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申请/专利权人：中国人民解放军陆军特色医学中心

摘要：本发明涉及一种血浆或血清中血管非炎性因子（VNN1）在用于脓毒症早期预警的标志物中的应用。本发明采用VNN1作为生物标志物，申请人通过实验验证，在严重创伤患者血浆中VNN1水平较正常人显著升高，且创伤后发生脓毒症患者血浆VNN1水平显著高于未发生脓毒症患者。通过检测血浆或血清VNN1水平，对严重创伤患者脓毒症发生风险进行早期预测，从而给予个体化干预治疗，能够降低创伤后脓毒症的发生率，对提高严重创伤患者预后具有重要临床应用价值。

主权项：1.血浆或血清中血管非炎性因子在用于脓毒症早期预警的标志物中的应用。

全文数据：血浆或血清中VNN1在用于脓毒症早期预警的标志物中的应用技术领域本发明涉及临床医学和生物技术领域，特别涉及血浆或血清中血管非炎性因子（VNN1）在用于脓毒症早期预警的标志物中的应用。背景技术创伤是全球性的公共健康问题，每年因创伤死亡的人数达480万，占全球疾病总负担的10%。随着院前急救技术的进步及救治体系的完善，创伤早期因伤导致的直接死亡率已明显下降，但脓毒症等创伤晚期并发症仍然严重威胁患者的生存。脓毒症是由感染诱发的全身性炎症反应综合症，是严重创伤患者常见的并发症和主要死亡原因之一。深入发展可导致脓毒症休克、多器官功能障碍综合征（MultipleOrganDysfuntionSydrome，MODS），且其治疗费用高，严重威胁人类健康。机体创伤后从出现炎症反应到脓毒症发生的过程中涉及到众多不同种类的细胞功能和细胞因子表达变化，这一进程呈现“瀑布样级联反应”特点，不但很难预测，且发生发展迅速，加上缺少特异性的治疗方法，使得创伤脓毒症的诊治非常困难，预后较差。大量研究证实，早期精准治疗能够显著降低创伤脓毒症患者的死亡率，改善患者预后。因此，对于创伤脓毒症的早期预警变得尤为重要。目前已开展的创伤脓毒症早期预警评估方法研究大致可以分为创伤严重度评分系统、危重病评分系统、临床体征、血液生化指标、病原学指标、炎症介质和代谢变化等几个方面。临床上现已应用的C反应蛋白CRP、降钙素原PCT等炎症指标仅能反映患者检测当时的全身炎症反应程度，且随着检测时间窗不同，结果变化很大，其特异性不高；IL-6、TNFα等炎症细胞因子在血液中存留时间短，难以准确把握合适的检测时机；而基于机体解剖学和病理生理学情况的评分系统，如AIS、ISS、SOFA、APACHIII等，并不能反映创伤患者的病情发展和预后情况。因此这些指标都只能作为创伤感染诊断和监测的辅助指标，至今还没有发现用于创伤脓毒症早期预警的特异性指标，因此发现新的高敏感性和特异性的创伤脓毒症早期预警诊断生物标志物对其早发现、早诊断、早治疗至关重要。人类VNN1基因编码定位于6q22-24染色体区域。VNN1基因从属于泛酰巯基乙胺酶基因家族，其家族包括3个独立的基因:Vanin-1VNN1、GPI-80VNN2和Vanin-3VNN3，每个基因均由7个外显子组成。VNN1最早被认为是小鼠骨髓细胞到胸腺归巢过程中晚期粘附的一个调节因子。VNN1蛋白是膜相关胞外酶，虽未显示任何生物素酰胺酶活性，但却控制了泛酰巯基乙胺酶的活动，泛酰巯基乙胺酶水解酶水解泛酰巯基乙胺，产生维生素B5供机体回收。目前研究提示VNN1在多种疾病进展过程中发挥着促炎因子释放、致组织损伤的作用。VNN1可间接减少体内谷胱甘肽GSH的合成从而造成机体抗氧化应激能力的减弱，也可直接通过其产物半胱胺Cysteamine调节胞内酶活性、机体应激和炎症反应。同时研究也表明，在结肠炎模型中，VNN1可调节上皮细胞的PPAR-γ的表达，并通过PPAR-γ调节肠道上皮中炎症因子的表达。当VNN1基因敲除后，炎症因子IL-1β水平降低，肠道粘膜的巨噬细胞等炎症细胞的浸润减弱，降低了炎症性肠病发生率和死亡率。随着对VNN1研究的深入，VNN1半胱胺cysteamine通路在炎症的聚集和氧化应激反应中发挥的作用引起了众多的关注，以该基因为靶点的治疗将有可能逆转炎症和氧化应激相关疾病的发展，成为治疗或预防该类疾病的关键因子。发明内容本发明的目的是提供一种血浆或血清中血管非炎性因子（VNN1）在用于脓毒症早期预警的标志物中的应用。所述血浆或血清中血管非炎性因子为VNN1。所述脓毒症是严重创伤后的脓毒症。所述VNN1在体液样品中的表达量高于非脓毒症患者，当严重创伤患者血浆VNN1高于1.41ngml时，脓毒症发生风险明显升高。所述体液样品中VNN1的表达量在严重创伤患者中显著升高。所述体液样品中VNN1的表达量在严重创伤后脓毒症患者中表达升高，且与脓毒症严重程度呈正相关。所述体液样品选自血清、血浆、血液中的至少一种。本发明采用VNN1作为生物标志物，申请人通过实验验证，在严重创伤患者血浆中VNN1水平较正常人显著升高，且创伤后发生脓毒症患者血浆VNN1水平显著高于未发生脓毒症患者。通过检测血浆或血清VNN1水平，对严重创伤患者脓毒症发生风险进行早期预测，从而给予个体化干预治疗，能够降低创伤后脓毒症的发生率，对提高严重创伤患者预后具有重要临床应用价值。VNN1作为一种免疫调控因子参与脓毒症的发生发展，对于提高严重创伤后脓毒症的预测的早期性和准确性具有重要的意义。一方面，本发明提供了VNN1可以作为创伤后脓毒症的一个早期预警指标；另一方面，本发明提供VNN1可以作为评估创伤后脓毒症严重程度的一个指标。附图说明图1为较正常人相比，在严重创伤患者血浆中VNN1水平明显增高，且在伤后1-14天，VNN1含量逐渐降低，但仍高于正常人（P0.05；图2为在图1所有严重创伤患者中，脓毒症患者血浆中VNN1含量较非脓毒症患者明显升高（P0.05；图3为与健康志愿者相比的结果，可见创伤患者血浆VNN1含量均明显增高，且随着脓毒症严重程度的增加，患者血浆VNN1水平增高更为明显；图4为本发明实施例中ROC曲线比较分析PCT、CRP与VNN1在脓毒症中的诊断效果示意图。具体实施方式为了更清楚地理解本发明，现通过下列实施例及附图对本发明做进一步描述。实施例1严重创伤患者血液中VNN1的检测及在创伤后脓毒症患者中的表达变化收集16例健康体检者及30例严重创伤患者伤后1、3、5、7、14天血浆标本，采用ELISA试剂盒购自Cloud-CloneCorp公司检测VNN1的表达量，具体操作步骤严格参考试剂盒说明书。用SPSS17.0软件做统计学分析，GraphPadPrism6.0软件作图。结果显示：与健康人相比（0.66±0.12ngml），严重创伤患者伤后1天血浆中VNN1水平显著升高3.05±3.37ngml，且随着时间的推移，VNN1的表达水平逐渐降低，但仍高于健康人群图1（P0.05）。在严重创伤后1天中脓毒症患者的VNN1显著高于非脓毒症患者4.48±3.96ngmlVS.1.23±0.58ngml图2，且随着脓毒症严重程度的增加，VNN1表达量增加脓毒症：1.84±1.06ngml；严重脓毒症：2.69±1.69ngml；脓毒症休克：4.87±1.84ngml图3。实施例2ROC曲线分析比较血浆PCT、CRP与VNN1对创伤后脓毒症的预警效能收集283例严重创伤患者伤后1天样本，同时收集中华创伤生物样本库中相应患者的PCT和CRP检测值，通过SPSS19.0软件绘制ROC曲线，并用MedCalc15.8软件比较ROC曲线下面积的统计学差异。结果显示：血浆PCT的ROC曲线下面积是0.576（0.516-0.634），敏感性为32.97%，特异性为98.96%，截断值为6ngml;CRP的ROC曲线下面积是0.623（0.564-0.680），敏感性为37.36%，特异性为84.37%，截断值为79.8mgl;VNN1的ROC曲线下面积是0.822（0.773-0.865），敏感性为70.33%%，特异性为84.90%，截断值为1.41ngml.VNN1的曲线下面积明显大于PCT与CRP，且具有统计学意义（P0.05）图4。说明伤后1天VNN1对严重创伤后脓毒症的早期预警具有一定的价值。实施例仅用于解释而不以任何方式限制本发明。本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的要求下进行各种修饰或改变。实施例中未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照制造商所建议的条件。

权利要求：1.血浆或血清中血管非炎性因子在用于脓毒症早期预警的标志物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述血浆或血清中血管非炎性因子为VNN1。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述脓毒症是严重创伤后的脓毒症。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：严重创伤患者VNN1蛋白在体液样品中的表达量高于1.41ngml时，脓毒症风险明显升高。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述体液样品选自血清、血浆、血液中的至少一种。

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