]使用类似于实例164中所述的条件，在120°C下加热5小时，用中间体G和4-氨基-6-氯嘧啶制备标题化合物。MSESI:C18H19FN6O的质量计算值:354.16;mz实测值:355.1[M+HJ+O1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.23s,lH,8.08-7.99m,2H,7.65m,lH,7.29d,J=8.6,1H,6.92s，2H,6.71s，2H,5.94s，lH,1.30s，9H。[1126]实例203[1128]2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-叔丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺[1129]使用类似于实例164中所述的条件，在140°C下加热15小时，用中间体G和4-氨基-2-氯嘧啶制备标题化合物。MSESI:C18H19FN6O的质量计算值:354.16;mz实测值:355.0[M+H]VHNMR600MHz，CD30DS8.25s，1H，8.04d，J=1.4，lH，7.88d，J=5.9，lH,7.66-7.59m，lH,7.30dd，J=8.6,1.2,1H,6.24d，J=5.9，lH,1.37s，9H。[1130]实例204[1132]5-{4-叔丁基-2-氟-3-[6-甲氧基嘧啶-4-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺[1133]使用类似于实例164中所述的条件，在120°C下加热3小时，用中间体G和6-氯-4-嘧啶基甲醚制备标题化合物，从而得到标题化合物和实例205JSESI:C19H2qFN5O2的质量计算值：369·16;mz实测值：370·I[M+H]+。1HNMR400MHz，CDCl3δ8·46-8·42m,1H，8·08d，J=1.5，1H,7.98s，lH,7.78-7.69m，lH,7.32-7.27m，lH,5.90s，lH,4.67s，2H，3.51s，3H,1.37s，9H。[1134]实例205[1136]5-4-叔丁基-2-氟-3-甲氧基苯基吡嗪-2-胺[1137]作为制备实例204的附加产物而形成标题化合物。MSESI=C15H18FN3O的质量计算值：275·14;mz实测值：276·I[M+H]+。1HNMR400MHz，CDCl3δ8·50-8·45m,1H，8·09d，J=1.5,1H,7.48-7.40m，lH,7.17-7.09m，lH,4.64s，2H,3.99d，J=2.2,3H,1.40s，9H〇[1138]中间体H[1140]3-2-氨基嘧啶-5-基-6-叔丁基-2-氟苯酚[1141]使用类似于中间体E中所述的条件，在步骤C中用2-氨基-5-溴嘧啶制备标题化合物。]\^仿51:：141116卩仏0的质量计算值：261.13;1112实测值：262.0阳+扣+。1!1匪1?40010^，DMSO-deδ9.48s,lH,8.39d,J=1.5,2H,7.02dd,J=8.3,1.3,1H,6.89-6.76m,3H,1.37s，9H〇[1142]实例206[1144]5-4-叔丁基-3-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-2-氟苯基嘧啶-2-胺[1145]作为在形成中间体F的过程中的步骤C的附加产物而形成。MSESI:C2QH3FN3OSi的质量计算值:375·21;mz实测值：376·0[M+H]+。1HNMR400MHz，CDCl3δ8·53-8·40m，2H，7·15-7.08m，lH,6.87-6.77m，lH,5.22s，2H,1.41s，9H,1.01s，9H,0.33d，J=4.2,6H〇[1146]实例207[1148]5-[4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]嘧啶-2-胺[1149]使用类似于实例160中所述的条件，在120°C下加热2小时，用中间体H制备标题化合物。MSESI:Ci8Hi8FN5O的质量计算值：339·15;mz实测值：340·0[M+H]VHNMR400MHz，DMS0-d658.68d,J=4.8,2H,8.41d,J=1.4,2H,7.43-7.35m,1H,7.35-7.25m,2H,6.88s,2H,1.30s,9H。[1150]实例208[1152]5-{3-[6-氨基嘧啶-4-基氧基]-4-叔丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺[1153]使用类似于实例164中所述的条件，在140°C下加热15小时，用中间体H和4-氨基-6-氯嘧啶制备标题化合物。MSESI:C18H19FN6O的质量计算值:354.16;mz实测值:355.0[M+HJ+O1HNMR400MHz,DMSO-deδ8.41d,J=1.0,2H,8.04s,lH,7.41-7.32m,1H,7.27d，J=8.4，lH,6.89d，J=4.5,4H,5.97-5.89m，lH,1.30s，9H。[1154]实例209[1156]5-{3-[4-氨基嘧啶-2-基氧基]-4-叔丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺[1157]使用类似于实例164中所述的条件，在140°C下加热13小时，用中间体H和4-氨基-2-氯嘧啶制备标题化合物。MSESI:C18H19FN6O的质量计算值:354.16;mz实测值:355.0[M+H]VHNMR400MHz,CDCl3δ8·461，J=l.2,2H，8.02d，J=5.7，lH,7.29-7·24m，lH，7.18-7.09m，lH,6.12d，J=5.7,1H,4.98s，2H,4.80s，2H,1.40s，9H。[1158]实例210[1160]5-4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基吡嗪-2-胺[1161]步骤A:4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸.[1162]在N2下，将2，2，6，6-四甲基哌啶TMP0·98mL，5·76mmol的THF溶液（9·8mL冷却至-78°C。然后在数分钟内，向该溶液中缓慢加入n-BuLi2.2IN的己烷溶液，2.45mL，5.41mmol。然后将混合物升温至TC并保持20-30min，并用硼酸三异丙酯（1.25mL，5.41mmol处理。5min后，缓慢加入1-溴-3-氟-2-甲氧基苯1.0g，4.9mmol，并将反应物在-78°C下搅拌。1.5小时后，用AcOH2.8mL，49mmol将所得混合物升温至室温，倾注于水中，并用EtOAc萃取。将有机萃取物分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到固体状的（5-4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基吡嗪-2-基硼酸940mg，77%，该固体无需进一步纯化即可使用。[1163]步骤B:[1164]将粗制（4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基）硼酸（940mg，1·69mmol和5-溴卩比嗪-2-胺l·31g，7·56mmol的混合物用Et0H12·4mL和甲苯（12·8mL处理。然后用含水Na2C032.ON,9.44mL，18.9mmol处理所得悬浮液。然后用氮气对所得混合物鼓泡lOmin，然后加入PdPPh34218mg，0.189mmol并在80°C下加热17小时。将反应物冷却至室温并在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将有机层用MgS〇4干燥并浓缩至干。将残余物悬浮于DCM中，通过过滤分离所得固体，得到标题化合物300mg，27%，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。通过浓缩DCM层并使残余物经历FCC以获得附加产物，从而得到标题化合物（560mg，50%JSESI:CiiH9BrFN3O的质量计算值：296·99;mz实测值：298.0阳+!1]+。1!1匪1?5001〇^，0150-d658.34dd,J=2.6,1.5,1H,8.00d,J=1.5,1H,7.54-7.49m,2H,6.78s,2H,3.90d，J=0.6,3H〇[1165]实例211[1167]5-4-环戊基-2-氟-3-甲氧基苯基吡嗪-2-胺[1168]在微波瓶中加入5-4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基-吡嗪-2-胺（50mg，O·17mmo1、乙酸韦巴（2·9mg，O·013mmo1和2_二环己基勝_2’，6’-二甲氧基_1，1’-二苯基（7.7mg，0.018mmol。将小瓶排空并用氮气回填。然后加入环戊基溴化锌0.5M的THF溶液，0.67mL，0.34mmol，并将混合物在70°C下加热19小时。将反应物冷却至室温，并使混合物经历HPLC纯化，得到标题化合物7mg，15%JSESI:C16H18FN3O的质量计算值:287.14;mz实测值：288.1[Μ+Η]+恶嗪-7-基-2-氟苯酚和2-氯嘧啶制备标题化合物。MSESI=C21H19FN4O2的质量计算值：378.15;mz实测值：379.1[M+H]+恶嗪-7-基-2-氟苯酚和2-氯-4-氨基嘧啶制备标题化合物。MSESI=C21H2qFN5O2的质量计算值：393·16;mz实测值：394·3[M+H]+。1HNMR400MHz，CD3ODδ8·05-8·00m，1H，7·76-7.72m，lH,7.64-7.61m，lH，7·5卜7.45m，lH,7.36-7.31m，lH,6.50-6.45m，lH，4.39-4.33m,2H,3.74-3.64m,3H,2.33-2.23m,2H,2.23-2.14m,2H,2.11-2.01m,1H,1.9卜1.83m,lH。[1243]实例227[1245]7-4-环丁基-2-氟-3-6-甲氧基嘧啶-4-基氧基苯基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]噫嗪[1246]以类似于实例69中所述的方式，用6-环丁基-3-3,4_二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4恶嗪-7-基-2-氟苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MSESI=C22H21FN4O3的质量计算值：408·16;mz实测值：409·I[M+H]+。1HNMR400MHz，CD3ODδ8·35-8·30m，1H，7.75-7.71m，lH,7.66-7.61m，lH,7.46-7.39m，lH,7.34-7.27m，lH,6.44-6.39m,1H,4.40-4.31m，2H,4.05-3.97m，3H,3.74-3.67m，2H,3.67-3.54m，lH,2.28-2.09m，4H,2.06-1.93m，lH,1.87-1.78m，lH。[1247]实例228[1249]5-4-环丁基-2-氟-3-6-甲氧基嘧啶-4-基氧基）苯基-IH-吡咯并[2,3-1]吡啶[1250]以类似于实例69中所述的方式，用6-环丁基-2-氟-3-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶制备标题化合物。1^任51:：22!11#心02的质量计算值：390·15;mz实测值：391·I[M+H]+。1HNMR400MHz，CD3ODδ8·51-8·44m，2H，8·38-8·33m，1H,7.61-7.56m，lH,7.54-7.47m，lH,7.38-7.31m，lH,6.77-6.71m，lH,6.45-6.39m,lH,4.03-3.98m,3H,3.70-3.59m,1H,2.28-2.13m,4H,2.08-1.96m,1H,1.89-1.79m,lH。[1251]实例229[1253]2-4-环丁基-2-氟-3-6-甲氧基嘧啶-4-基氧基）苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪[1254]以类似于实例69中所述的方式，用6-环丁基-2-氟-3-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基）苯酚和4-氯-6-甲氧基嘧啶制备标题化合物。MSESI=C21H18FN5O2的质量计算值：391·14;mz实测值：392·I[M+H]+。1HNMR400MHz，CD3ODδ8·61-8·57m，1H，8·38-8·34m，1H,7.87-7.84m，lH,7.83-7.77m，lH,7.40-7.35m，lH,6.74-6.69m，lH,6.43-6.40m,lH,4.03-3.98m,3H,3.71-3.60m,1H,2.26-2.15m,4H,2.08-1.97m,1H,1.89-1.81m,lH。[1255]实例230[1257]2-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪[1258]以类似于实例69中所述的方式，用6-环丁基-2-氟-3-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基）苯酚和2-氯嘧啶制备标题化合物。MSESI=C2qH16FN5O的质量计算值:361.13;mz实测值：362.1[Μ+Η]+恶唑-5-羧酸甲酯制备标题化合物。MSESI:C24H21FN404的质量计算值:448.15;mz实测值:449.1[M+H]+。[1397]实例263[1399]3-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酰基}氨基-4-羟基苯甲酸甲酯[1400]标题化合物是制备实例262时的副产物。MSESI:C24H23FN4O5的质量计算值：466.17;mz实测值:467.1[M+H]+。[1401]实例264[1403]5-[4-环丁基-2-氟-3-四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺[1404]使用实例69中所述的类似条件，用4-溴甲基四氢吡喃制备标题化合物。MSESI:C20H24FN3O2的质量计算值:357·19;mz实测值:358·I[M+H]+。[1405]实例265[1407]4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-甲基硫烷基苯甲腈[1408]使用实例69中所述的类似条件，用4-氟-3-甲基硫烷基苯甲腈制备标题化合物。MSESI:C22H19FN4O3的质量计算值:438·12;mz实测值:439·I[M+H]+。[1409]实例266[1411]5-{3-[2,4-双三氟甲基苯氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺[1412]使用实例69中所述的类似条件，用2,4_双_三氟甲基）氟苯制备标题化合物。MSESI:C22H16F7N3O的质量计算值:471·12;mz实测值:472·I[M+H]+。[1413]实例267[1415]5-{4-环丁基-3-[3-二甲基氨基丙氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺[1416]使用实例243中所述的类似条件，用3-氯-N，N_二甲基丙烷-1-胺盐酸化物制备标题化合物。MSESI:C19H25FN4O的质量计算值：344.20;mz实测值：345.2[M+H]+。1HNMR400MHz，CDC13S8.45s，1H，8.09d，J=1.3，lH，7.53m，lH，7.14d，J=8.2，lH，4.73s，2H,4.06t，J=6.0,2H,3.88-3.71m，lH,2.90-2.75m，2H,2.47s，6H,2.36-2.32m，2H,2.20-2.02m，5H,1.89-1.84m，lH。[1417]实例268[1419]5-{4-环丁基-3-[2-二甲基氨基）乙氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺[1420]使用实例243中所述的类似条件，用2-氯-N，N_二甲基乙胺盐酸化物制备标题化合物。]\^仿51:：181123卩仏0的质量计算值：330.19;1112实测值：331.1阳+扣+。1!1匪1?40010^，CDCl3δ8·52-8.39m，1H,8.09d，J=1.5,1H,7.56m，lH，7.161,J=8.4，1H,4.64s，2H,4.25s,2H,3.84-3.79m,1H,3.06s,2H,2.64s,6H,2.41-2.31m,2H,2.23-2.02m,3H,1.93-1.83m,lH。[1421]实例269[1423]4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-N，6-二甲基嘧啶-2-胺[1424]使用实例69中所述的类似条件，用4-氯-N，6_二甲基嘧啶-2-胺制备标题化合物。MSESI:C2QH21FN6O的质量计算值:380·18;mz实测值:381·2[M+H]+。[1425]实例270[1427]2-[6-环丁基-2-氟-3-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基苯氧基]嘧啶-4-胺[1428]使用实例69中所述的类似条件，用4-氨基-2-氯嘧啶和6-环丁基-2-氟-3-{7-[4-甲基苯基）-硫烷基]-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基}苯酚制备标题化合物。MSESI:C20HnFN6O的质量计算值:376.14;mz实测值:376.9[M+H]+。[1429]实例271[1431]5-{4-环丁基-3-[6,7-二氟喹喔啉-2-基氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺[1432]使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120°C下加热1小时，用2-氯-6，7-二氟喹喔啉制备标题化合物。MSESI:C22H16F3N5O的质量计算值:423.13;mz实测值：424·0[M+H]+。1HNMR500MHz，CD3ODδ8·86s，1H，8·3卜8·21m，1H，8·06dd，J=1·5，0.7,1H,7.94ddJ=IO.7,8.3,1H,7.82-7.75m,1H,7.59ddJ=Il.1,8.1,1H,7.33d,J=8.3,lH,3.78-3.54m,lH,2.19t,J=8.9,4H,2.01-1.93m,1H,1.85-1.77m,1H〇[1433]实例272[1435]2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]喹唑啉-4-胺[1436]使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120°C下加热1小时，用2-氯喹唑啉-4-胺制备标题化合物。MSESI:C22H19FN6O的质量计算值:402.16;mz实测值:403.2[M+H]+。1H匪R500MHz，CD3ODδ8·29d，J=2·I，1H，8·10-7·97m，2H，7·69dd，J=13·1，6·9,2Η,7.55d，J=8.5,1H,7.41-7.33m，lH,7.26d，J=8.3,1H,3.71t，J=9.0，1H,2.28-2.08m，4H,2.02-1.92m，lH,1.81d，J=9.6，lH。[1437]实例273[1439]2-氨基-5-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲腈[1440]使用实例69中所述的类似条件，用2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲腈制备标题化合物。MSESI:C19H16FN7O的质量计算值:377.14;mz实测值:377.9[M+H]+。[1441]实例274[1443]2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1，3-苯并^愁唑-5-羧酸甲酯[1444]使用实例69中所述的类似条件，用2-氯甲基苯并[d恶唑-5-羧酸甲酯制备标题化合物。MSESI:C24H21FN404的质量计算值:448.15;mz实测值:449.1[M+H]+。[1445]实例275[1447]3-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酰基}氨基-4-羟基苯甲酸甲酯[1448]标题化合物是制备实例274时的副产物。1^任51:：24112#仏05的质量计算值：466.17;1112实测值:467.1阳+!1]+。[1449]实例276[1451][3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙腈[1452]使用实例69中所述的类似条件，用氯乙腈制备标题化合物。MSESI:C16H15FN4O的质量计算值:298.12;mz实测值:299.1[M+H]+。[1453]实例277[1455]5-[4-环丁基-2-氟-3-哒嗪-3-基氧基苯基]吡嗪-2-胺[1456]使用实例69中所述的类似条件，用3-氯哒嗪制备标题化合物。MSESI=C18H16FN5O的质量计算值:337.13;mz实测值:338.1[M+H]+。[1457]实例278[1459]5-[4-环丙基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺[1460]使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120°C下加热1小时，用2-溴嘧啶和3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丙基-2-氟苯酚制备标题化合物。MSESI=CnH14FN5O的质量计算值:323·12;mz实测值:324·I[M+H]+。1HNMR400MHz，CD3ODδ8·62d，J=4·8，2H，8.25dd，J=2.3,1.5,1H,8.04d，J=I.5,1H,7.69-7.61m，lH,7.29-7.21m，lH，6.95-6.86m，lH,2.07-1.87m，lH,0.95-0.82m，2H,0.74-0.65m，2H。[1461]实例279[1463]2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺[1464]使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120°C下加热1小时，用2-氯嘧啶_4_胺和3_5_氛基卩比嘆_2_基_6_环丙基_2_氣苯酸制备标题化合物。MSESI:Ci7Hi5FN6〇的质量计算值：338.13;mz实测值：339.1[Μ+Η]+Η匪R400MHz,CD3ODδ8·31-8.22m,1H,8.03d,J=1.5,lH,7.88d,J=5.9,1H,7.65-7.57m,1H,6.85d,J=8.5,1H,6.25d,J=5.9，lH,2.02-1.91m,lH,0.91m,2H,0.75-0.68m,2H。[1465]实例280[1467]5-{4-环丁基-2-氟-3-[Q-甲基-1H-咪唑-2-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐[1468]使用实例69中所述的类似条件，用2-氯甲基-1-甲基-IH-咪唑盐酸化物制备标题化合物。MSESI:C19H2qFN5O的质量计算值:353.17;mz实测值:354.2[M+H]+。[1469]实例281[1471]2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6_环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1，3-p恶唑-4-羧酸甲酯三氟乙酸盐[1472]使用实例69中所述的类似条件，用2-氯甲基《恶唑-4-羧酸甲酯制备标题化合物。MSESI:C2qH19FN4〇4的质量计算值:398.14;mz实测值:399.1[M+H]+。[1473]实例282[1475]2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1，3_«恶唑-4-羧酸三氟乙酸盐[1476]标题化合物是在制备实例284时获得的副产物。MSESI=C19H17FN4O4的质量计算值:384·12;mz实测值:385·I[M+H]+。[1477]实例283[1479]5-[3-Q，3-苯并噻唑-2-基甲氧基-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺三氟乙酸盐[1480]使用实例69中所述的类似条件，用2-氯甲基）苯并[d]噻唑制备标题化合物。MSESI:C22H19FN4OS的质量计算值:406.13;mz实测值:407.1[M+H]+。[1481]实例284[1483]5-{4-环丁基-2-氟-3-[1-甲基-IH-咪唑-4-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐[1484]使用实例69中所述的类似条件，用4-氯甲基-1-甲基-IH-咪唑盐酸化物制备标题化合物。MSESI:C19H2qFN5O的质量计算值:353.17;mz实测值:354.1[M+H]+。[1485]实例285[1487]5-{4-环丁基-2-氟-3-[1-甲基-IH-咪唑-5-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐[1488]使用实例69中所述的类似条件，用5-氯甲基-1-甲基-IH-咪唑盐酸化物制备标题化合物。MSESI:C19H2qFN5O的质量计算值:353.17;mz实测值:354.1[M+H]+。[1489]实例286[1491]2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-3_甲腈三氟乙酸盐[1492]使用实例69中所述的类似条件，用2-氯甲基）烟腈制备标题化合物。MSESI:C19H2qFN5O的质量计算值:375.15;mz实测值:354.1[M+H]+。[1493]实例287[1495]5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-甲基-1，3_噻唑-4-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐[1496]使用实例69中所述的类似条件，用4-氯甲基-2-甲基噻唑制备标题化合物。MSESI:C19H19FN4OS的质量计算值:370.13;mz实测值:371.0[M+H]+。[1497]实例288[1499]5-[4-环丁基-2-氟-3-哒嗪-3-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺三氟乙酸盐[1500]使用实例69中所述的类似条件，用3-氯甲基）哒嗪制备标题化合物。MSESI:C19H18FN5O的质量计算值:351.15;mz实测值:352.1[M+H]+。[1501]实例289[1503]5-{3-[5-氯吡啶-2-基）甲氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐[1504]使用实例69中所述的类似条件，用5-氯-2-氯甲基）吡啶制备标题化合物。MSESI:C2qH18FC1N4〇的质量计算值:384·12;mz实测值:385·0[M+H]+。[1505]实例290[1507]5-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2_甲腈三氟乙酸盐[1508]使用实例69中所述的类似条件，用5-氯甲基）氰基吡啶制备标题化合物。MSESI:C21H18FN5O的质量计算值:375.15;mz实测值:376.1[M+H]+。[1509]实例291[1511]5-{4-环丁基-2-氟-3-[5-甲基异.挫-3-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐[1512]使用实例69中所述的类似条件，用3-氯甲基-5_甲基异々恶唑制备标题化合物。MSESI:C19H19FN4O2的质量计算值:354.15;mz实测值:355.1[M+H]+。[1513]实例292[1515]6-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6_环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐[1516]使用实例69中所述的类似条件，用6-氯甲基）氰基吡啶制备标题化合物。MSESI:C21H18FN5O的质量计算值:375.15;mz实测值:376.0[M+H]+。[1517]实例293[1519]2-{2-[3-5-氨基吡嗪-2-基）-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}-1H-异吲哚，32H-二酮[1520]使用实例69中所述的类似条件，用2-2-溴乙基）异吲哚啉-1，3-二酮制备标题化合物。MSESI:GmH21FN4O3的质量计算值:432.16;mz实测值:433.0[M+H]+。[1521]实例294[1523]5-[3-2-氨基乙氧基-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺[1524]向装有2-{2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}-1H-异吲哚-I，32H-二酮（550mg，1·27mmol的200mL圆底烧瓶中加入搅拌棒和EtOH26mL。然后对混合物彻底鼓泡N2鼓泡通入），再在烧瓶中加入一水合肼（I.OOmL，2Immo1。接着将烧瓶在77°C下加热22小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用NaOHINX3洗涤，用MgS04干燥，过滤并浓缩至干，得到所需产物（365mg，95%JSESI=C16H19FN4O的质量计算值：302.15;mz实测值:303.1[M+H]+。[1525]实例295[1527]5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-吡嗪-2-基氨基）乙氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐[1528]向5mL微波瓶中加入搅拌子spin-vane、5_[3-2-氨基乙氧基-4-环丁基-2-氟苯基]啦嘆_2_胺47mg，0.16mmol、2_氣P比嘆35mg，0.35mmol和CS2CO3115mg，0.35mmol。用氮气彻底吹扫该烧瓶，加入DMSOI.OmL，在100°C下加热14.5小时，然后冷却至室温，滤掉固体并使滤液经历HPLC纯化，得到标题化合物26mg，34%JSESI=C2qH21FN6O的质量计算值:380·18;mz实测值:381·I[M+H]+。[1529]实例296[脱1]N-{2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-2-胺三氟乙酸盐[1532]使用实例295中所述的类似条件，用2-氯嘧啶制备标题化合物。MSESI=C20H21FN6O的质量计算值:380.18;mz实测值:381.1[M+H]+。[1533]实例297[1535]N-{2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-4-胺[1536]使用实例295中所述的类似条件，用4-氯嘧啶制备标题化合物。MSESI=C2qH21FN6O的质量计算值:380.18;mz实测值:381.1[M+H]+。[1537]实例298[1539]5-[4-环丁基-2-氟-3-哌啶-4-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺盐酸盐[1540]使用实例68的步骤A中所述的类似条件，用4-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-甲基）哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MSESI=C20H25FN4O的质量计算值:356·20;mz实测值:357·I[M+H]+。[1541]实例299[1543]外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-哌啶-3-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺[1544]使用实例68的步骤A中所述的类似条件，用外消旋3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MSESI=C20H25FN4O的质量计算值：356·20;mz实测值：357·2[M+H]+。1HNMR400MHz，CDCl3δ8·60s，1H，8·43s，1Η,8.08s,lH,7.53m,lH,7.13d,J=8.2,1H,4.69s,2H,3.96-3.83m,2H,3.80-3.68m,1H,3.65-3.57m，lH,3.52-3.35m，lH,2.93-2.76m，2H,2.55-2.38m，lH,2.38-2.27m，2H,2.19-1.83m，7H,1.63-1.44m，lH。[1545]实例300[1547]外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-吡咯烷-3-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺[1548]使用实例68的步骤A中所述的类似条件，用外消旋3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟-苯氧基）甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MSESI=C19H23FN4O的质量计算值：342·19;mz实测值：343·2[M+H]+。1H匪R400MHz，CDCl3δ9·90s，1H，8·43d,J=1.7,1H,8.08d,J=1.1,1H,7.53m,lH,7.14d,J=8.2,1H,4.73s,2H,4.12-3.97m，2H,3.78-3.64m，2H,3.55-3.39m，2H,3.38-3.28m，lH,2.99-2.81m，lH,2.39-2.26m，3H,2.19-2.01m，4H,1.92-1.83m，lH。[1549]实例301[1551]5-[3-吖丁啶-3-基甲氧基-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺[1552]使用实例68的步骤A中所述的类似条件，用3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-甲基）B丫丁啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MSESI=C18H21FN4O的质量计算值：328·17;mz实测值：329·5[M+H]+。1H匪R400MHz，DMSO-I6δ8·35s，1H，8·27s，1H，7.98s,lH,7.52m,lH,7.20d,J=8.2,1Η,6.65s,2H,4.10d,J=5.7,2Η,4.06-3.96m,2H,3.87-3.77m,2H,3.77-3.69m,1H,3.17-3.09m,1H,2.33-2.19m,2H,2.15-1.92m,3H,1.87-1.74m，lH。[1553]实例302[1555]外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-吡咯烷-2-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺[1556]使用实例68的步骤A中所述的类似条件，用外消旋2-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MSESI=C19H23FN4O的质量计算值：342.19;mz实测值：343.1[Μ+Η]+,Η匪R400MHz,DMSO-I6δ8·26d,J=I.5，1H,7.97d，J=1.4,1H,7.49m，lH,7.19d，J=8.2,1H,6.63s，2H,3.98-3.88m,2H，3.85-3.76m，lH,3.59-3.52m，lH,3.01-2.91m，2H，2.32-2.24m，2H,2.17-1.89m，5H,1.84-1.70m，3H,1.6卜1.51m，lH。[1557]实例303[1559]外消旋51-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-哌啶-丨-基丙-2-醇[1560]使用实例51中所述的类似条件，用哌啶制备标题化合物。MSESI:C22H29FN4〇2的质量计算值:400·23;mz实测值:401·2[M+H]+。1HNMR400MHz，CD3ODδ8·28-8·23m，1H，8.03d，J=I.5,1H,7.50m，lH,7.22d，J=8.2，lH,4.58s，2H,4.43-4.34m，lH，4.04-3.94m，2H,3.95-3.85m，lH,3.34dd，J=8.4,4.9,2H,3.23d，J=13.2,2H，2.37m，2H,2.25-2.12m，2H,2.08m，lH,1.93-1.79m，5H,1.68s，2H。[1561]实例304[1563]外消旋卜[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-甲基氨基丙-2-醇[1564]使用实例51中所述的类似条件，用甲胺制备标题化合物。MSESI=C18H23FN4O2的质量计算值：346·18;mz实测值：347·4[M+H]+。1HNMR400MHz，CD3ODδ8·32-8·23m，1H，8.11-8.00m，lH,7.51m，lH，7.23d，J=8.2，lH,4.29-4.21m，lH,4.08-3.98m，2H，3.95-3.86m，lH,3.39-3.35m，lH,3.25-3.20m，lH,2.79s，3H,2.44-2.34m，2H，2.23-2.06m，3H,1.96-1.86m，lH。[1565]实例305[1567]外消旋卜[3-5-氨基吡嗪-2-基）-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-[Q-甲基乙基）氨基]丙-2-醇[1568]使用实例51中所述的类似条件，用异丙胺制备标题化合物。MSESI:C2QH27FN4〇2的质量计算值：374.21;mz实测值：375.5[Μ+Η]+ΗNMR400MHz,DMSO-I6δ8·31-8·21m，1H,7.97d,J=1.4,lH,7.50m,lH,7.19d,J=8.2,1H,6.64s,2H,5.73s,lH,4.19-4.07m,lH,3.99-3.89m,2H,3.88-3.76m,1H,3.27-3.22m,1H,3.15-3.07m,1H,2.98-2.88m,lH,2.34-2.23m,2H,2.14-1.90m,3H,1.86-1.73m,lH,1.24-1.14m,6H。[1569]实例306[1571]外消旋卜[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-吡咯烷-基丙-2-醇[1572]使用实例51中所述的类似条件，用吡咯烷制备标题化合物。MSESI:C21H27FN4O2的质量计算值:386·21;mz实测值：387·2[M+H]+。1HNMR400MHz，CDCl3δ8·54-8·36m，1H，8.09d，J=1.4，lH,7.55m，lH,7.15d，J=8.2,1H,4.71s，2H,4.23-4.12m，lH，4.02d，J=5.1，2H,3.94-3.78m，lH,3.20s，lH,2.99-2.92m，lH,2.91-2.83m，2H，2.78-2.68m，3H,2.42-2.31m，2H,2.21-2.01m，3H,1.93-1.81m，5H。[1573]实例307[1575]外消旋卜[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-二甲基氨基丙-2-醇[1576]使用实例51中所述的类似条件，用二甲胺制备标题化合物。MSESI:C19H25FN4O2的质量计算值:360·20;mz实测值:361·2[M+H]+。1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·26s，1H，7·97d，J=1.4，lH,7.49m，lH,7.19d，J=8.2,1Η,6.64s，2H,5.41s，lH,4.08s，lH，3.91-3.79m,3H,2.88-2.82m,1H,2.81-2.72m,1H,2.51s,6H,2.32-2.23m,2H,2.12-1.92m,3H,1.84-1.73m，lH。[1577]实例308[1579]卜{3-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}吡咯烷-3-醇的非对映混合物[1580]使用实例51中所述的类似条件，用外消旋3-羟基吡咯烷制备标题化合物。MSESI:C21H27FN4O3的质量计算值：402·21;mz实测值：403.2[]«+扣+。1!1匪1?4001〇^，0150-de58.28-8.23m,lH,7.97dJ=1.4,1H,7.48m,lH,7.19d,J=8.4,1H,6.63s,2H,5.46-5.14m,lH,4.96d,J=14.5,1H,4.28-4.21m,lH,4.06-3.98m,1H,3.93-3.79m，3H,3.07-2.64m，6H,2.33-2.24m，2H,2.13-1.94m，4H,1.86-1.75m，lH,1.70-1.57m，lH。[1581]实例309[1583]外消旋卜[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-哌嗪-丨-基丙-2-醇[1584]使用实例51中所述的类似条件，用哌嗪制备标题化合物。MSESI=C21H28FN5O2的质量计算值：401·22;mz实测值：402·2[M+H]+。1H匪R400MHz，DMSO-I6δ8·28s，1H，8·00d,J=1.4,1H,7.50m,lH,7.21d,J=8.3,1H,6.66s,2H,4.95s,lH,4.01-3.82m,4H,2.97t,J=4.9,4H,2.63s,3H,2.58-2.53m,1H,2.52-2.49m,2H,2.47-2.41m,1H,2.35-2.26m，2H,2.16-1.94m，3H,1.88-1.78m，lH。[1585]实例310[1587]外消旋卜{3-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}嘧啶-2IH-酮[1588]使用实例51中所述的类似条件，用2-嘧啶酮制备标题化合物。MSESI=C21H22FN5O3的质量计算值:411·17;mz实测值:412·I[M+H]+。1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·55dd，J=4.2,2.8,1H,8.32-8.26m,lH,8.10dd,J=6.5,2.8,1H,8.00dJ=1.5,1H,7.52m,1H,7.22d,J=8.3,lH,6.64s,2H,6.43dd,J=6.4,4.2,1H,5.48d,J=5.8,1H,4.33dd,J=13.0,3.3,1H,4.19t,J=7.1,1H,3.96d,J=5.2,2H,3.85dd,J=17.7,8.7,1H,3.71dd,J=13.0,9.0,lH,2.32m,2H,2.10m,2H,2.00dd,J=17.9,7.9,1H,1.87-1.78m,lH。[1589]实例311[1591]外消旋卜{3-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}―丨，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮[1592]使用实例51中所述的类似条件，用IH-苯并[d]咪唑-23H-酮制备标题化合物。MSESI:C24H24FN5O3的质量计算值：449·19;mz实测值：450.0[]«+扣+。1!1匪1?4001〇^，0150-d65l〇.83s,lH,8.29-8.24m,1H,7.99dJ=1.5,1H,7.50m,lH,7.23-7.13m,2H,7.06-6.93m,3H,6.63s,2H,5.36d,J=4.9,1H,4.18s,lH,4.00-3.91m,3H,3.89-3.78m,2H,2.32-2.20m,2H,2.14-2.01m,2H,1.99-1.89m,1H,1.79ddJ=18.7,9.1，1H〇[1593]实例312[1595]外消旋I-{3-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}咪唑啉-2-酮[1596]使用实例51中所述的类似条件，用咪唑烷-2-酮制备标题化合物。MSESI:C20H24FN5O3的质量计算值：401·19;mz实测值:402·I[M+H]+。1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·28s,lH,7.99s,lH,7.50m,lH,7.21d,J=8.2,1H,6.64s,2H,6.31s,lH,5.20dj=4.7，1H,3.94s，lH,3.87s，3H,3.25dd，J=19.6,11.7,5H,3.09dd,J=13.8,7.0,1H,2.30d，J=7.9,2H,2.15-2.05m，2H,2.00d，J=9.9，lH，1.821,J=9.1，1H。[1597]实例313[1599]2’-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-5，5二嘧啶-2-胺[1600]步骤A:5-3-5-溴嘧啶-2-基氧基-4-环丁基-2-氟苯基吡嗪-2-胺.[1601]向装有搅拌棒的微波瓶中加入3-5-氨基吡嗪-2-基）-6-环丁基-2-氟苯酚100mg，0.386mmol、5_溴-2-氯嘧啶（74mg，0.39mmol、碳酸铯（188mg，0.580和DMSO2mL。将该小瓶密封并在微波中于120°C下加热30分钟。将混合物冷却至室温，然后使其通过注射器式过滤器，并使滤液经历HPLC纯化，得到标题化合物。1HNMR500MHz，2mLδ8.69d,J=1.5,2H,8.24s,lH,8.10s,lH,7.79-7.69m,1H,7.27d,J=8.3,1H,3.72-3.58m,lH,2.23-2.10m，3H，2.02-1.94m，lH,1.89-1.75m，lH。[1602]步骤B:2’-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-5，5二嘧啶-2-胺.[1603]将5-3-5-溴嘧啶-2-基）氧基）-4-环丁基-2-氟苯基）吡嗪-2-胺（60mg，0.14mmol和5-4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基）嘧啶-2-胺（32mg，0.Hmmol加入配有搅拌棒的可密封微波瓶中。加入I，4_二p恶烷（0.58mL和Na2CO32M，0.14mL，用Ar在混合物中鼓泡lOmin，然后加入PddppfCl2·CH2Cl25mg，0.007mmol，将反应混合物在80°C下加热15小时。然后将反应物冷却至室温，用水5mL稀释，用乙酸乙酯3XIOmL萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。MSESI=C22H19FN8O的质量计算值:430.17;mz实测值:431.1[M+H]+。1HNMR500MHz,CD3ODδ8.83s，2H，8.67s，2H，8·23s，lH，8·16s，lH,7.82-7·74ιή，1H,7.30d,J=8.3,1H,3.68p,J=8.9,1H,2.31-2.08m,4H,2.07-1.92m,1H,1.92-1.76m,lH。[1604]中间体J[1606]3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-甲基苯酚[1607]步骤A:叔丁基2-氟-6-甲基苯氧基二甲基硅烷.[1608]向冷却至0°C的2-氣_6_甲基苯酸（176mg,1.40mmol在DCM6.3mL中的揽摔后溶液加入咪卩坐（142mg,2.09mmol，然后加入叔丁基二甲基氯娃烧231mg,1.54mmol。将烧瓶升温至室温并搅拌2小时，然后将反应混合物倾注于水50mL中并用DCM3X50mL萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。1HNMR500MHz,CDCl3δ6·91-6·85πι，2Η，6.80-6.73m，lH,2.24t,J=0·7,3Η,1.02s，9H,0.20d，J=2.5,6H。[1609]步骤B:3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-氟-4-甲基苯基硼酸.[1610]向25mL烧瓶中加入搅拌棒、2.ImL无水THF和2,2,6,6_四甲基哌啶（0.22mL，1.Ommol。将烧瓶冷却至-78°C，然后用n-BuLi0.48mL，1.9mmol，2.5M的己烷溶液处理2分钟。将所得混合物搅拌5min，然后升温至TCdOmin后，将混合物再冷却至-78°C，并用80_iPr30.26mL,I.Immol处理4min。15min后，在6min内加入由叔丁基（2-氟-6-甲基苯氧基）二甲基硅烷247mg，1.03mmol在无水THF2.ImL中组成的溶液，并在-78°C下持续搅拌1小时。然后将混合物升温至室温，用HOAc0.5mL处理，然后倾注于水（IOOmL中并搅拌5min。接着用EtOAc3XIOOmL萃取含水混合物，将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物，将其直接用于下一合成步骤。[1611]步骤C:5-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-氟-4-甲基苯基吡嗪-2-胺.[1612]将（3-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）-2-氟-4-甲基苯基）硼酸（292mg，1·03mmol、2_氨基-5-溴吡嗪（179mg，1·03mmol、1,4-二恶烷（6·ImL和Na2CO32·ImL,2M加入微波瓶中，并用氩气对所得混合物鼓泡10分钟。然后在混合物中加入PddppfCl2·DCM，将小瓶密封，并在80°C下加热16小时。接着将反应混合物冷却至室温，用水5mL稀释，用EtOAc4X5mL萃取。然后将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。将该化合物无需纯化直接用于下一合成步骤。[1613]步骤D:3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-甲基苯酚.[1614]将5-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-氟-4-甲基苯基）吡嗪-2-胺342mg，1.03mmol在室温下溶解于THF1.2mL中，然后用四丁基氟化铵（I.2mL，IM的THF溶液）处理。将反应物在室温下搅拌1小时，再用水（IOmL稀释并用EtOAc10mLX4萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC纯化粗产物，得到标题化合物。1HNMR500MHz，CD30DS8.26dd，J=2.3，1.5，lH,8.01d，J=1.5，lH，7.09m，lH，6.94m，lH,2.25s，3H。[1615]中间体K[1617]3-5-氨基吡嗪-2-基-6-乙基-2-氟苯酚[1618]步骤A:2_氟-6-乙烯基苯酚.[1619]向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入甲基三苯基溴化膦（5.6g，16mmol和无水THF50mL。将混合物搅拌至均匀，再冷却至TC。然后在烧瓶中逐滴加入n-BuLi6.85mL，2.5M的己烷溶液）。将所得溶液搅拌30分钟，然后在室温下在氩气氛下通过套管转移到3-氟-2-羟基苯甲醛（lg，7mm〇l和THF28mL的搅拌后混合物中。将所得混合物搅拌3h，然后用饱和NH4Cl50mL淬灭，用水稀释，用乙醚3XIOOmL萃取。将合并的乙醚萃取物用硫酸镁干燥，通过一块硅胶过滤，然后浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。1HNMR500MHz，CDCl3S7.20m，lH，7.04-6.92m，2H，6.80m，lH,5.81dd，J=17.8，1·3，1Η,5.69s，lH,5.35dd，J=ll.2,1.3,1H。[1620]步骤B:叔丁基2-氟-6-乙烯基苯氧基二甲基硅烷.[1621]以与叔丁基2-氟-6-甲基苯氧基二甲基硅烷类似的方式，在中间体J的步骤A中用2-氟-6-乙烯基苯酚制备标题化合物。1HNMR500MHz，CDCl3δ7.26m，1H，7.03dd，J=17.8，11·1，1H,6.96m，lH,6.89-6.81m，lH,5.68dd，J=17.8,1.3,1H,5.34-5.24m，1H,1.02s，9H,0.19d，J=2.4,6H。[1622]步骤C:叔丁基2-乙基-6-氟苯氧基二甲基硅烷.[1623]在氮气下，向叔丁基（2-氟-6-乙烯基苯氧基）二甲基硅烷（I.18g，4.67mmol在乙酸乙酯61mL中的搅拌后溶液中加入497mg10%碳载钯。然后为烧瓶配备氢气球，并将反应混合物快速搅拌4小时。移除氢气球，用氮气对反应混合物鼓泡，然后通过一i^Gelite®过滤，并用EtOAc洗脱。将滤液浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。1HNMR500MHz，CDC13δ6·94-6·85m，2H,6.85-6.77m，lH,2.65q，J=7.6,2H，I·19t，J=7.5,3H,1.02s，9H,0.21d，J=2.7,6H。[1624]步骤D:3-5-氨基吡嗪-2-基-6-乙基-2-氟苯酚.[1625]以与3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-甲基苯酚类似的方式，在中间体J的步骤B-D中，用叔丁基（2-乙基-6-氟苯氧基）二甲基硅烷制备标题化合物。1HNMR500MHz，⑶3ODδ8.26dd,J=2.3,1.5,1Η,8.02dJ=1.5,1H,7.12dd,J=8.0,7.3,1H,6.99-6.93m,1H，2.68q，J=7.5,2H,1.21t，J=7.5,3H。[1626]中间体L[1628]3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丙基-2-氟苯酚[1629]使用类似于3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯酚的方法2中所述的条件，在步骤B中用环丙基溴化锌制备标题化合物。1HNMR500MHz，CD3ODδ8.29-8.24m,1H，8.02d,J=1.5,lH,7.16-7.05m,lH,6.65dd,J=8.2,1.3,1H,2.28-2.11m,lH,1.02-0.90m,2H,0.72-0.63m,2H。[1630]中间体M[1632]3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-异丙基苯酚[1633]使用类似于3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯酚的方法2中所述的条件，在步骤B中用异丙基溴化锌制备标题化合物。MSESI:C13H14FN3O的质量计算值:247.11;mz实测值:248.1[M+H]+。[1634]中间体N[1636]3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-丙基苯酚[1637]使用类似于3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯酚的方法2中所述的条件，在步骤B中用丙基溴化锌制备标题化合物。MSESI:C13H14FN3O的质量计算值:247.11;mz实测值:248.1阳+印+。[1638]实例314[1640]5-[2-氟-4-甲基-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺[1641]使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120°C下加热1小时，用2-氯嘧啶和3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-甲基苯酚制备标题化合物。MSESI=C15H12FN5O的质量计算值：297.10;mz实测值：298.0[Μ+Η]+,Η匪R500MHz,CD3ODδ8·61d，J=4.8,2H，8·22-8.20m，lH,8.20-8.19m，lH,7.73-7.68m，lH,7.27-7.24m，lH,7.22m，lH，2.23d，J=0.7,3H〇[1642]实例315[1644]2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-甲基苯氧基]嘧啶-4-胺[1645]使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120°C下加热1小时，用2-氯嘧啶-4-胺和3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-甲基苯酚制备标题化合物。MSESI=C15H13FN6O的质量计算值:312·11;mz实测值:313·0[M+H]+。1HNMR500MHz，CD3ODδ8·29-8·25m,1H，8.04d,J=1.5,1H,7.87d,J=5.9,1H,7.63-7.53m,1H,7.15d,J=8.1,1H,6.25d,J=5.9，1H，2.22s，3H。[1646]实例316[1648]5-[4-乙基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺[1649]使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120°C下加热1小时，用2-氯嘧啶和3-5-氨基吡嗪-2-基-6-乙基-2-氟苯酚制备标题化合物。MSESI=C16H14FN5O的质量计算值：311·12;mz实测值：312·3[M+H]VHNMRCD3ODδ8·61d，J=4·8，2H，8·20dd，J=6.7，1·6,2Η,7.74dd，J=8.3,7·5，1Η,7.29-7.21m，2H,2.63q，J=7.6,2H,1.17t，J=7.6,3H〇[1650]实例317[1652]2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-乙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺[1653]使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120°C下加热1小时，用2-氯嘧啶-4-胺和3-5-氨基吡嗪-2-基-6-乙基-2-氟苯酚制备标题化合物。MSESI=C16H15FN6O的质量计算值：326·13;mz实测值：327·3[M+H]+。1HNMRCD3ODδ8·27m，1H，8·04d，J=1.5,1H,7.87d,J=5.9,lH,7.63m,lH,7.17dd,J=8.1,1.3,1H,6.24d,J=5.9,1H,2.62q，J=7.6,2H,1.19t，J=7.6,3H。[1654]实例318[1656]5-[2-氟-4-1-甲基乙基-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺[1657]使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120°C下加热1小时，用2-氯嘧啶和3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-异丙基苯酚制备标题化合物。MSESI=CnH16FN5O的质量计算值：325·13;mz实测值:326·3[M+H]+。1HNMR500MHz，CD3ODδ8·62d，J=4·8，2H，8.25s,lH,8.04d,J=1.5,1H,7.72t,J=7.9,1H,7.28dd,J=8.4,1.4,1H,7.25m,1H，3.18-3.10m，lH,1.22d，J=6.9,6H。[1658]实例319[1660]5-[2-氟-4-丙基-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺[1661]使用类似于实例101中所述的条件，通过微波辐射在120°C下加热1小时，用2-氯嘧啶和3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-丙基苯酚制备标题化合物。MSESI=C17H16FN5O的质量计算值：325.13;mz实测值：326.3[Μ+Η]+,Η匪R500MHz,CD3ODδ8·61d，J=4.8,2H，8.25s,lH,8.04d,J=1.5,1H,7.71-7.62m,1H,7.27-7.23m,1H,7.20dd,J=8.2,1.4，1H，2.58t，J=7.6,2H,1.66-1.51m，2H，0.90t，J=7.3,3H。[1662]实例320[1664]5-4-环己基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺[1665]步骤A:叔丁基2-环己基-6-氟苯氧基二甲基硅烷.[1666]将由（2-溴-6-氟苯氧基）（叔丁基二甲基硅烷0.832g，2.73mm〇l和双三叔丁基膦）钯（〇0.070g，0.Hmmol和无水THF5mL组成的溶液用环己基溴化锌（II7.0mL，3.5mmol，0.5M的THF溶液处理。将所得混合物在50°C下加热45分钟，冷却至室温，并浓缩至干。使所得残余物经历FCC纯化，得到标题化合物0.841g，89%，该标题化合物无需纯化即可使用。[1667]步骤B:3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4_环己基-2-氟苯基硼酸.[1668]将由2，2，6，6-四甲基哌啶（0.50mL，3.Ommol和无水THF2mL组成的溶液冷却至-78°C，并用η-丁基锂（I.lmL，2.75mmol，2.5M的己烷溶液处理。搅拌5分钟后，将反应物升温至室温并保持5分钟，再冷却至-78°C。然后将反应物用叔丁基2-环己基-6-氟苯氧基二甲基硅烷0.719g，2.33mmo1和硼酸三异丙酯0.60mL，2.6mmo1处理并搅拌5分钟。将反应混合物升温至室温，用饱和NH4Cl2mL淬灭，并用EtOAc2X5mL萃取。将合并的有机萃取物用盐水3X5mL洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物0.833g，101%，该标题化合物无需纯化即可使用。[1669]步骤C:5-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-环己基-2-氟苯基吡嗪-2-胺.[1670]将（3-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）-4-环己基-2-氟苯基）硼酸（0.82Ig，2.33mmol、5_溴吡嗪-2-胺（0.40g，2.3mmol、K2C030.659g，4.77mmol、PddppfCl2·CH2CI20.086g，0.12mmol、脱氧甲苯（IOmL和脱氧去离子水IOmL的混合物在80°C下加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷25mL稀释，并用盐水2X25mL洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物0.936g，100%，该标题化合物无需纯化即可使用。[1671]步骤D:3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环己基-2-氟苯酚.[1672]将由5-3-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）-4-环己基-2-氟苯基）吡嗪-2-胺936mg，2.33mmol和THF15mL组成的溶液用四丁基氟化铵（5mL，5mmol，IM的THF溶液）处理。将反应混合物搅拌16小时，届时将其浓缩至干并通过FCC纯化，得到标题化合物0.403g，60%，该标题化合物无需纯化即可使用。MSESI:C16H18FN3O的质量计算值：287·14;mz实测值：288·I[M+H]+。1H匪R500MHz，CDCl3δ8·47-8·45m，1H，8·09d，J=1·5，1Η，7.32m，lH,7.06-7.03m，lH，5.60d，J=6.3，lH,4.65s，2H,3.00-2.92m,1H,1.94-1.81m，4H，1.80-1.74m，lH,1.52-1.38m，4H,1.33-1.25m，lH。[1673]步骤E:5-4-环己基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺.[1674]将由3-5-氨基吡嗪-2-基）-6-环己基-2-氟苯酚（0.058,0.2111111〇1、2-氯嘧啶0·025g，0·22mmoI、K2CO30·05g，0·4mmo1和18-冠醚-60·01g，0·04mmo1和DMSO2mL组成的混合物通过微波辐射在120°C下加热1小时。冷却至室温后，过滤反应混合物并直接通过HPLC纯化，得到标题化合物42mg，65%JSESI:C2qH2qFN5O的质量计算值：365.17;mz实测值：366.1阳+扣+。1!1匪1?5001抱，〇030038.63-8.60111，2!1，8.28-8.24111，1!1，8.20-8.18m,lH,7.80-7.76m,lH,7.31-7.23m,2H,2.81-2.74m,1H,1.83-1.68m,5H,1.53-1.43m,2H,1.35-1.24m，3H。[1675]实例321[1677]5-4-环己基甲基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺[1678]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用环己基甲基溴化锌II制备标题化合物。MSESI:C21H22FN50的质量计算值：379.18;mz实测值：380.1[M+H]+。咕NMR500MHz，CD30Dδ8·61d，J=4.8,2H，8·26d，J=1.5,1H，8.2卜8.19m，lH,7.75-7.71m，lH,7.27-7.24m，lH,7.20-7.15m，lH,2.49d，J=7.1，2H,1.68-1.60m，5H，1.55-1.47m，lH,1.17-1.09m，3H,0.98-0.88m，2H。[1679]实例322[1681]5-2-氟-4-异戊基-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺[1682]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用异戊基溴化锌（II制备标题化合物。MSESI:Ci9H2QFN5O的质量计算值：353·17;mz实测值：354·I[M+H]+。1H匪R500MHz，CD3OD58.65-8.59m,2H,8.28-8.26m,1H,8.21-8.19m,1H,7.77-7.73m,1H,7.29-7.20m，2H,2.65-2.57m，2H,1.56-1.48m，lH,1.46-1.39m，2H,0.85s，3H,0.83s,3H〇[1683]实例323[1685]5-2-氟-4-异丁基-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺[1686]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用异丁基溴化锌（II制备标题化合物。MSESI:Ci8Hi8FN5O的质量计算值：339·15;mz实测值：340·I[M+H]+。1H匪R500MHz，CD3ODδ8·61d，J=4.8,2H,8.27d，J=1.4，lH,8.20m，lH,7.75t，J=7.8，lH,7.25m，lH,7.22-7.19m，lH,2.49d，J=7.3,2H，1.91-1.84m，lH,0.88d，J=6.6,6H。[1687]实例324[1689]5-2-氟-4-新戊基-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺[1690]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用新戊基溴化锌（II制备标题化合物。MSESI:Ci9H2QFN5O的质量计算值：353·17;mz实测值：354·I[M+H]+。1H匪R500MHz，CD30DS8.61d，J=4.8,2H,8.26-8.25m，lH,8.21s，lH，7.74t，J=7.9，lH，7.24m，1H,7.22-7.19m，lH,2.53s，2H,0.94s，9H。[1691]实例325[1693]2-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环己基-2-氟苯氧基嘧啶-4-胺[1694]以类似于实例320中所述的方式，在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MSESI:C2QH2IFN6O的质量计算值：380·18;mz实测值：381·I[M+H]+。1HNMR500MHz，CD3ODδ8·26-8.25m，1Η,8.13d，J=1.5,1Η,8.06d，J=7.0，lH,7.80m，lH,7.32-7.29m，1H,6.51d,J=7.0,1H,2.79-2.71m,lH,1.89-1.80m,4H,1.78-1.73m,1H,1.56-1.47m,2H,1.44-1.26m,3H。[1695]实例326[1697]2-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环己基甲基-2-氟苯氧基嘧啶-4-胺[1698]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用环己基甲基溴化锌（II并且在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MSESI:C21H23FN6O的质量计算值:394.19;mz实测值：395.1[Μ+Η]+ΗNMR500MHz，CD30DS8.28-8.26m，lH,8.11d，J=1.5，lH,8.05d，J=7.0，lH,7.76t，J=7.9，lH,7.22-7.19m，lH,6.51d，J=7.1，1H,2.53d，J=7.2,2H,1.73-1.65m，5H,1.60-1.52m，lH,1.23-1.14m，3H,1.04-0.94m，2H。[1699]实例327[1701]2-3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-异戊基苯氧基嘧啶-4-胺[1702]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用异戊基溴化锌（II并且在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MSESI=C19H21FN6O的质量计算值:368.18;mz实测值：369.1[M+H]VHNMR500MHz，CD30DS8.27-8.26m，lH,8.11d，J=1.5，lH，8.05d，J=7·0，1Η,7.77t，J=7.9,1H,7.26-7.23m，lH,6.51d，J=7.0，lH,2.68-2.62m，2H，1.62-1.54m，lH,1.52-1.46m，2H,0.91d，J=6.5,6H。[1703]实例328[1705]2-3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-异丁基苯氧基嘧啶-4-胺[1706]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用异丁基溴化锌（II并且在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MSESI=C18H19FN6O的质量计算值:354.16;mz实测值：355.1[M+H]VHNMR500MHz，CD30DS8.28-8.26m，lH，8.12d，J=1.5，lH，8.05d，J=7·0，1Η,7.77t，J=7.9,1H,7.24-7.21m，lH,6.50d，J=7.0,1H,2.53d，J=7.3，2H,1.97-1.87m，lH,0.94d，J=6.6,6H。[1707]实例329[1709]5-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基嘧啶-2-甲酰胺[1710]使用实例69中所述的类似条件，用5-溴-2-氰基嘧啶制备标题化合物。MSESI:Ci9HnFN6O的质量计算值：380·14;mz实测值：381·I[M+H]+。1HNMR500MHz，CD3ODδ8·56s，2Η,8.27s，lH,8.10d，J=1.5,1Η,7.88-7.81m，lH,7.40d，J=8.2,1Η,3.76-3.64m，lH,2.33-2.14m，5H,2.10-1.97m，lH,1.93-1.80m，lH。[1711]实例330[1713]5-4-环丁基-2-氟-3-噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺[1714]使用实例69中所述的类似条件，用2-氯噻唑并[4,5_b]吡啶制备标题化合物。MSESI:C2QHi6FN5O的质量计算值:393·11;mz实测值:394·0[M+H]+。1HNMR400MHz，DMSO-I658.52dd,J=4.8,1.7,1H,8.45dd,J=8.0,1.7,1H,8.33-8.28m,1H,8.03dJ=I.5,1H,7.91-7.83m,lH,7.42-7.34m,2H,6.72brs,2H,3.67p,J=8.9,1H,2.27-2.09m，4H,2.03-1.89m,lH,1.84-1.73m,lH。[1715]实例331[1717]5-4-环丁基-2-氟-3-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基苯基吡嗪-2-胺[1718]使用实例69中所述的类似条件，用4-氯-5-甲基噻吩并[2,3_d]嘧啶制备标题化合物。MSESI:C2IHi8FN5OS的质量计算值:407·12;mz实测值:408·I[M+H]+。1H500MHz，DMS0-d658.56s,lH,8.29-8.25m,1H,8.01dJ=1.5,1H,7.82-7.76m,1H,7.61d,J=1.4,1H,7.32d,J=8.3,lH,6.70s,2H,3.63-3.53m,1H,2.66dJ=1.3,3H,2.31-2.22m,lH,2.22-2.12m,1H,2.10-2.01m,lH,2.01-1.95m,1H,1.94-1.84m,1H,1.78-1.69m,lH。[1719]实例332[1721]N4-2-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）乙基嘧啶-2,4-二胺[1722]使用实例295中所述的类似条件，用2-氨基-4-氯嘧啶制备标题化合物。MSESI:C20H22FN7O的质量计算值：395·19;mz实测值：396.2阳+扣+。1!1匪1?60010^，〇〇3〇038.3〇-8.24m,lH,8.03dJ=1.5,1H,7.64brs,lH,7.50-7.43m,1H,7.19d,J=8.2,1H,5.93d,J=6.1,1H,4.14t,J=5.4,2H,3.83m,lH,3.78-3.67m,2H,2.31-2.21m,2H,2.17-2.06m,2H,2.05-1.93m,lH,1.87-1.78m,lH。[1723]实例333[1725]3-5-氨基吡嗪-2-基-6-乙基-2-氟苯酚[1726]以类似于针对中间体K所述的方式制备标题化合物。MSESI=C12H12FN3O的质量计算值：233·10;mz实测值：234·I[M+H]+。1H匪RCD3ODδ8·26dd,J=2·3,1·5Hz,1H,8·02d,J=1.5Hz,lH,7.12dd,J=8.0,7.3Hz,lH,6.99-6.93m,1H,2.68q,J=7.5Hz,2H,1.21t，J=7.5Hz，3H。[1727]实例334[1729]5-[4-环戊基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]嘧啶-2-胺[1730]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用环戊基溴化锌（II并且在步骤C中用5-溴嘧啶-2-胺制备标题化合物。MSESI=C19H18FN5O的质量计算值:351.15;mz实测值：352.0[M+H]VHNMR500MHz，CD30DS8.61d，J=4.8Hz，2H，8.55d，J=1.2Hz，2H，7.4卜7.35m，lH,7.34-7.28m，lH，7.25t，J=4.8Hz，lH，3.25-3.15m，lH,2.00-1.88m，2H,1.87-1.73m，2H,1.71-1.53m，4H。[1731]实例335[1733]5-{3-[4-氨基嘧啶-2-基氧基]-4-环戊基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺。#55672500#[1734]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用环戊基溴化锌（II、在步骤C中用5-溴嘧啶-2-胺以及在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MSESI=C19H19FN6O的质量计算值：366·16;mz实测值：367·2[M+H]+。1HNMR500MHz，CD3ODδ8·45d，J=1·2Hz，2H，7.87d,J=5.9Hz,lH,7.31-7.27m,1H,7.26-7.21m,lH,6.25d,J=5.9Hz,1H,3.26-3.10m,lH,2.04-1.91m,2H,1.85-1.74m，2H,1.70-1.55m,4H。[1735]实例336[1737]2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环戊基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺[1738]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用环戊基溴化锌（II并且在步骤E中用2-氯嘧啶-4-胺制备标题化合物。MSESI=C19H19FN6O的质量计算值:366.16;mz实测值：367·2[M+H]+。1HNMR500MHz，MeODδ8·35-8·21m，1H，8·04d，J=1·5Hz，1H，7·87d，J=5·9Ηζ，1Η，7·7卜7.57m，lH,7.30-7.17m，lH,6.24d，J=5.9Hz，1H,3.23-3.12m,1H,2.03-1.89m，2H,1.88-1.74m，2H,1.72-1.52m，4H。[1739]实例337[1741]5-[4-环戊基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺[1742]以类似于实例320中所述的方式，在步骤A中用环戊基溴化锌（II制备标题化合物。MSESI:Ci9Hi8FN5O的质量计算值：351.15;mz实测值：352.2[M+H]+。1!!匪R500MHz,CD3ODδ8·61d，J=4.8Hz，2H,8.24-8.21m，lH,8.11d，J=1.5Hz，lH,7.75-7.70m,1H,7.29dd，J=8.5,1·4Ηζ，1Η,7.26-7.22m，lH,3.25-3.10m，lH，2·Π-1.88m，2H，1.87-1.70m，2H，1.70-1.56m，4H。[1743]实例338[1745]6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]哒嗪-3-胺[1746]使用类似于实例160中所述的方式，用6-氟哒嗪-3-胺制备标题化合物。MSESI:Ci8Hi7FN6O的质量计算值：352.14;mz实测值：353.1[Μ+Η]+Η匪R500MHz,MeODδ8·26dd,J=2.3,1.4Hz,lH,8.04dJ=1.5Hz,1H,7.72-7.61m,lH,7.25d,J=8.3Hz,1H,7.22d,J=9.4Hz,lH,7.08d,J=9.4Hz,1H,3.66p,J=9.OHz,1H,2.27-2.09m,4H,2.05-1.93m,1H,1.87-1.77m,lH。[1747]实例339[1749]5-[4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺[1750]使用实例243中所述的类似条件，用2-氯甲基）嘧啶制备标题化合物。MSESI:Ci9Hi8FN5O的质量计算值：351·15;mz实测值：352·2[M+H]+。1HNMR500MHz，CD3ODδ8·84d，J=5.0Hz,2H,8.27dd,J=2.4,1.5Ηζ,1Η,8.03d,J=1.5Hz,1H,7.52dd,J=8.2,7.4Hz,lH,7.48t,J=5.0Hz,lH,7.24-7.17m,1H,5.24s,2H,4.00-3.85m,1H,2.33-2.21m，2H,2.21-2.08m，2H,2.08-1.94m，lH,1.92-1.77m，lH。[1751]实例340[1753]5-{3-[4-溴苄基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺[1754]使用实例243中所述的类似条件，用1-溴-4-溴甲基）苯制备标题化合物。MSESI:C2IHi9BrFN3O的质量计算值:427.07;mz实测值:428.1[M+H]+。1HNMR400MHz,CD3ODδ8·29dd，J=2·3，1·5Hz，1H，8·04d，J=1·5Hz，1H，7·57-7·52m，2H，7·52-7·46m，1H,7.43-7.35m，2H,7.23-7.13m，lH,5.02s，2H,3.76p，J=8.8Hz，1H,2.32-2.20m，2H,2.20-2.07m，2H,2.07-1.96m，lH,1.91-1.77m，lH。[1755]实例341[1757]5-4-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基嘧啶-2-胺[1758]向可密封小瓶中加入5-{3-[4-溴苄基）氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺42mg，0.098mmol和（2-氨基嘧啶-5-基）硼酸（13mg，0.098mmol，然后加入1，4_二p恶烷0.5mL和Na2CO30.2mL，2M。将混合物用氩气鼓泡10分钟，然后加入PddppfCl2·CH2Cl24mg，0.005_〇1并密封小瓶。将小瓶在80°C下加热3小时，然后将其冷却至室温，并将其内容物在EtOAc50mL和水50mL之间分配。将水层用EtOAc50mL洗涤并将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物。MSESI:C25H23FN6O的质量计算值:442·19;mz实测值:443·I[M+H]+。1HNMR400MHz，CD3ODδ8.72s,2H,8.30-8.27m,lH,8.10dJ=1.5Hz,1H,7.67-7.62m,2H,7.62-7.57m,2H,7.56-7.49m,lH,7.20d,J=8.3Hz,1H,5.11s,2H,3.81t,J=8.9Hz,1H,2.34-2.22m，2H,2.2卜2.08m，2H,2.01q，J=10.0Hz，lH,1.92-1.80m，lH。[1759]实例342[1761]5-4-环丁基-2-氟-3-{[4’_三氟甲基二苯基-4-基]甲氧基}苯基吡嗪-2-胺[1762]以实例341中所述的类似方式，用（4-三氟甲基）苯基）硼酸制备标题化合物。MSESI:C28H23F4N3O的质量计算值:493·18;mz实测值:494·I[M+H]+。1HNMR400MHz,MeODδ8.32-8.28m,lH,8.07dJ=1.5Hz,1H,7.88-7.81m,2H,7.78-7.70m,4H,7.62-7.57m,2H,7.51dd,J=8.2,7.4Hz,lH,7.20d,J=8.3Hz,1H,5.12s,2H,3.93-3.74m,1H,2.35-2.22m,2H,2.22-2.09m,2H,2.08-1.94m,lH,1.90-1.79m,lH。[1763]实例343[1765]5-[4-环己基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]嘧啶-2-胺[1766]步骤A:1-溴-3-氟-2-甲氧基甲氧基苯.[1767]向由2-溴-6-氟苯酚（5·Og,26mmol、DIPEA9·OmL,52·4mmol和CH2Cl2131mL组成的溶液中加入氯代（甲氧基）甲烷2.2mL，29mmol。将反应混合物在室温下搅拌lh，然后用NaHCO3饱和溶液30mL洗涤。将有机层分离，浓缩至干，通过FCC纯化所得残余物，得到标题化合物（5.58,89%。咕匪1?5001抱，〇：1337.36-7.31111，1!1，7.10-7.03111，1!1，6.97-6·92m,1H，5·20s，2H，3·65s，3H。[1768]步骤B:1-环己基-3-氟-2-甲氧基甲氧基苯.[1769]向圆底烧瓶中加入搅拌棒、1-溴-3-氟-2-甲氧基甲氧基苯（12.9g,12.3mmol和THF41mL。用橡胶隔膜密封烧瓶，并用N2吹扫5分钟。然后将双三叔丁基膦钯0473mg，0.92mmol加入烧瓶，然后加入环己基溴化锌（II0.5M的THF溶液，37mL，19mmol。将反应混合物在60°C下加热Ih，冷却至室温，在硅胶上浓缩并通过FCC纯化，得到标题化合物2.4g,80%O1HNMR400MHz,CDCl357.02-6.96m,2H,6.96-6.86m,lH,5.11s,2H,3.61s，3H,3.07-2.97m，lH,1.89-1.77m，4H,1.46-1.21m，6H。[1770]步骤C:4-环己基-2-氟-3-甲氧基甲氧基苯基硼酸.[1771]在-78°C下向2，2，6，6-四甲基哌啶（3.2mL，19mmol和THF40mL的溶液中逐滴加入η-丁基锂2.3M的己烷溶液，8.2mL，19mmol。使反应混合物升温至TC，搅拌5min，再冷却至-78°C。加入三异丙基硼酸酯4.3mL,19mmol，然后加入由1-环己基-3-氟-2-甲氧基甲氧基）苯3.0g，13mmol和THF20mL组成的溶液。将混合物在-78°C下搅拌5min，升温至室温，并用饱和NH4Cl20mL淬灭。将混合物在水（20mL和EtOAc40mL之间分配。分离有机相，用EtOAc2X40mL进一步萃取水溶液。将有机萃取物合并，浓缩至干，直接使用粗产物。[1772]步骤D:5-4-环己基-2-氟-3-甲氧基甲氧基苯基嘧啶-2-胺.[1773]将由（4-环己基-2-氟-3-甲氧基甲氧基苯基）硼酸（1.4g，5.0mm〇l、2_氨基-5-溴嘧啶（0.95g，5.5mmol和THF25mL组成的溶液用N2鼓泡lOmin。然后加入Na2CO325mL，50mmol，2M的溶液，并将混合物进一步用吣鼓泡20min。加入1，Γ双二叔丁基膦二茂铁二氯化钯（162mg，0.25mmol，将反应混合物在50°C下加热2h，冷却至室温并用EtOAc50mL稀释。将有机相分离，在二氧化硅上浓缩，并通过FCC纯化，得到标题化合物0.84g，51%ISESI:C18H22FN3O2的质量计算值:331.17;mz实测值:332.3[M+H]+。[1774]步骤E:3_2-氨基嘧啶-5-基-6_环己基-2-氟苯酚.[1775]向由5-4-环己基-2-氟-3-甲氧基甲氧基）苯基）啼啶-2-胺84〇11^，2.51]11]1〇1和CH2Cl225mL组成的溶液中加入TFA0.6mL，7.6mmo1，将反应混合物在室温下搅拌12h。然后用CH2Cl295mL稀释反应混合物并用NaHCO3饱和溶液50mL洗涤。将有机层分离，浓缩至干，通过FCC纯化所得残余物，得到标题化合物。[1776]步骤F:5_[4-环己基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]嘧啶-2-胺.[1777]向配有搅拌棒的微波瓶中加入3-2-氨基嘧啶-5-基）-6_环己基-2-氟苯酚100mg,0.35mmol、2_氣啼啶（42mg，0·35mmol、K2C〇396mg，0.70mmol、18-Slf-65mg，0.02mmol和DMA0.5mL。给小瓶加盖并在微波反应器中于110°C下照射IOmin，然后冷却至室温，并用EtOAcIOmL和水5mL稀释。将有机层分离，浓缩至干，通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物65mg，39%JSESI:C2qH2qFN5O的质量计算值:365.17;mz实测值：366.1[M+H]VHNMR400MHz，CD30DS8.62d，J=4.8Hz，2H，8.56d，J=1.2Hz，2H，7.44-7.36m,lH,7.30dd,J=8.3,1.4Hz,1H,7.26t,J=4.8Hz,1H,2.85-2.70m,1H,1.86-1.64m,5H,1.59-1.39m,2H,1.35-1.21m,3H。[1778]实例344[1780]5-{3-[4-氨基嘧啶-2-基氧基]-4-环己基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺[1781]使用实例343中所述的类似条件，在步骤F中用4-氨基-2-氯嘧啶制备标题化合物。MSESI:C2〇H2iFN60的质量计算值：380.18;mz实测值：381.1[M+H]VHNMR400MHz,CD3OD58.44d,J=1.4Hz,2H,7.87d,J=6.0Hz,1H,7.34-7.26m,1H,7.22d,J=8.3Hz,1H,6.25d,J=6.0Hz，lH,2.84-2.68m,lH,1.87-1.65m,5H,1.52-1.20m,5H。[1782]实例345[1784]3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环己基-2-氟苯酚。[1785]以类似于实例320的步骤A-D中所述的方式，在步骤A中用环己基溴化锌（II制备标题化合物。MSESI:C16H18FN30的质量计算值:287.14;mz实测值:288.1[Μ+ΗΓ,ΗNMR500MHz，CDCl3S8.47-8.45m，lH，8.09d，J=1.5Hz，lH,7.36-7.29m，lH,7.06-7.03m,lH,5.60d,J=6.3Hz,lH,4.65s,2H,3.00-2.92m,1H,1.94-1.81m,4H,1.80-1.74m，lH,1.52-1.38m,4H,1.33-1.25m,lH。[1786]实例346[1788]3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环己基甲基-2-氟苯酚。[1789]以类似于实例320的步骤A-D中所述的方式，在步骤A中用（环己基甲基）溴化锌II制备标题化合物。1H500MHz,CDCl3δ8.47-8.45m，lH,8.09d,J=1·5Ηζ，1H，7.30-7.26m,lH,6.95-6.93m,1H,5.62s,lH,4.66s,2H,2.56d,J=7.IHz,2H,1.74-1.58m，7H,1.23-1.13m，3H,1.05-0.94m，2H。[1790]实例347[1792]5-{3-[2-氨基吡啶-4-基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺。[1793]使用类似于实例164中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在140°C下加热10小时，用2-氨基-4-溴吡啶制备标题化合物。MSESI:C19H18FN5O的质量计算值:351.15;mz实测值：352·I[M+H]+。1H匪R400MHz，CDCl3δ8·49-8·46m,1H，8·09d，J=1·5Hz，1H,7.93d,J=5.9Hz,lH,7.83-7.76m,1H,7.24d,J=8.3Hz,1H,6.30-6.24m,1H,5.89d,J=2.2Hz,lH,4.71s,2H,4.40s,2H,3.64-3.53m,1H,2.29-2.07m,4H,2.03-1.90m,1H,1.87-1.76m，lH。[1794]实例348[1796]5-{3-[6-氨基吡嗪-2-基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺。[1797]使用类似于实例164中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在140°C下加热6小时，用2-氨基-6-氯吡嗪制备标题化合物。MSESI=C18HnFN6O的质量计算值:352.14;mz实测值：353·I[M+H]+。1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·28-8·24m，1H，8·OOd，J=I·5Hz，1Η,7.72-7.65m,lH,7.55d,J=3.8Hz,2H,7.26d,J=8.3Hz,1H,6.70s,2H,6.51s，2H,3.60-3.47m，lH,2.22-2.03m，4H,1.99-1.85m，lH,1.83-1.70m，lH。[1798]实例349[1800]5-[4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-5-基氧基苯基]吡嗪-2-胺。[1801]使用类似于实例164中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在140°C下加热2小时，用5-溴嘧啶制备标题化合物。MSESI:C18H16FN5O的质量计算值:337.13;mz实测值：338.1[M+H]+HNMR400MHz，CDC13S8.94s，1H,8.46-8.42m，lH，8.40s，2H，8.09d，J=1.5Hz，lH,7.87-7.80m，lH,7.31-7.27m，lH，4.78s，2H,3.69-3.58m，lH，2.30-2.10m，4H,2.07-1.92m，lH,1.90-1.76m，lH。[1802]实例350[1804]6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]哒嗪-4-胺。[1805]使用类似于实例164中所述的条件，用DMSO作为溶剂，通过微波辐射在180°C下加热2小时，用6-氯-4-哒嗪胺制备标题化合物。MSESI=C18HnFN6O的质量计算值:352.14;mz实测值:353.1_+扣+。1!1匪1?5001抱，0150-1638.321，了=2.0抱，1!1，8.258，1!1，8.04-7.97m,lH,7.74-7.67m,1H,7.26d,J=8.3Hz,1H,6.68s,2H,6.60s,2H,6.23dJ=2·0Ηζ,1Η,3.58-3.46m,lH,2.17-2.02m,4H,1.98-1.84m,lH,1.80-1.69m,lH。[1806]实例351[1808]5-[4-叔丁基-2-氟-3-啼啶-2-基氧基苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶[1809]步骤A:3-溴-6-叔丁基-2_氟苯氧基）（叔丁基二甲基硅烷.[1810]向IOOmL圆底烧瓶中加入搅拌棒、THF38.OmL、叔丁基2-叔丁基-6-氟苯氧基）二甲基硅烷5.Og，18mmo1和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺（I.6mL，19mmo1。将烧瓶冷却至-78°C，然后用仲丁基锂（14mL，20mmol，1.4M的己烷溶液处理6min。将所得混合物搅拌2小时，然后在2min内用由四溴化碳8.7mL，26mmo1和THF8.OmL组成的溶液进行处理。将所得混合物在-78°C下搅拌另外2h。然后将反应混合物升温至室温，再搅拌18h。接着将反应混合物倾注于NH4Cl饱和溶液中并用EtOAc200mL萃取。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC纯化生成标题化合物。[1811]步骤B:3_溴_6_叔丁基_2_氣苯酸·[1812]向IOOmL圆底烧瓶中加入搅拌棒、（3-溴-6-叔丁基-2_氟苯氧基）（叔丁基）二甲基硅烷6.4g，18mmol、THF44.OmL和TBAF25.Og，24.Ommol，IM的己烷溶液）。将混合物搅拌2小时，然后倾注于NH4ClIOOmL，饱和溶液）中。然后用EtOAc200mL萃取含水混合物，将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过FCC纯化生成标题化合物。[1813]步骤C:2-3-溴-6-叔丁基-2-氟苯氧基嘧啶.[1814]向20mL微波瓶中加入搅拌棒、3-溴-6-叔丁基-2-氟苯酸（I.4g，5.7mmol、2_氯啼啶0.76g，6.3mmol、碳酸铯3.6g,Ilmmol和乙腈（11.OmL。将混合物在80°C下加热18小时。过滤反应混合物，并使滤液直接经历FCC，得到标题化合物（0.95g，51%。咕匪R400MHz，CDCl3δ8·58d，J=4.8Hz，2H，7·37dd，J=8.8,6·7Ηζ，1Η，7·12dd，J=8.8，I·9Ηζ，1Η,7.09-7.05m，lH,1.35s，9H。[1815]步骤D:5-[4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶[1816]以中间体A的步骤D的类似方式，将5-4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-基-IH-P比略并[2，3_b]P比啶偶联到2-3-溴-6-叔丁基-2-氣苯氧基啼啶，得到标题化合物（10mg，8%JSESI:C21H19FN4〇的质量计算值：362.15;mz实测值：363.1[M+H]VHNMR400MHz，CDC13S10.11s，1H，8.60d，J=4.8Hz，2H,8.53-8.46m，lH,8.15-8.08m,lH,7.40-7.30m,3H,7.11-7.01m,lH,6.53dd,J=3.5,1.8Hz,1H,1.45-1.41m,9H〇[1817]以下汇总于表4中的实例1-36是假想例，并且除非另外指明，否则可由本领域技术人员利用上述反应方案或通过本领域技术人员公知的合成路径容易地合成。基于本发明所公开的化合物，本领域的技术人员将推断出以下对FLAP具有活性的假想化合物。[1818]表4假想例[1825]D—般的施用、制剂和剂量[1826]本发明提供了可用作FLAP调节剂的取代的杂芳基酮化合物。[1827]本发明的特征在于用于治疗对其有需要的患有FLAP介导的疾病和或障碍的受检者的方法，该方法包括向受检者施用治疗有效量的本发明化合物。具体地，本发明还提供了用于治疗或抑制FLAP介导的疾病和或障碍或其在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症的进展的方法，其中该方法包括向受检者施用治疗有效量的本发明化合物。[1828]本发明的实施例包括其中式⑴的化合物为FLAP调节剂的方法。[1829]本发明的实施例包括在制备用于治疗FLAP介导的疾病和或障碍的药剂时使用式I的化合物。[1830]本发明的实施例包括使用式⑴的化合物作为药物。[1831]式（I的化合物具有FLAP调节效应并且可用作例如以下FLAP介导的疾病和或障碍或相关症状或并发症的治疗剂：呼吸障碍、心脏或心血管疾病、自身免疫障碍、致癌以及它们的相关症状或并发症。[1832]式（I的化合物可通过口服或非肠道施用，并且在配制成适于预期施用途径的制剂后，它们可用作治疗FLAP介导的疾病和或障碍的治疗剂。FLAP介导的疾病和或障碍包括但不限于与白三烯合成途径相关的疾病和或障碍，因此可通过用本发明化合物处理来进行治疗、控制或在一些情况下预防。[1833]本发明的一个方面提供了用于在对其有需要的受检者中响应于FLAP的调节而治疗疾病和或障碍或它们的相关症状或并发症的方法，该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式I的化合物或其形式。[1834]本发明的另一个方面提供了用于在对其有需要的受检者中治疗选自下列的疾病和或障碍的方法:呼吸疾病和或障碍、心脏和心血管疾病和或障碍、自身免疫疾病和或障碍、致癌以及它们的相关症状或并发症，该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式I的化合物或其形式。[1835]更具体地，本发明涉及治疗加重、非过敏性哮喘、阿司匹林加重呼吸疾病、肺动脉高压、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停和慢性阻塞性肺疾病或它们在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症的方法，其中该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式I的化合物或其形式。[1836]此外，本发明涉及治疗心肌梗死、动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、中风、主动脉瘤、动脉粥样硬化或它们在患有此类疾病和或障碍的受检者中的相关症状或并发症的方法，其中该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式I的化合物或其形式。[1837]另外，本发明还涉及治疗类风湿性关节炎、炎性肠病，肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮、系统性硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、过敏性皮炎和哮喘的方法，其中该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式I的化合物或其形式。[1838]最后，本发明还涉及治疗肿瘤细胞增殖、分化和凋亡、肿瘤相关血管生成以及癌细胞的转移和侵入的方法，其中该方法包括向受检者施用治疗有效量或预防有效量的式（I的化合物或其形式。[1839]本发明的另一方面提供了包含至少一种式⑴的化合物或其形式以及药学上可接受的载体的药物组合物。[1840]本发明的特征还在于用于治疗对其有需要的患有FLAP介导的疾病和或障碍的受检者的方法，所述方法包括向受检者施用治疗有效量的包含至少一种本发明化合物的药物组合物。[1841]另外，本发明的另一方面涉及使用式（I的化合物或其形式制备可用于在对其有需要的受检者中治疗FLAP介导的疾病和或障碍的药物。[1842]在本发明化合物的临床应用中，可以向其加入药学上可接受的添加剂，以根据其预期施用途径配制多种制剂，并且可以施用制剂。[1843]在本文中可使用常用于药物组合物领域的多种添加剂，包括例如明胶、乳糖、蔗糖、二氧化钛、淀粉、结晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、偏硅铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、棕榈油酸、轻质硅酸酐、滑石、植物油、节醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚烷撑二醇、环糊精和羟丙基环糊精。[1844]本发明化合物与此类添加剂合并可配制成多种制剂形式，例如固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂和栓剂；以及液体制剂，如糖浆剂、酏剂和注射剂。这些制剂可通过药物组合物领域中的任何已知方法制备。液体制剂可具有在使用前溶解或悬浮于水或任何其他合适介质中的形式。具体就注射剂而言，如果需要，制剂可溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖溶液，并且可以向其加入缓冲液和防腐剂。[1845]本发明化合物对动物有效，包括人和其他哺乳动物。任何普通内科医生、兽医或临床医生可容易地确定用本发明化合物治疗的必要性如果有的话）。[1846]治疗由FLAP介导的疾病和或障碍或它们的相关症状或并发症的技术人员可从后文给出的测试结果和其他信息确定每日有效量。如本领域技术人员所熟知，施用的确切剂量和频率取决于所用的具体本发明化合物、所治疗的特定疾病和或障碍或它们的相关症状或并发症、所治疗的疾病和或障碍或它们的相关症状或并发症的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及患者可能正在服用的其他药剂。此外，很明显，所述每日有效量可根据接收治疗的患者的响应和或根据开具本发明的化合物的医师的评价降低或增加。本文中提到的每日有效量范围因此仅是实施本发明的指导性指标。[1847]优选地，用于治疗本发明所述的FLAP疾病和或障碍的方法使用本文定义的任何化合物，剂型将含有药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体含有约Img至约IOOOmg;特别是约0.5mg至约500mg的所述化合物，并且所述剂型可构造为适用于所选施用模式的任何形式。但剂量可随受检者的要求、所治疗的疾病和或障碍或它们的相关症状或并发症的严重程度和所采用的化合物而异。可采用每日施用或周期后给药。[1848]将本发明化合物投入例如临床应用时，其剂量及其施用频率可随患者的性别、年龄、体重和病症以及用化合物治疗所需的类型和范围而异。就口服施用而言，一般来讲，化合物剂量可为约〇·〇lmgkg天至约100mgkg体重天或在约O·03mgkg天至约lmgkg天的范围内。口服施用频率优选地为每天一次至几次。就非肠道施用而言，剂量可在约0.001mgkg天至约10mgkg天的范围内、在约0.001mgkg天至约0·lmgkg天的范围内或在约〇.〇lmgkg天至约0.lmgkg天的范围内。非肠道施用频率优选地为每天一次至几次。就口服施用而言，优选地以片剂形式提供组合物，该片剂含有约I.Omg至约IOOOmg活性成分，特别是Img、5mg、IOmg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、IOOmg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、750mg、800mg、900mg和IOOOmg活性成分，以根据待治疗受检者的症状来调节剂量。化合物可以按每天1至4次的方案施用，优选地每天一次或两次。[1849]普通内科医生、兽医和临床医生可容易地确定治疗、预防、抑制、减缓或阻止预期疾病所需的药物化合物的有效剂量，并且可容易地用该化合物治疗患病患者。[1850]本发明的药物组合物每单位剂量单位例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等将含有约〇·〇〇lmgkg天至约10mgkg天特别是约0·0lmgkg天至约lmgkg天;且更特别是约0.lmgkg天至约0.5mgkg天），并且可以以约0.00lmgkg天至约30mgkg天特别是约0·01mgkg天至约2mgkg天，更特别是约0·lmgkg天至约lmgkg天，甚至更特别是约0.5mgkg天至约lmgkg天）的剂量提供。[1851]优选这些组合物呈单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、用于重构或吸入的干粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌肠胃外给药溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂，供经口施用、经鼻施用、舌下施用、眼内施用、透皮施用、肠胃外施用、直肠施用、阴道施用、干粉吸入器施用或其他吸入或吹入途径施用。另选地，组合物可以适用于每天1次至4次、优选地每天一次或两次施用的形式提供;例如所述活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂。[1852]制剂可含有在制剂的约1.0至约100重量％范围内或在约1.0至约60重量％范围内的量的本发明化合物。制剂可含有任何其他治疗有效化合物。[1853]本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将是所述化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或者用可能未具体公开、但在施用给受检者后在体内转化为指定化合物的化合物来治疗多种所述障碍。例如，在“DesignofProdrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier,1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。[1854]化合物的一些结晶形式可以多晶型物存在并同样意在包括在本发明内。此外，一些化合物可与水形成溶剂化物如水合物或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也意在涵盖于本发明的范围内。[1855]如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式或者通过立体专一性合成或通过拆分制备为单独的对映体或非对映体。化合物可例如通过标准技术拆分成其组分对映体或非对映体，例如通过与光学活性碱形成盐来形成立体异构体对，然后是分步结晶和游离酸的再生。化合物也可通过形成立体异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和手性助剂的移除来拆分。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。应理解，所有立体异构体、外消旋混合物、非对映体、顺反异构体及它们的对映体均涵盖在本发明的范围内。[1856]E用法[1857][1858]为制备药物组合物如片剂，将主要活性成分与药用载体如常规的制片成分如稀释剂、粘结剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂混合。合适的稀释剂包括但不限于淀粉即可水解的玉米、小麦或马铃薯淀粉）、乳糖粒状、喷雾干燥的或无水的）、蔗糖、蔗糖基稀释剂糖果剂的糖;蔗糖加上约7至10重量％的转化糖;蔗糖加上约3重量％的改性糊精；蔗糖加上转化糖，约4重量％的转化糖，约0.1至0.2重量％的玉米淀粉和硬脂酸镁）、右旋糖、肌糖、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素（即得自FMC公司的AVICEL™微晶纤维素）、磷酸氢钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的粘结剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯树胶、瓜耳胶、黄蓍胶、鹿糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素（即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等）、水溶性或水分散性粘结剂（如藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即得自HoechstCelanese的TYLOSE™]、聚乙二醇、多糖酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶凝淀粉等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉玉米、马铃薯等）、羧甲淀粉钠、预胶凝淀粉、粘土硅酸镁铝）、纤维素如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素）、藻酸盐、预胶凝淀粉（即玉米淀粉等）、树胶（即琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶karaya、果胶和黄蓍胶）、交联的聚乙烯基吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐（硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠）、硬脂酸、滑石、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、carbowax4000、carbowax6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑石、玉米淀粉、二氧化娃（即，得自Cabot的CAB-0-SIL™二氧化娃、得自W.R.GraceDavison的SYL0ID™二氧化娃和得自Degussa的AER0SIL™二氧化娃等。可向可阻嚼的固体剂型中加入甜味剂和香味剂以改善该口服剂型的适口性。此外，可向固体剂型添加或涂布着色剂和涂布剂以便易于识别药物或出于美学目的。这些载体与药物活性物质配制在一起，以提供具有治疗释药特征的药物活性物质的精确、适宜剂量。[1859]通常将这些载体与药物活性物质混合以形成含有本发明的药物活性物质形式或它们的药学上可接受的盐的均质混合物的固体预制剂组合物。预制剂通常将通过三种常用方法中的一者形成：（a湿法制粒、（b干法制粒和（c干混法。当将这些预制剂组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可易于细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂组合物细分成含有约0.Img至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。也可将含有新组合物的片剂或丸剂配制成多层片剂或丸剂以提供持续释放产品或提供双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈覆盖前者的包层形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内组分完整地进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这类材料包括多种聚合物材料如紫胶、乙酸纤维素（即乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三甲酸纤维素）、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物等。还可通过用在溶液中微溶或不溶的物质（对于湿法制粒，其充当粘合剂或呈熔融形式的低熔固体在湿法制粒中，其可掺入活性成分包膜或湿法制粒制成持续释放片剂。这些材料包括天然和合成的聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇（即蜂蜡、卡洛巴蜡、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇等）、脂肪酸酯、金属皂及其他可接受的可用来制粒、包衣、截留或以其他方式限制活性成分的溶解性从而获得长效或持续释放产品的材料。[1860]可加入本发明的新组合物中以便经口或通过注射施用的液体形式包括但不限于水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液、含可食用油如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油的调味乳液，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性悬浮液的合适助悬剂包括合成和天然的胶如金合欢、琼脂、海藻酸盐酯）（即海藻酸丙烯酯、海藻酸钠等）、瓜耳胶、卡拉牙胶、刺槐豆胶、果胶、黄蓍胶和黄原胶）、纤维素（如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素和它们的组合）、合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆（即聚羧乙烯和聚乙二醇）、粘土（如膨润土、锂蒙脱石、绿坡缕石或海泡石），以及其他药用助悬剂如卵磷脂、明胶等）。合适的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、辛基酚聚醚-9、壬基酚聚醚-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer188、polyoxamer235及它们的组合。合适的反絮凝剂或分散剂包括药品等级的卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于简单的中性电解质（如氯化钠、氯化钾等）、高电荷不溶性聚合物和高分子电解质物质、水溶性二价或三价离子如钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐其可在制剂中既用作PH缓冲剂又用作絮凝剂）。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯（如甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯）、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、季铵盐、苄醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。可用于液体药物剂型中的液体溶媒有许多，但用在特定剂型中的液体溶媒必须是与助悬剂相容的。例如，非极性液体溶媒如脂肪酯和油类液体溶媒最好与诸如低HLB亲水-亲油平衡值）的表面活性剂、锂蒙脱石硬脂基二甲基苄基铵、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等之类的助悬剂一起使用。相反，极性液体如水、醇、多元醇和二醇类最好与诸如较高HLB的表面活性剂、粘土、硅酸盐、树胶、水溶性纤维素、水溶性聚合物等之类的助悬剂一起使用。对于非肠道施用，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。可用于非肠道施用的液体形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。[1861]此外，本发明的化合物可以鼻内剂型通过使用合适的鼻内溶媒或通过透皮皮肤贴剂施用，它们的组合物是本领域普通技术人员熟知的。为了以透皮递送体系的形式给药，在整个剂量方案中治疗剂量的施用当然将是连续的而不是间断的。[1862]本发明的化合物还可以脂质体递送体系（如小的单层囊泡、大的单层囊泡、多层囊泡等的形式施用。脂质体可用多种磷脂如胆固醇、硬脂胺、磷脂酰胆碱等形成。[1863]本发明的药物组合物的日剂量可在约0.Img至约5000mg的广泛范围内变化;优选地，对于普通人，每天的剂量将在约Img至约IOOmg的范围内。对于口服，组合物优选以含有0·01、0·05、0·1、0·5、1·0、2·5、5·0、10·0、15·0、25·0、50·0、100、150、200、250或500毫克的活性成分的片剂形式提供，以根据待治疗受检者的症状来调节剂量。有利的是，本发明的化合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。[1864]对于本领域技术人员还显而易见的是，本发明的活性化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将随所需效果而异。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而异。另外，与接受治疗的具体受检者相关的因素，包括受检者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。[1865]当需要将本发明的化合物作为FLAP调节剂用在有此需要的受检者中时，本发明的化合物可以以任何前述组合物和剂量方案施用或通过本领域所确立的那些组合物和剂量方案施用。[1866]在其应用中，本发明化合物可与可用于治疗FLAP介导的障碍的任何其他治疗剂合并。[1867]组合不仅包括本发明化合物与一种其他活性物质的组合物，还包括本发明化合物与两种或更多种其他活性物质或非药物疗法的组合物。本发明化合物与一种、两种或更多种活性物质的可行组合范围在治疗FLAP介导的障碍的本领域技术人员的知识范围内。[1868]具体地，FLAP调节剂与前列腺素调节剂、环氧酶-1调节剂或环氧酶-2调节剂的组合可用于治疗炎性和自身免疫疾病和或障碍以及心血管疾病和或障碍或血管损伤Z.Yu等人，“Disruptionofthe5-lipoxygenasepathwayattenuatesatherogenesisconsequenttoCOX-2deletioninmice'Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012,10917,6727-32;Z.Yu等人，“MyeloidCeII5-LipoxygenaseActivatingProteinModulatestheResponsetoVascularInjury，”Circ.Res.，2012,EpubDec.18。由于组胺和白三稀的协同效应，FLAP调节剂和组胺受体1或4拮抗剂的组合可用于治疗呼吸障碍、过敏性障碍、皮肤病障碍和自身免疫障碍（A.Reicin等人，“Montelukast,aleukotrienereceptorantagonist，incombinationwithloratadine,ahistaminereceptorantagonist，inthetreatmentofchronicasthma，”Arch·Intern·Med·，2000，16016，2418-88;S·Sanada等人，“Theeffectivenessofmontelukastforthetreatmentofanti-histamine-resistantchronicurticaria,’’Arch·Dermatol·Res·，2005，2973，134-38〇[1869]劍塑[1870]^备本发明的药物组合物，将作为活性成分的一种或多种式（I的化合物或其盐与药物载体按常规的药物配混技术紧密混合，所述载体可呈多种形式，具体取决于施用如口服或非肠道施用所需的制剂形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。有关这些药学上可接受的载体中的一些的描述可在AmericanPharmaceuticalAssociationandPharmaceuticalSocietyofGreatBritain出版的TheHandbookofPharmaceuticalExcipients中找至丨J〇[1871]出于施用目的，本发明的化合物可配制成各种药物形式。配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，诸如PharmaceuticalDosageForms:Tablets，第二修订增发厘，第1-3卷，Lieberman等人编辑；PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications，第1-2卷，Avis等人编辑；以及PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems，第1-2卷，Lieberman等人编辑;MarcelDekker，Inc出版。[1872]F生物学实例[1873]使用以下程序确定本发明化合物治疗FLAP介导的疾病和或障碍或其相关症状或并发症的能力。结合测定数据代表从两个不同测定板获得的平均值，其中样品在每个板一式两份运行。人全血测定数据代表使用来自至少一个健康供体的全血在测定板上的单个重复样。[1874]FLAP结合测定[1875]使用以下测定测试化合物对FLAP的调节活性。通过聚合酶链反应扩增人和鼠FLAP编码DNA并克隆到具有NH2-末端6-His标签的pFastBaclInvitrogen中，以便在草地贪夜蛾SpodopterafrugiperdaSf-9细胞中表达。将含FLAP膜制备为FITC标记的FLAP调节剂3-3-叔丁基硫代-1-4-氯苄基-5-喹啉-2-基甲氧基-IH-吲哚-2-基-2，2-二甲基丙酸）。以HTRF格式均相时间分辨荧光进行FLAP结合测定。将含FLAP膜对于人，最终为Iyg孔在存在HTRF配体、[5-[{[2-2-{3-[3-叔丁基硫烧基-1-4-氯节基_5_喹啉-2-基甲氧基）-1Η-Π引噪_2_基]-2，2-二甲基丙酰基}餅基）_2_氧乙基]硫烧基}乙酰基）氨基]_2-6-轻基氧-3H-氧杂恩基苯甲酸]最终25nM、铺标记的抗His标签抗体最终0.5ng孔，得自Cisbio和化合物的情况下温育。使反应继续进行2小时，然后在Envision读板器上以HTRF模式读板。将数据表达为HTRF比率。[1876]对于人FLAP结合测定，用3DXExplorer软件分析数据。以520nm处的相对光单位与495nm处的相对光单位之比计算比率。对于分析，对多次运行所得到的数据求平均值，并且可通过2至20次运行测试每种化合物。每次运行包括两个板，并且每个板中包括重复样。对每个板所得到的数据求平均值，并且将数据导入3DX中。将多次运行所得到的数据合计为计算比率的重复样的平均值，以便计算Ki和IC5q值。表5和表6的任一框中记录为字母ND和或没有数据表明未测定Ki或IC5Q值。[1877]人全血测定[1878]使用在含肝素的试管中收集到的人全血进行体外细胞测定，该测定用于测试化合物在人全血中调节白三烯途径的能力。将血液在RPMI介质中1:1稀释，在37°C下用不同浓度的测试化合物预先温育15分钟，然后在37°C下用钙离子载体A231877ygmL刺激30min。然后将样品离心并移出血浆。用测定缓冲液稀释血浆，使用商业试剂盒（EnzoLifeSciences测量LTB4浓度。使用程序GraphPadPrism^GraphPad软件），通过四参数方程计算抑制调节重组酶活性IC5q达到最大效果的一半时所需的每种化合物的浓度。[1879]表5FLAP结合和人全血测定数据[1888]在上述测定的更多运行中测试以下化合物，并且数据列于表6中。[1889]表6FLAP结合和人全血测定数据[1899]在整篇本申请中，引用了多篇出版物。这些出版物的公开内容据此以引用方式并入本申请中以更全面描述本发明所属技术领域的现状。[1900]尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应当理解，本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和或修改形式。

权利要求：I.一种式⑴的化合物或其药学上可接受的盐，I其中L为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2C=0NH-、-OfeCOHHOfe-或-CH2COHHCH2NH-;Ri为卤代基、C1-S烷基、C3-6环烷基或环己基甲基；R2为H、Ch烷基、羟基、氨基、氰基、-CH2C=00-叔丁基）、-CH2C=00-乙基）、-OfeC=0OH、-NHS=02CH3、叔丁基二甲基）甲硅烷基-氧基、-NHCH3、-NCH32、-NH-异丙基）、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5元或6元杂芳基、C3-6环烷基或任选地被取代的杂环基；其中所述5元或6元杂芳基、所述杂环基或所述苯基任选地且独立地被1-4个选自下列的取代基取代：Ch烷基、-CH2-甲氧基、-C=0OH、-OfeC=0OH、-C=0-O-CH2CH3、-C=0-O-CH3、-C=0-〇-叔丁基）、-冊2、_NCH32、_NH-异丁基）、-NHCH22NHC=0叔丁基、-NHCH22順2、-NHCH22NCH32、-C=0順2、-C=0CH3、氧代基、卤代基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氣甲氧基、甲氧基甲基、-S=02CH3、-S=02NH2、-S=02顯CH3、-S=02NCH32、_S-CH3、氰基、IH-四唑-5-基、噻吩-2-基、环丙基、叮丁啶-1-基、苯基、4’-三氟甲基苯基、苄基、1，5-_氧杂_9-氣杂螺[5.5]十一烧-9-基、5-啼陡胺和五氣硫烧基；环A选自：R3为Η、氰基、甲基、甲氧基、齒代基或-NH2;R4为H或甲基;并且R5为Η、氰基、齒代基、CF^-NH2;条件是当环A是时，Rl必须是C3-6环烧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为键或-CH2-;Ri为叔丁基或环丁基；R2为任选地被取代的苯基或任选地被取代的6元杂芳基；其中所述苯基或所述6元杂芳基的取代选自：羟基、氟代基、甲氧基、氰基、氨基、-C=0-NH2和五氟-λ~6~-硫烷基；环A为并且R3为H或氰基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为键或-CH2-;Ri为叔丁基或环丁基；R2为任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶或任选地被取代的嘧啶；其中所述苯基、所述吡啶或所述嘧啶的取代选自：羟基、氟代基、甲氧基、氰基、氨基、-C=0-NH2和五氟-λ~6~-硫烷基;并且环A为4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：5-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基吡嗪-2-胺、3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯酚、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-三氟甲基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[3-三氟甲基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[2-三氟甲基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、3-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、4-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、5-4-环丁基_2_氣_3_{[3-甲基硫烧基节基]氧基}苯基啦嗪_2_胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-甲基硫烷基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[2-三氟甲氧基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[3-三氟甲氧基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-三氟甲氧基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-3-{[4-氯-2-甲基硫烧基节基]氧基}-4-环丁基-2-氣苯基啦嗪-2-胺、1-4-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-甲基}苯基-乙酮、5-[4-环丁基-2-氟-3-啦啶-3-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺、5-[4-环丁基-2-氟-3-啦啶-4-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺、4-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、3-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、3-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺、2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-1H-四唑-5-基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[3-1H-四唑-5-基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[2-1H-四唑-5-基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、4-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基）乙酸、5-[4-环丁基-2-氟-3-啦啶-2-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺、4-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺、4-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-甲基}-苯磺酰胺、4-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-N-甲基苯磺酰胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-氟苄基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[3-氟苄基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-氟苄基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基_3_[2，6_二氣节基氧基]_2_氣苯基}P比嗪_2_胺、5-{4-环丁基_3_[2，3_二氣节基氧基]_2_氣苯基}P比嗪_2_胺、5-{4-环丁基-3-[3,4-二氟节基氧基]-2-氟苯基}P比嗪-2-胺、5-{3-[2-氯苄基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{3-[3-氯苄基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{3-[4-氯苄基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-3-[2，6-二氯苄基氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-3-[2，5-二氯苄基氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基_3_[2，3_二氯节基氧基]_2_氣苯基}P比嗪_2_胺、5-{4-环丁基-3-[2，4-二氯苄基氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-3-[3，4-二甲基苄基氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-3-{[2-氯-3-三氟甲基苄基]氧基}-4-环丁基-2-氟苯基吡嗪-2-胺、5-3-{[5-氯-2-三氟甲基苄基]氧基}-4-环丁基-2-氟苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-氟-2-三氟甲基苄基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-{3-[2-氯-5-氟苄基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、5-{4-环丁基-2-氟-3-[1-甲基-IH-吡唑-3-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-3-[3-环丙基-1，2，4-屬二唑-5-基）甲氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酸叔丁酯、[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酸、外消旋1-3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-2-羟丙基吡啶-2IH-酮、外消旋3-3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-2-羟丙基）嘧啶-43H-酮、外消旋2-3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-2-羟丙基哒嗪-32H-酮、外消旋1-3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-2-羟丙基吡嗪-2IH-酮、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-3-嘧啶-5-基氨基）丙-2-醇、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-3-嘧啶-2-基氨基）丙-2-醇、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-3-吡嗪-2-基氨基）丙-2-醇、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-3-5-氨基嘧啶-2-基氨基丙-2-醇、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-3-6-氨基嘧啶-4-基氨基丙-2-醇、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基）-6-环丁基-2-氟苯氧基）-3-1H-吡唑-1-基）丙-2-醇、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基）-6-环丁基-2-氟苯氧基）-3-1H-咪唑-1-基）丙-2-醇、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-3-1H-1，2，4_三唑-1-基）丙-2_醇、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-3-1H-1，2，3-三唑-1-基）丙-2_醇、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-3-2H-1，2，3-三唑-2-基）丙-2_醇、外消旋5-氨基-1-3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-2-羟丙基-IH-吡唑-4-甲腈、外消旋1-5-氨基-1H-1，2，3-三唑-1-基-3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基丙_2_醇、外消旋I-1H-吡唑-5-基氨基-3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）丙-2_醇、5-4-环丁基-2-氟-3-{[1-甲基硫烷基哌啶-4-基]甲氧基}-苯基-吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-甲基嘧啶-2-基-氧基]-苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[5-甲基-1，2，4-^|二唑-3-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-[4-环丁基-3-环己基甲氧基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、5-[4-环丁基-3-环丙基甲氧基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、5-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-羧酸乙酯、4-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯、5-{4-环丁基-2-氟-3-[3-甲基-1，2，4_稽二唑-5-基-甲氧基]-苯基}-吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[2-甲氧基-5-五氟-λ~6~-硫烷基-苄基]-氧基}-苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氣_3_{[2-氣-5-五氣-λ~6~-硫烧基节基]-氧基}-苯基P比嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氣_3_{[2-氣-4-五氣-λ~6~-硫烧基节基]-氧基}-苯基P比嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-五氟-λ~6~-硫烷基苄基]-氧基}-苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氣_3_{[3-五氣-λ~6~-硫烧基节基]-氧基}-苯基P比嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[2-五氟-λ~6~-硫烷基苄基]-氧基}-苯基-吡嗪-2-胺、5-[4-环丁基-3-环丁基甲氧基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、5-[3-节基氧基-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、4-{2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}苯甲酸、5-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}呋喃-2-羧酸、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-4-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-苯基嘧啶-2-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-甲基硫烷基嘧啶-2-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-3-[4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-1-甲基乙基嘧啶-2-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-噻吩-2-基嘧啶-2-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲腈、5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-甲氧基嘧啶-2-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[5-甲氧基嘧啶-2-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-甲基硫烷基嘧啶-2-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲基嘧啶-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[6-甲氧基嘧啶-4-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲氧基嘧啶-2-胺、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-甲氧基嘧啶-4-胺、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲腈、5-4-环丁基-2-氟-3-{[6-三氟甲基吡啶-2-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲酸甲酯、5-4-环丁基-2-氟-3-{[5-三氟甲基嘧啶-2-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[5-三氟甲基吡嗪-2-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[6-三氟甲基哒嗪-3-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-羧酸甲酯、5-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-甲腈、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈、3-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-2-甲腈、5-4-环丁基-2-氟-3-{[5-三氟甲基吡啶-2-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-甲腈、5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-五氟-λ~6~-硫烷基苯氧基]-苯基}-吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-甲基硫烷基苯氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基_2_氣_3_[2-甲基硫烧基苯氧基]苯基}P比嗪_2_胺、5-[4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{3-[3，4-双三氟甲基苯氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[3-三氟甲基吡啶-2-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-{3-[3-氯吡啶-2-基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{3-[2-氯-4-甲基硫烷基苯氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[2-三氟甲基嘧啶-4-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[6-三氟甲基嘧啶-4-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[3-甲基-4-甲基硫烷基苯氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-4-甲基硫烷基-2-三氟甲基苯氧基-苯基-吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[6-三氟甲基吡啶-3-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[3-甲氧基吡啶-2-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-三氟甲基嘧啶-2-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-5-甲基硫烷基-苯甲腈、5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-甲基硫烷基-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-甲基嘧啶-4-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[2-1-甲基乙基嘧啶-4-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{3-[2-氯嘧啶-4-基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{3-[6-吖丁啶-1-基嘧啶-4-基）氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-Ν，Ν-二甲基-2-三氟甲基）嘧啶-4-胺、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-甲基嘧啶-4-胺三氟乙酸盐、5-{4-环丁基-3-[6-环丙基嘧啶-4-基氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲氧基甲基嘧啶-2-胺、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-氯嘧啶-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-苯基嘧啶-4-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[6-苯基嘧啶-4-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-苄基嘧啶-4-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[6-1-甲基乙基嘧啶-4-基]氧基}苯基吡嗪-2-胺、3-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-1-甲基-5-三氟甲基-IH-吡唑-4-甲臆、[2-{2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-基}氨基）乙基]氨基甲酸叔丁酯、N-{4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-基}乙烷-1，2-二胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羧酸甲酯三氟乙酸盐、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-羧酸、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲酸、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]吡啶-3-羧酸、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]苯甲酰胺、Ν’-{4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺盐酸化物、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酰胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-5-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基嘧啶-2-胺、3-2-氨基嘧啶-5-基-6-环丁基-2-氟苯酚、5-[4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]嘧啶-2-胺、5-{3-[4-氨基嘧啶-2-基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、4-[3-2-氨基嘧啶-5-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-6-甲氧基甲基嘧啶-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[4-甲基嘧啶-2-基氧基]苯基}嘧啶-2-胺、5-{3-[6-氨基嘧啶-4-基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4-1-甲基乙基嘧啶-2-基]氧基}苯基嘧啶-2-胺、4-[3-2-氨基嘧啶-5-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-2-胺、5-{4-环丁基-3-[4，6_二甲基嘧啶-2-基氧基]-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、4-3-2-氨基嘧啶-5-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-6-异丙基嘧啶-2-胺、2-[3-2-氨基嘧啶-5-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲酰胺、5-4-环丁基-2-氟-3-6-甲氧基嘧啶-4-基氧基苯基嘧啶-2-胺三氟乙酸盐、6-[3-2-氨基嘧啶-5-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-醇三氟乙酸盐、6-氨基-3-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基吡嗪-2-甲腈、6-氨基-3-4-环丁基-2-氟-3-羟苯基吡嗪-2-甲腈、3-{[3-5-氨基-3-氰基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、2-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪、6-环丁基-2-氟-3-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基苯酚、2-4-环丁基-2-氟-3-{[4-三氟甲基苄基]氧基}苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪三氟乙酸盐、2-[3-节基氧基-4-环丁基-2-氟苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪、5-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基吡啶-2-胺盐酸盐、5-4-环丁基-2-氟-3-羟苯基吡啶-2-胺、5-甲基-4-3-6-氨基吡啶-3-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）甲基苯甲酸酯、4-3-6-氨基吡啶-3-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）甲基苯甲酸、5-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-IH-咪唑并[4,5-b]吡嗪、6-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、7-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-3，4_二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]#嗪、6-环丁基-3-3，4_二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基-2-氟苯酚、7-[3-节基氧基-4-环丁基-2-氟苯基]-3，4_二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]禱嗪、3-{[6-环丁基-3-3,4-二氢-2!1-吡啶并[3,2-13][1，4]€嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、7-4-环丁基_2_氣_3_{[3-甲基硫烧基节基]氧基}苯基-3，4-二氢-2H-B比啶并[3，2_b][1，4]德嗪、7-4-环丁基_2_氣_3_{[4-甲基硫烧基节基]氧基}苯基-3，4-二氢-2H-B比啶并[3，2_b][1，4]癌嗪、4-{[6-环丁基-3-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]#嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲腈、7-4-环丁基_2_氣_3_{[4-二氣甲基节基]氧基}苯基-3，4_二氢-2H-R比啶并[3,2_b][1，4]#嗪、3-{[6-环丁基-3-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]#嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺、4-{[6-环丁基-3-3,4-二氢-2!1-吡啶并[3,2-13][1，4]€嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酰胺、7-4-环丁基-2-氟-3-{[6-三氟甲基）吡啶-2-基]氧基}苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]邊嗪、4-{[6-环丁基-3-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]穩嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯基）乙酸、4-{[6-环丁基-3-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1，4]#嗪-7-基-2-氟苯氧基]甲基}苯甲酸、3-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪、5-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-2，3-二氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶、6-环丁基_3_2，3-二氢-IH-卩比略并[2，3_b]卩比啶_5_基_2_氣苯酸、3-5-氨基吡嗪-2-基-6-叔丁基-2-氟苯酚、5-4-叔丁基_3_{[叔丁基二甲基）甲娃烧基]氧基}_2_氣苯基P比嗪_2_胺、5-[4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-叔丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-叔丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{4-叔丁基-2-氟-3-[6-甲氧基嘧啶-4-基氧基]苯基}吡嗪-2-胺、5-4-叔丁基-2-氟-3-甲氧基苯基吡嗪-2-胺、3-2-氨基嘧啶-5-基-6-叔丁基-2-氟苯酚、5-4-叔丁基-3-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-2-氟苯基嘧啶-2-胺、5-[4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]嘧啶-2-胺、5-{3-[6-氨基嘧啶-4-基氧基]-4-叔丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、5-{3-[4-氨基嘧啶-2-基氧基]-4-叔丁基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、5-4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基吡嗪-2-胺、5-4-环戊基-2-氟-3-甲氧基苯基吡嗪-2-胺、5-[3-节基氧基-4-环戊基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、5-[4-环戊基-2-氟-3-1-甲基乙氧基苯基]吡嗪-2-胺、2-[3-节基氧基-4-环戊基-2-氟苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪、5-[3-节基氧基-4-叔丁基苯基]吡嗪-2-胺、5-[3-节基氧基-4-氯-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、5-[3-节基氧基-4-环丁基苯基]吡嗪-2-胺、3-氨基-6-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基吡嗪-2-甲腈、6-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基哒嗪-3-胺、6-环丁基-2-氟-3-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基苯酚、6-环丁基-2-氟-3-7H-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基苯酚、3-氨基-6-4-环丁基-2-氟-3-羟苯基吡嗪-2-甲腈、3-6-氨基哒嗪-3-基-6-环丁基-2-氟苯酚、5，5’-嘧啶-2，4_二基双氧基）双4-环丁基-2-氟-3，1-亚苯基）双啦嗪-2-胺）、7-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]屬嗪、2-6-环丁基-3-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噙嗪-7-基-2-氟苯氧基）嘧啶-4-胺、7-4-环丁基-2-氟-3-6-甲氧基嘧啶-4-基氧基苯基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2_b][1，4]4嗪、5-4-环丁基-2-氟-3-6-甲氧基嘧啶-4-基氧基苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶、2-4-环丁基-2-氟-3-6-甲氧基嘧啶-4-基氧基苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪、2-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪、6-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基哒嗪-3-胺、6-4-环丁基-2-氟-3-6-甲氧基嘧啶-4-基氧基苯基哒嗪-3-胺、6-3-6-氨基哒嗪-3-基-6-环丁基-2-氟苯氧基嘧啶-4-醇、4-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基嘧啶-2-甲腈、6-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-N，N，2-三甲基嘧啶-4-胺、4-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-N，N，6-三甲基嘧啶-2-胺、6-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-N，N-二甲基嘧啶-4-胺、5-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-1-甲基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯、5-4-环丁基-2-氟-3-5-甲基硫烷基吡啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺、4-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-6-叔丁基嘧啶-2-胺、5-3-4-1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]^烷_9_基嘧啶-2-基氧基-4-环丁基-2-氟苯基啦嗪-2-胺、4-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-6-异丁基嘧啶-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-甲氧基苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶、N-2-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-乙基-甲烷-磺酰胺、5-4-环丁基-2-氟-3-2-吗啉乙氧基苯基吡嗪-2-胺、4-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基丁酸乙酯、3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）甲基-吖丁啶-1-羧酸叔丁酯、3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、2-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯、2-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）乙醇、4-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基丁酸、5-4-环丁基-2-氟-3-四氢呋喃-2-基）甲氧基苯基吡嗪-2-胺、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-3-异丁基氨基-丙-2-醇、外消旋3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基丙烷-1，2_二醇、外消旋1-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-3-吗啉丙-2-醇、外消旋4-3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-2-羟丙基-硫代吗啉1，1-二氧化物、5-4-环丁基-2-氟-3-_嗪-4-基氧基苯基吡嗪-2-胺、3-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-啦嗪-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-4-基氧基苯基吡嗪-2-胺、4-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基-N-异丁基嘧啶-2-胺三氟乙酸盐、2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1，3-苯并穩唑-5-羧酸甲酯、3-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酰基}氨基）-4-羟基苯甲酸甲酯、5-[4-环丁基-2-氟-3-四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-甲基硫烷基苯甲腈、5-{3-[2，4-双三氟甲基苯氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-3-[3-二甲基氨基丙氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-3-[2-二甲基氨基）乙氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、4-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-N，6_二甲基嘧啶-2-胺、2-[6-环丁基-2-氟-3-7-吡咯并[2，3-c]哒嗪-3-基苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{4-环丁基-3-[6，7-二氟喹喔啉-2-基氧基]-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]喹唑啉-4-胺、2-氨基-5-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-甲腈、2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1，3-苯并#唑-5-羧酸甲酯、3-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙酰基}氨基）-4-羟基苯甲酸甲酯、[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙腈、5-[4-环丁基-2-氟-3-_嗪-3-基氧基苯基]吡嗪-2-胺、5-[4-环丙基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[1-甲基-Lff-咪唑-2-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1，3-#唑-4-羧酸甲酯三氟乙酸盐、2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}-1，3-德唑-4-羧酸三氟乙酸盐、5-[3-1，3_苯并噻唑-2-基甲氧基-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、5-{4-环丁基-2-氟-3-[1-甲基-Lff-咪唑-4-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、5-{4-环丁基-2-氟-3-[1-甲基-Lff-咪唑-5-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、2-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐、5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-甲基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、5-[4-环丁基-2-氟-3-_嗪-3-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、5-{3-[5-氯吡啶-2-基）甲氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、5-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐、5-{4-环丁基-2-氟-3-[5-甲基异邊唑-3-基）甲氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、6-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐、2-{2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}-Lff-异吲哚-1，32丑-二酮、5-[3-2-氨基乙氧基-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、5-{4-环丁基-2-氟-3-[2-啦嗪-2-基氨基）乙氧基]苯基}吡嗪-2-胺三氟乙酸盐、{2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-2-胺三氟乙酸盐、^V-{2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]乙基}嘧啶-4-胺、5-[4-环丁基-2-氟-3-哌啶-4-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺盐酸盐、外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-哌啶-3-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺、外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-啦咯烷-3-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺、5-[3-吖丁啶-3-基甲氧基-4-环丁基-2-氟苯基]吡嗪-2-胺、外消旋5-[4-环丁基-2-氟-3-啦咯烷-2-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺、外消旋51-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-哌啶-1-基丙-2-醇、外消旋1-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-甲基氨基丙-2-醇、外消旋1-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-[1-甲基乙基氨基]丙-2-醇、外消旋1-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇、外消旋1-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-二甲基氨基丙-2-醇、非对映混合物1-{3-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}吡咯烷-3-醇、外消旋I-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-3-哌嗪-1-基丙-2-醇、外消旋1-{3-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}嘧啶-2IH-酮、外消旋1-{3-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}-1，3-二氢-2丑_苯并咪唑-2-酮、外消旋1-{3-[3-5-氨基吡嗪-2-基）-6-环丁基-2-氟苯氧基]-2-羟丙基}咪唑啉-2-酮、2’-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]-5，5二嘧啶-2-胺、5-[2-氟-4-甲基-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-甲基苯氧基]嘧啶-4-胺、5-[4-乙基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-乙基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-[2-氟-4-1-甲基乙基-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺、5-[2-氟-4-丙基-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺、5-4-环己基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺、5-4-环己基甲基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺、5-2-氟-4-异戊基-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺、5-2-氟-4-异丁基-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺、5-2-氟-4-新戊基-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺、2-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环己基-2-氟苯氧基嘧啶-4-胺、2-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环己基甲基-2-氟苯氧基嘧啶-4-胺、2-3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-异戊基苯氧基嘧啶-4-胺、2-3-5-氨基吡嗪-2-基-2-氟-6-异丁基苯氧基嘧啶-4-胺、5-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基嘧啶-2-甲酰胺、5-4-环丁基-2-氟-3-噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基苯基吡嗪-2-胺、舻-2-3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基）乙基嘧啶-2，4-二胺、5-2-氟-4-戊-3-基-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺、5-2-氟-4-甲基-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-4-乙基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-2-氟-4-丙基-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-2-氟-4-异丙基-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-4-环丙基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-2-氟-4-异丁基-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-2-氟-4-新戊基-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-2-氟-4-戊-3-基-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-4-环己基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-4-环己基甲基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-2-氟-4-异戊基-3-嘧啶-2-基氧基苯基嘧啶-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-4-甲基嘧啶-2-胺、5-4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-4-甲基嘧啶-2-胺、3-氯-5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡啶-2-胺、5-4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-氯吡啶-2-胺、2-氨基-5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基烟腈、2-氨基-5-4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基烟腈、5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-氟吡啶-2-胺、5-4-叔丁基_2_氣_3_啼啶_2_基氧基苯基_3_氣啦啶_2_胺、5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-三氟甲基吡啶-2-胺、5-4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-三氟甲基吡啶-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡啶-2，3-二胺、5-4-叔丁基_2_氣_3_啼啶_2_基氧基苯基啦啶-2，3_二胺、5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-甲基吡嗪-2-胺、5-4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-甲基吡嗪-2-胺、3-氯-5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-胺、5-4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-氯吡嗪-2-胺、3-氨基-6-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-甲腈、3-氨基-6-4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2-甲腈、5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-氟吡嗪-2-胺、5-4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-氟吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-甲氧基吡嗪-2-胺、5-4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基-3-甲氧基吡嗪-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2，3-二胺、5-4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基吡嗪-2，3-二胺、3-5-氨基吡嗪-2-基-6-乙基-2-氟苯酚、5-[4-叔丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶、5-{3-[2-氨基吡啶-4-基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-{3-[6-氨基吡嗪-2-基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-[4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-5-基氧基苯基]吡嗪-2-胺、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]哒嗪-4-胺、3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环己基-2-氟苯酚、3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环己基甲基-2-氟苯酚、5-[4-环戊基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]嘧啶-2-胺、5-[4-环戊基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]吡嗪-2-胺、2-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环戊基-2-氟苯氧基]嘧啶-4-胺、5-{3-[4-氨基嘧啶-2-基氧基]-4-环戊基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺、6-[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]哒嗪-3-胺、5-[4-环丁基-2-氟-3-嘧啶-2-基甲氧基苯基]吡嗪-2-胺、5-{3-[4-溴苄基氧基]-4-环丁基-2-氟苯基}吡嗪-2-胺、5-4-{[3-5-氨基吡嗪-2-基-6-环丁基-2-氟苯氧基]甲基}苯基嘧啶-2-胺、5-4-环丁基-2-氟-3-{[4’_三氟甲基二苯基-4-基]甲氧基}苯基吡嗪-2-胺、5-[4-环己基-2-氟-3-嘧啶-2-基氧基苯基]嘧啶-2-胺、和5-{3-[4-氨基嘧啶-2-基氧基]-4-环己基-2-氟苯基}嘧啶-2-胺。5.—种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1-4中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。6.根据权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求4所述的化合物。7.至少一种权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗患有或诊断为患有由FLAP活性介导的疾病和或障碍的受检者的药物中的用途。8.根据权利要求7所述的用途，其中所述疾病和或障碍选自呼吸、心脏和心血管、自身免疫和过敏性、致癌疾病和或障碍以及它们的相关症状或并发症。9.根据权利要求8所述的用途，其中所述呼吸疾病和或障碍选自加重、非过敏性哮喘、纤维化肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病或它们的相关症状或并发症。10.根据权利要求8所述的用途，其中所述心脏和心血管疾病和或障碍选自心肌梗死、动脉粥样硬化和中风主动脉瘤、或它们的相关症状或并发症。11.根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫和过敏性疾病和或障碍选自类风湿性关节炎、炎性肠病、肾炎、脊柱关节炎、多肌炎、皮肌炎、痛风性溢出物、系统性红斑狼疮，系统性硬化、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和哮喘或它们的相关症状或并发症。12.根据权利要求8所述的用途，其中所述致癌疾病和或障碍选自肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤相关血管生成和癌细胞的转移或侵入。13.根据权利要求7所述的用途，其中式⑴的化合物的治疗有效量为0.Img剂至5g剂。14.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物中的任一种与药学上可接受的载体混合。15.—种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，其中L为键，以为环丁基，环A为并且R2为任选地被取代的苯基或任选地被取代的5元或6元杂芳基，所述方法包括：在溶剂存在下使式（II的化合物与叔丁基-二甲基甲硅烷基TBS氯化物反应以生成相应的式III的化合物；在钯催化剂存在下使式（III的化合物与环丁基溴化锌反应以生成相应的式（IV的化合物；在酸和正丁基锂存在下使式（IV的化合物与硼酸三异丙酯反应以生成相应的式V的化合物；在催化剂和碱存在下使式V的化合物与式VI的化合物反应以生成相应的式VII的化合物。16.根据权利要求15所述的方法，所述方法还包括：在18-冠醚-6和碱存在下使式VII的化合物与式VIII的化合物反应以生成相应的式⑴的化合物。

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