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摘要：本文尤其描述了PCNA调节剂的组合物，以及用于治疗或预防癌症的方法。

主权项：1.一种具有下式的化合物： 其中环A为苯基；环B为萘基；R1独立地为卤素、-CX13、-CHX12、-CH2X1、-OR10、-OCX13、-OCHX12、-OCH2X1、未取代的C1-C8烷基、未取代的2至8元杂烷基；R2和R3独立地为氢、未取代的甲基、未取代的乙基，或未取代的异丙基；R4独立地为卤素、-CX43、-CHX42、-CH2X4、-OR14、-OCX43、-OCHX42、-OCH2X4、未取代的C1-C6烷基、未取代的2至6元杂烷基；R5独立地为卤素、-CX53、-CHX52、-CH2X5、-OR18、-OCX53、-OCHX52、-OCH2X5、未取代的C1-C6烷基、未取代的2至6元杂烷基；R10、R14和R18独立地为氢或未取代的C1-C6烷基；z1、z2和z3独立地为0或1；并且X1、X4和X5独立地为-Cl、-Br、-I或-F。

全文数据：PCNA抑制剂[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求下列美国临时申请号的权益:2015年9月17日提交的美国临时申请号62220，014、2016年3月25日提交的美国临时申请号62313，592，以及2016年5月24日提交的美国临时申请号62340，964，这些申请以全文且出于所有目的以引用方式并入本文。[0003]对作为ASCII文件提交的“序列表”、表格或计算机[0004]程序列表附录的引用[0005]在2016年9月13日创建、4,862字节、机器格式IBM-PC，MSWindows操作系统的文件48440-512001W0_ST25.TXT中写入的序列表特此以引用方式并入。[0006]关于在联邦政府资助的研究和开发下[0007]完成的发明的权利的声明[0008]本发明是在由美国国家健康研究所NationalInstitutesofHealth资助的R01CA121289、R01CA120954和P30CA033572以及由美国国防部（DepartmentofDefense资助的W81XWH-11-1-0786下由政府支持完成的。政府在本发明中享有某些权利。[0009]背景[0010]神经母细胞瘤NB是儿童期最常见的肿瘤之一，这种肿瘤来源于交感神经系统的神经嵴祖细胞并在所有儿科癌症死亡中约占15%[1]。决定NB患者的治疗选择和预后的唯一最重要的因素是危险度分层。低危群体和中危群体的生存率非常高[2]。围产期的局限性肾上腺肿瘤通常自行消退。目前对高危NB的治疗由以下组成:诱导治疗、高剂量化学疗法和作为巩固治疗的自体干细胞移植HDCTautoSCT，以及采用13-顺式-维甲酸的维持治疗和用于降低微小残留疾病所造成的复发的免疫疗法[3]。尽管积极的治疗方案时常引起严重的副作用，并可能导致继发性恶性肿瘤[4]，但是约50%的进展期疾病患者要么对治疗产生抗性，要么复发。高危NB患者的存活前景极不乐观[5,6]。因此，对于改善癌症治疗结果的新疗法存在巨大的医疗需求。本文公开了对本领域中的这些问题和其他问题的解决方案。[0011]概述[0012]本文尤其提供了增殖细胞核抗原PCNA的配体，以及使用这些配体的方法。[0013]在一个方面，提供了具有下式的化合物：[0015]其中[0016]环A为取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基；[0017]环B为取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基，或者取代或未取代的异喹啉基；[0018]R1独立地为卤素、、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R1取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0019]R2独立地为氢、卤素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-CN、-〇H、-NH2、-COOH、-CONH2、-N〇2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHSO2H、-NHC=⑼H、-NHC⑼-0!1、-冊0!1、-^^23、-0〇^22、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0020]R3独立地为氢、卤素、-0父33、-〇«32、-〇^3、-^-0!1、-冊2、-：00!1、-：0冊2、-冊2、-SH、-SO3H、-S〇4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHSO2H、-NHC=⑼H、-NHC⑼-0!1、-冊0!1、-^^33、-0〇^32、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0021]R7、R8、R9和R1独立地为氢、卤素、-0父43、-〇^42、-〇1:^、-^-0!1、-冊2、-：00!1、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-S〇4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHS02H、-NHC=⑼H、-NHC0-0!1、-順0!1、-^乂'、-0〇^42、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的R7取代基和R8取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；[0022]zl独立地为0至4的整数；[0023]ml和vl独立地为1或2;[0024]nl独立地为0至4的整数；[0025]X1、X2、X3和Xa独立地为-Cl、-Br、-1或-F。[0026]在另一个方面，提供了一种药物组合物，该组合物包含如本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。[0027]在另一个方面，提供了一种治疗有需要的对象体内的癌症的方法，包括向该对象施用如本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐。[0028]在另一个方面，提供了一种抑制有需要的对象体内的PCNA活性的方法，包括向该对象施用如本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐。[0029]附图简述[0030]图IA至图1E。图IA至图IE描绘了开发AOHl160—种有效力的PCNA调节剂）时的数据。图IA描述了AOHl160的化学结构。AOHl160中的醚氧由虚线框指示。图IB是线图，示出了在各种浓度的AOHl160存在下培养的人NB细胞系SK-N-DZ圆圈）、SK-N-AS正方形和SK-N-BE2c顶角向上的三角形）。在同样的A0H1160处理下还培养了非恶性7SM0032细胞顶角向下的三角形和人PBMC十字形）。使用不存在AOH1160的情况下培养的细胞作为对照。通过CellTitorGlo测定法Promega测量了细胞生长。将一式三份地获得的发光信号的平均值针对每个细胞系的对照进行归一化，结果用加上减去标准偏差的曲线图表示。图IC是线图，示出了用各种浓度的T3、A0H39N-2-2-苄基苯基氨基-2-氧代乙基-1-萘甲酰胺）或A0H1160处理了24小时的TRP报告子细胞。通过在发光读板机中测量相对发光单位RLU检查了化合物对TRf3活性的影响。圆圈：来自经T3处理的细胞的信号；正方形：来自经A0H39或A0H1160处理的细胞的重叠信号。图ID描绘了与PCNA结合的小分子的计算机建模图像。该模型最初由AAD方法建立，然后通过50ns的埋拓动力学metadynamics模拟进一步细化。图中示出了结合袋周围的小分子棒状和PCNA表面。PCNA的环状残基L126-Y133以黑色至灰色的阴影指示。图像把A0H1160显示为色调渐变的灰色棒，把AOH39显示为灰色棒。图IE描绘了来自使用ΙμΜPCNA的STDNMR实验的一系列光谱。T3化合物结构连同质子标签一起显示于顶部。光谱1是Τ3参考光谱;光谱2是在不存在Α0Η1160的情况下与PCNA复合的30μΜΤ3的饱和光谱。光谱3是30μΜΤ3和2.9μΜAOHl16的参考光谱;而光谱4是在3.2μΜAOHl160存在下与PCNA复合的30μΜΤ3的饱和光谱。[0031]图2Α至图2D描绘了有关用Α0Η1160诱导细胞周期停滞、DNA损伤和细胞凋亡的数据。图2Α描绘了示出7SM0032细胞底部的一系列光谱或SK-N-DZ细胞顶部的一系列光谱）的一系列光谱，这些细胞经固定、由PI染色，并且在用500ηΜΑ0Η1160处理指定时间之后用流式细胞术加以分析。图2Β是一系列凝胶图像，示出了用蛋白质印迹法分析来自由500ηΜAOHl160处理了指定时间的7SM0032细胞或SK-N-DZ细胞的提取物。图2C至图2D是示出TUNEL分析的一系列图像。由500nMAOHl160处理了24小时的7SM0032细胞或SK-N-DZ细胞被固定在载玻片上。通过TUNEL测定法分析了细胞凋亡。图2C:附着于DNA游离末端的TMR荧光团指示细胞正在经历凋亡。观察到被DAPI染色的细胞核。图2D:六个随机选择的视场中的凋亡细胞相对于细胞总数的丰度被平均后，用加上减去标准偏差的曲线图表示的结果。暗条和亮条分别代表来自7SM0032细胞和SK-N-DZ细胞的结果。[0032]图3Α至图3Β。图3Α描绘了从其DNA复制起点延长的各单独DNA链的图像DNA纤维测定法），而图3Β为示出了AOHl160抑制复制叉延伸的直方图。在AOHl160处理之前和之后，分别在CldU和IdU存在下，依次孵育同步的细胞。把用相同的两种核苷酸类似物依次孵育但不用A0H1160处理）的细胞用作对照。图3A的图像描绘了来自用或未用A0H1160处理过的细胞的标记DNA链的代表性图像。图3B描绘了结合CldU的DNA片段浅灰色和结合IdU的DNA片段深灰色的长度被平均后，用带标准偏差的图表示的结果，所述DNA片段的长度是由用或未用AOHl160处理过的细胞中超过30个独立的DNA链测得的。[0033]图4。图4描绘的线图示出了对HR介导的DSB修复的抑制。DR-GFP细胞系正方形和EJ5-GFP细胞系（圆圈）由表达I-SceI大范围核酸酶的pCBASce质粒瞬时转染。转染后三小时，在新鲜生长培养基中用各种浓度的AOHl160处理细胞。把用DMSO处理过的细胞用作对照。通过用流式细胞术测量GFP阳性细胞的相对丰度，量化了由相应细胞系中的功能性GFP基因的恢复所指示的HR同源重组介导的和EJ介导的末端连接介导的DSB双链断裂修复事件。将从每个细胞系和每种处理条件一式三份地获得的结果相对于从对照获得的结果进行平均，平均值用加上减去标准偏差的曲线图表示。[0034]图5。图5描绘的线图示出AOHl160增强了对顺铂的敏感性。在存在或不存在500nMA0H1160的情况下，用或不用各种浓度的顺铂CPT处理人SK-N-DZNB细胞18小时。用生长培养基洗涤细胞两次，然后在新鲜培养基中将细胞培养3周以使集落形成。把由顺铂处理过但未用AOHl160处理的培养皿中的集落计数（圆圈）针对既未用顺铂也未用AOHl160处理的培养皿中的集落计数进行归一化。把由顺铂和A0H1160两者处理过的培养皿中的集落计数三角形针对仅用500nMAOHl160处理过的培养皿中的集落计数进行归一化。将针对每种处理条件一式三份地获得的相对集落数进行平均，平均值用加上减去标准偏差的曲线图表示。*指示p〈0.01。[0035]图6A至图6C。图6A至图6B描绘了A0H1160在体内抑制肿瘤生长的测量值。图6A是直方图，描绘了携带SK-N-BE2c衍生的异种移植肿瘤的小鼠，这些小鼠仅被给予媒介物或30mgkgA0H1160持续4周。实验结束时从这些小鼠分离肿瘤。测量肿瘤质量并分别绘图。圆圈代表仅用媒介物处理过的小鼠，三角形代表用A0H1160处理过的小鼠。图6B描绘了随时间推移的动物体重。圆圈代表仅用媒介物处理过的小鼠，三角形代表用A0H1160处理过的小鼠。图6C描绘了在肿瘤移植后的各时间点的肿瘤体积，该体积基于肿瘤的长度L和宽度⑼（V=LXW2x0.5。黑色三角形代表用30mgkgA0H1160处理过的小鼠的肿瘤体积，黑色圆圈代表仅用媒介物处理过的小鼠的肿瘤体积。*指示P〈〇.01。[0036]图7JCI-60小组测试。在5剂量研究中检验了AOHl160对NCI-60小组的生长的影响，该小组由代表9种主要癌症类型的60种癌细胞系组成。示出了针对每种细胞系测试的IC50对数值。该小组细胞系的中值IC50为约320nM或3.2xHT7M其对数值对应于图上的-6.5。这项研究由国家癌症研究所完成。[0037]图8A至图8B。图8A描绘了对小鼠血浆中的酰胺裂解引起AOHl160降解的说明。图8B描绘了A0H1160在人和动物血浆中的稳定性。A0H1160在从野生型Balbc小鼠获取的血浆中迅速降解。对A0H1160代谢物的液相色谱-质谱LC-MS分析发现，该化合物通过酰胺裂解而降解，如左边的小图所展示。这种酰胺裂解是由羧酸酯酶ES-I催化的，该酶在啮齿动物中大量表达，但在高等哺乳动物物种的血液中却不明显表达。A0H1160在犬、猴和人的血浆中，以及ES-I缺陷小鼠（EsleSCID的血浆中稳定。A0H1160在EsleSCID小鼠中的稳定性不仅证明ES-I是A0H1160快速降解的原因，而且还鉴定了模拟用于A0H1160的药理学研究的人体酶环境的小鼠模型。[0038]图9J0H1160的药代动力学研究。药代动力学研究对于确定动物实际上接收了多少药物化合物很重要。在该研究中，化合物以新设计的配制物按20mgkg的剂量经口服给予EsIeSCID小鼠。在给药后的6个时间点获取血浆。通过MS测定了AOHl160的血浆浓度。[0039]图IOA至图10B。对衍生自三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-436的异种移植肿瘤的生长的抑制。在研究中仅给予携带异种移植肿瘤的小鼠媒介物或40mgkgAOHl160。示出了研究过程中的肿瘤体积（图10A和小鼠体重（图10B。本研究中使用的EsleSCID小鼠仅用媒介物处理菱形或每天用4〇11^1^40!11160处理一次正方形）。40!11160抑制了肿瘤生长，却并未引起体重明显减轻。[0040]图11J0H1160在肝微粒体测定中的稳定性。肝脏是负责药物代谢的主要器官。我们在肝微粒体测定中测试了A0H1160的稳定性。通过分析代谢物，我们确定了负责A0H1160代谢的主要途径。A0H1160主要由人肝微粒体以NADPH依赖性方式通过单羟基化和二羟基化进行代谢。[0041]图12JOHl160对小鼠脑肿瘤的影响。每周给予荷瘤小鼠一次该化合物。本研究中使用的脑癌细胞含有荧光素酶。为了测量肿瘤生长，把荧光素注射到每只小鼠中。用CCD摄像机测量发光信号，由此测定了活体小鼠中肿瘤的相对生长。该化合物抑制了脑肿瘤生长。[0042]图13A至图13F。鉴定A0H1996,一种稳定的A0H1160类似物。由于发现A0H1160主要通过肝脏中的羟基化而代谢掉，我们合成了几种A0H1160类似物，其中一些模拟羟基化A0H1160图13B和图13C。其他类似物具有被邻甲基化阻断的对应羟基化位点（图13D和图13E。一种邻甲基化类似物A0H1996在肝微粒体测定中对NADPH依赖性代谢稳定（图13F。[0043]图14A至图14B:A0H1996与A0H1160类似，在低于微摩尔级的浓度下选择性地杀死神经母细胞瘤（图14A和小细胞肺癌细胞（图14B。该化合物对非恶性细胞包括神经嵴干细胞7SM0032、人小气道上皮细胞hSAEC和PBMC具有最小的毒性。[0044]图15A至图15^Α0Η1996与A0H1160类似，在神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y和SK-N-BE2c中引起SG2细胞周期停滞，对正常细胞7SM0032产生的影响却很小。[0045]详述[0046]增殖细胞核抗原PCNA在调节DNA合成与修复中发挥至关重要的作用，并且对于癌细胞的生长和存活是必不可少的。先前报道了一种新型癌症相关PCNA同种型（称为caPCNA，该同种型在广泛的癌细胞和肿瘤组织中遍在表达，但在非恶性细胞中却不明显表达。据发现，caPCNA特异性抗原位点位于PCNA的结构域间连接环内部的L126和Y133之间。通过计算机建模和药物化学靶向部分地由PCNA的L126-Y133区域描绘轮廓的结合袋，鉴定了A0H1160,这是一种选择性地杀死神经母细胞瘤NB细胞、而对广泛的非恶性细胞不具有明显毒性的有效力PCNA抑制剂。从机制上讲，AOHl160干扰DNA复制、阻断同源重组介导的DNA修复，并引起细胞周期停滞。它诱导NB细胞凋亡，并使NB细胞对顺铂治疗敏感。AOHl160可经口服用于动物，阻抑肿瘤生长，又不会导致小鼠死亡或体重明显减轻。这些结果说明A0H1160具有有利的药理学特性和治疗特性，还证明了它具备用作治疗NB的新型治疗剂的潜力。[0047]PCNA在包括DNA复制、细胞周期控制和DNA损伤修复等的基本细胞过程中处于中心地位[10]，这些基本细胞过程是癌细胞增殖和存活的基础。抑制PCNA被认为是阻抑肿瘤生长的有效方法，近年来已经数次尝试过阻断PCNA功能的各方面[13、19、39-42]^mPCNA和caPCNA之间的L126-Y133区域的结构和可及性的区别[16]和研究显示，含有L126-Y133八肽的细胞渗透性肽可以阻断PCNA与其相互作用伴侣的相互作用，并且选择性地杀死NB细胞而不造成对非恶性细胞的明显毒性[18]，PCNA上的该L126-Y133区域是个有吸引力的靶点。[0048]本文描述了对抑制PCNA功能的小分子化合物包括A0H1160的成功鉴定。该化合物在药物发现领域具有化学新颖性。AOHl160具有尤其引人注目的有利治疗特性。AOHl160是一种小分子PCNA抑制剂，它可口服使用，并且在全身性地施用于动物之后杀死体内肿瘤、又不会引起明显的毒性。因此，将这种化合物成功转化为临床应用可能产生一类新的抗癌药物，并显著增加NB的治疗选择。A0H1160除了具备用作有效的单药治疗剂的潜力之外，还能够使NB细胞对DNA损伤剂例如含铂化合物）的治疗敏感，后面这种能力可以显著提高临床中的传统化学疗法的功效并减轻这些传统化学疗法的剂量限制性副作用。[0049]A.定义[0050]本文使用的缩写具有它们在化学领域和生物学领域内的常规含义。本文示出的化学结构和化学式是根据化学领域已知的化学价标准规则构建的。[0051]在取代基基团由其从左到右书写的常规化学式指定的情况下，它们同样涵盖由从右到左书写该结构而得到的在化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-〇CH2-。[0052]除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”意味着直链即未支化的）或支化的非环状碳链或碳）、或它们的组合，它可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，而且可以包括具有指定碳原子数（S卩，C1-C1O意味着1至10个碳的二价基和多价基。饱和烃基的实例包括但不限于下列基团：诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、（环己基）甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体，等等。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的烷基基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-丁二烯基）、2,4_戊二烯基、3-1，4_戊二烯基）、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。烷氧基是经由氧连接基-〇-连接到分子其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是块基部分。烧基部分可以是完全饱和的。[0053]除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”意味着从烷基衍生的二价基，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基或亚烷基基团具有1至24个碳原子，在本发明中优选的是具有10个或更少的碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是链较短的烷基或亚烷基基团，通常具有八个或更少的碳原子。除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“亚烯基”意味着从烯烃衍生的二价基。[0054]除非另有说明，否则单独的或与另一术语组合的术语“杂烷基”意味着包括至少一个碳原子和至少一个杂原子例如〇、1?、51或幻的稳定的直链或支链的非环状链、或它们的组合，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，而氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或多个杂原子例如〇、N、P、S或Si可以位于杂烷基基团的任何内部位置处，或烷基基团与分子其余部分连接的位置处。实例包括但不限于：-^2-〇12-〇-〇13、-〇12-〇12-冊-〇13、-CH2-CH2-NCH3-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S0-CH3、-CH2-CH2-S02-CH3、-CH=CH-O-CH3、_SiCH33、-CH2-CH=N-〇CH3、-CH=CH-NCH3-CH3、-〇-CH3、-〇-CH2-CH3和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-SiCH33。杂烷基部分可以包括一个杂原子例如〇、15、51或?）。杂烷基部分可以包括两个任选地不同的杂原子例如0、15、Si或P。杂烷基部分可以包括三个任选地不同的杂原子例如0、15、51或?）。杂烷基部分可以包括四个任选地不同的杂原子例如〇、15、51或《。杂烷基部分可以包括五个任选地不同的杂原子例如〇、15、51或《。杂烷基部分可以包括最多8个任选地不同的杂原子例如0、N、S、S^P〇[0055]类似地，除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“杂亚烷基”意味着从杂烷基衍生的二价基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基基团，杂原子也可以占据链末端中的任一者或两者（例如亚烷基氧基、亚烧基^氧基、亚烧基氨基、亚烧基^氨基等）。更进一步，对于亚烧基和杂亚烧基这两种连接基团，连接基团化学式的书写方向并不暗示该连接基团的取向。例如，式-C02R’-既代表-C02R’_，也代表-R’c⑼2_。如上所述，如本文所用的杂烷基基团包括通过杂原子与分子其余部分连接的那些基团，诸如-：01?’、-：0冊’、-冊’1?’’、-01?’、-31?’和或-S02R’。在提到“杂烷基”，随后提到特定杂烷基基团（诸如-NR’R”等）的情况下，应当理解，术语杂烷基和-NR’R”既不多余，也不相互排斥。相反，提到特定的杂烷基基团是为了使内容更加明确具体。因此，术语“杂烷基”在本文中不应当被解释为排除特定的杂烷基基团，诸如-NR’R”等。[0056]除非另有说明，否则单独的或与其他术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别意味着“烷基”和“杂烷基”的非芳族环状形式，其中构成一个或多个环的碳由于所有的碳价都是与非氢原子的键的一部分，所以不一定必须与氢键合。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、3-羟基-环丁-3-烯基_1，2二酮、IH-I，2,4_三唑基-54H-酮、4H-1，2，4-三唑基等。杂环烷基的实例包括但不限于I-1，2，5，6-四氢吡啶基）、1_昵啶基、2-昵啶基、3-昵啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-昵嗪基、2-昵嗪基等。单独的或作为另一取代基的一部分的“环亚烷基”和“杂环亚烷基”分别意味着从环烷基和杂环烷基衍生的二价基。杂环烷基部分可以包括一个环杂原子例如〇、15、51或《。杂环烷基部分可以包括两个任选地不同的环杂原子例如〇、N、S、Si或P。杂环烷基部分可以包括三个任选地不同的环杂原子例如0、13、31或?）。杂环烷基部分可以包括四个任选地不同的环杂原子例如0、13、31或?）。杂环烷基部分可以包括五个任选地不同的环杂原子例如〇、15、51或朽。杂环烷基部分可以包括最多八个任选地不同的环杂原子例如〇、N、S、SiSP。[0057]除非另有说明，否则单独的或作为另一取代基的一部分的术语“卤代”或“卤素”意味着氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”等术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“齒代C1-C4烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。[0058]除非另有说明，否则术语“酰基”意味着-C⑹R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。[0059]除非另有说明，否则术语“芳基”意味着多不饱和的芳族烃取代基，它可以是单环或多个环优选地1至3个环），所述多个环是稠合在一起的（即稠环芳基或共价连接的。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中这些稠合环中的至少一个环是芳环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子诸如N、0或S的芳基基团（或环），其中氮原子和硫原子任选地被氧化，而一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团（即稠合在一起的多个环，其中这些稠合环中的至少一个环是杂芳环）。5，6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环的元数为5,另一个环的元数为6,并且其中至少一个环是杂芳环。同样地，6，6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环的元数为6，另一个环的元数也为6，并且其中至少一个环是杂芳环。而6，5-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环的元数为6,另一个环的元数为5,并且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基基团可以通过碳或杂原子连接到分子的其余部分。芳基基团和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上文提及的芳基和杂芳环系中的每一者的取代基选自下文所述的可接受的取代基。单独的或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”和“杂亚芳基”分别意味着从芳基和杂芳基衍生的二价基。芳基基团和杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噻吩基、咲喃基、剛噪基、苯并嚼^挫基、苯并间^氧杂环戊基、苯并^嚼烧基、硫代十氣化奈基thianaphthanyl、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。上述实例可以是取代或未取代的，并且上述每个杂芳基实例的二价基是杂亚芳基的非限制性实例。杂芳基部分可以包括一个环杂原子例如〇、N或S。杂芳基部分可以包括两个任选地不同的环杂原子例如〇、N或S。杂芳基部分可以包括三个任选地不同的环杂原子例如〇、N或S。杂芳基部分可以包括四个任选地不同的环杂原子例如0、N或S。杂芳基部分可以包括五个任选地不同的环杂原子例如〇、N或S。芳基部分可以具有单个环。芳基部分可以具有两个任选地不同的环。芳基部分可以具有三个任选地不同的环。芳基部分可以具有四个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有一个环。杂芳基部分可以具有两个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有三个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有四个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有五个任选地不同的环。[0060]稠环杂环烷基-芳基是与杂环烷基稠合的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基是与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基是与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基是与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地为未取代的或者被一个或多个本文所述的取代基取代。[0061]如本文所用，术语“氧代”意味着与碳原子双键键合的氧。[0062]如本文所用，术语“烷基磺酰基”意味着具有式-S02-R’的部分，其中R’是如上文所定义的取代或未取代的烷基基团。R’可以具有指定数量的碳例如uC1-C4烷基磺酰基”）。[0063]上述术语中的每一个（例如“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”）都包括所指定基的取代和未取代这两种形式。下面提供了每种类型基团的优选取代基。[0064]烧基和杂烧基（包括那些经常被称作亚烧基、稀基、杂亚烧基、杂稀基、块基、环烧基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团）的取代基可以是多种基团中的一个或多个，这些基团选自但不限于:且数量在〇至2m’+1范围内，其中m’是这种基团中的碳原子总数。R、R’、R”、R”’和R”’’各自优选独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基例如，被1至3个卤素取代的芳基）、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团、或芳基烷基基团。当本发明的化合物包含多于一个R基团时，例如，R基团中的每一个独立地被选择作为每个R’、R”、R”’和R”’’基团（当这些基团中的多于一个存在时）。当R’和R”连接于同一个氮原子时，它们可以与该氮原子结合形成4、5、6或7元环。例如，-NR’R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上文对取代基的讨论，本领域的技术人员会理解，术语“烷基”意在包括这样的基团：这些基团包含与不是氢基团的其他基团连接的碳原子，诸如卤代烷基例如-CF3和-CH2CF3和酰基例如-C⑼CH3、-C⑼CF3、-COCH2OCH3等）。[0065]与针对烷基所述的取代基类似，芳基基团和杂芳基基团的取代基也是多变的，并且选自例如：、氣Cl-C4烧氧基和氣Cl_C4烧基，这些取代基的数量为0至芳环系统上开放化合价的总数;并且其中R’、R”、R”’和R”’’优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包含多于一个R基团时，例如，R基团中的每一个独立地被选择作为每个R’、R”、R”’和R”’’基团（当这些基团中的多于一个存在时）。[0066]两个或更多个取代基可以任选地连接形成芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或杂环烷基基团。这种所谓的成环取代基通常（不过不一定被发现连接到环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基连接到该基础结构的相邻成员。例如，连接到环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接到该基础结构的单个成员。例如，连接到环状基础结构的单个成员的两个成环取代基产生螺环结构。在又一个实施方案中，成环取代基连接到该基础结构的非相邻成员。[0067]芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地形成由式-T-CO_CRR’）q-U_表示的环，其中T和U独立地为-NR-、-〇-、-CRR’_或单键，并且q是从0到3的整数。作为替代，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地替换为由式-A-CH2r-B-表示的取代基，其中A和B独立地为-CRR’-、-0-、-NR-、-S-、-S0-、-S02-、-S⑼2NR’_或单键，并且r是从1到4的整数。如此形成的新环的单键中的一个可以任选地替换为双键。作为替代，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地替换为由式-CRR’）s-X’-C”R”R”’）d_表示的取代基，其中s和d独立地为从0到3的整数，并且X’为-0-、-NR’-、-S-、-S⑼-、-S⑼2-或-S⑼2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。[0068]如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧0、氮N、硫（S、磷P和硅Si。[0069]如本文所用，“取代基基团”意味着选自以下部分的基团：[0070]A氧代、卤素、-0卩3、-^-0!1、-冊2、-：00!1、-：0冊2、-觀2、-3!1、-50311、-50411、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHSO2H、-NHC=0H、-NHC©-0H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及[0071]B被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：[0072]⑴氧代、卤素、-〇卩3、_^-〇!1、-冊2、-：00!1、-：0冊2、-觀2、-3!1、-5〇311、-5〇411、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHSO2H、-NHC=0H、-NHC©-0H、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及[0073]ii被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：[0074]氧代、卤素、-0卩3、-^-0!1、-冊2、2998、!1：1'-116、!1：1'-15、册29、碰12和5¥-620。本文所述的化合物还抑制白血病或骨髓瘤细胞系中的细胞增殖。例如，这些白血病或骨髓瘤细胞系包括CCRF-CEM、HL-60TB、K-562、M0LT-4、RPMI-8226和SR。本文所述的化合物还抑制黑素瘤细胞系中的细胞增殖。例如，这些黑素瘤细胞系包括LOXIMVI、MALME-3M、M14、MDA-MB-435、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257和UACC-62。本文所述的化合物还抑制非小细胞肺癌细胞系中的细胞增殖。例如，这些非小细胞肺癌细胞系包括4549^了0：^1^乂、!10?-62、!10?-92、1〇-!1226、1〇-H23、NCI-H322M、NCI-H460和NCI-H522。本文所述的化合物还抑制卵巢癌细胞系中的细胞增殖。例如，这些卵巢癌细胞系包括IGROVl、NCIADR-RES、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8和SK-0V-3。本文所述的化合物还抑制前列腺癌细胞系中的细胞增殖。例如，这些前列腺癌细胞系包括DU-145和PC-3。本文所述的化合物还抑制肾癌细胞系中的细胞增殖。例如，这些肾癌细胞系包括786-0、A498、ACHN、CAKI-l、RXF393、SN12C、TK-l^PU0-31。[0368]在另一个方面，提供了本文所描述的化合物，包括多个实施方案（例如式（I、II、（III、（IV或〇〇的化合物，或其任何实施方案;或者在一个实施例、一个表、一张附图或一项权利要求中所描述的化合物），以用作药物。[0369]在另一个方面，提供了一种治疗与PCNA活性相关联的疾病的方法，其中该方法包括向有需要的对象施用本文所述的化合物。在多个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的该化合物。在多个实施方案中，该疾病为巴雷特氏食管。[0370]在多个实施方案中，该方法包括施用第二药剂例如治疗剂）。在多个实施方案中，第二药剂为抗癌剂。在多个实施方案中，抗癌剂为铂基化合物。在多个实施方案中，抗癌剂为顺铂。在多个实施方案中，抗癌剂为草酸铂。在多个实施方案中，抗癌剂为卡铂。在多个实施方案中，抗癌剂为常规临床用于治疗癌症的DNA损伤剂或细胞毒性剂。在多个实施方案中，该方法包括施用高剂量化学疗法。在多个实施方案中，该方法包括干细胞移植HDCTautoSCT。在多个实施方案中，该方法包括施用13-顺式维甲酸。在多个实施方案中，该方法包括施用免疫疗法。在多个实施方案中，该方法包括施用辐射。在多个实施方案中，第二药剂为化学治疗剂。在多个实施方案中，第二药剂以治疗有效量包含在组合物中。在多个实施方案中，第二药剂为用于治疗脑癌的药剂。在多个实施方案中，第二药剂为用于治疗神经母细胞瘤的药剂。在多个实施方案中，第二药剂为用于治疗胶质母细胞瘤的药剂。在多个实施方案中，第二药剂为用于治疗中枢神经系统CNS癌症的药剂。在多个实施方案中，第二药剂为用于治疗交感神经系统SNS癌症的药剂。在多个实施方案中，第二药剂为用于治疗肾上腺癌的药剂。在多个实施方案中，第二药剂为用于治疗颈部、胸部、腹部或骨盆中的神经元的癌症的药剂。在多个实施方案中，第二药剂为用于治疗嗅神经母细胞瘤的药剂。在多个实施方案中，第二药剂包括干细胞例如骨髓或造血干细胞）。在多个实施方案中，第二药剂为13-顺式维甲酸。在多个实施方案中，第二药剂为GM-CSF。在多个实施方案中，第二药剂为IL-2。在多个实施方案中，第二药剂为铂基化合物例如抗癌剂）。在多个实施方案中，第二药剂为顺铂。在多个实施方案中，第二药剂为卡铂。在多个实施方案中，第二药剂为草酸铂。在多个实施方案中，第二药剂为常规临床用于治疗癌症的DNA损伤剂或细胞毒性剂。在多个实施方案中，第二药剂为烷化剂。在多个实施方案中，第二药剂为环磷酰胺。在多个实施方案中，第二药剂为异环磷酰胺。在多个实施方案中，第二药剂为美法仑。在多个实施方案中，第二药剂为拓扑异构酶II抑制剂。在多个实施方案中，第二药剂为依托泊苷。在多个实施方案中，第二药剂为蒽环类抗生素。在多个实施方案中，第二药剂为多柔比星。在多个实施方案中，第二药剂为长春花生物碱。在多个实施方案中，第二药剂为长春新碱。在多个实施方案中，第二药剂为拓扑替康。在多个实施方案中，第二药剂为伊立替康。[0371]在多个实施方案中，该疾病是癌症例如本文所述的癌症，包括神经母细胞瘤）。在多个实施方案中，该疾病是系统性红斑狼疮SLE。在多个实施方案中，该疾病是蕈样肉芽肿。[0372]E.抑制PCNA的方法[0373]在另一个方面，提供了一种抑制PCNA活性的方法，其中该方法包括使PCNA与有效量的本文所述化合物接触。在多个实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与SEQIDNO:2的蛋白质相互作用。在多个实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与SEQIDNO:3的蛋白质相互作用。在多个实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与SEQIDN0:4的蛋白质相互作用。[0374]本文所述的化合物在抑制有需要的对象体内的PCNA活性的方法中尤其有用，所述方法包括向该对象施用有效量的如本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐。[0375]在多个实施方案中，PCNA是人PCNA。[0376]在多个实施方案中，调节PCNA活性导致调节DNA复制、DNA修复和细胞周期。例如，抑制PCNA功能诱导细胞周期停滞，从而导致癌细胞S卩神经母细胞瘤细胞发生细胞凋亡。[0377]在另一个方面，本文所述的化合物在治疗与患者体内的PCNA活性相关联的疾病的方法中尤其有用，该患者是需要这种治疗的患者，所述方法包括施用治疗有效量的本文所述化合物、或其药学上可接受的盐。[0378]实施方案[0379]实施方案1.一种具有下式的化合物：[0381]其中[0382]环A为取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基；[0383]环B为取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基，或者取代或未取代的异喹啉基；[0384]R1独立地为卤素..取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R1取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0385]R2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0386]R3独立地为氢、卤素、、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0387]R7、R8、R9和Riq独立地为氢、卤素、、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的R7取代基和R8取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；[0388]zl独立地为0至4的整数；[0389]ml和vl独立地为1或2;[0390]nl独立地为0至4的整数；[0391]X1、X2、X3和父4独立地为-Cl、-Br、-1或-F。[0392]实施方案2.实施方案1的化合物，该化合物具有下式：[0394]其中0CHX42、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R4取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0396]R5独立地为卤素OCHX52、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R5取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0397]Rn、R12、R13和R14独立地为氢、卤素-CN、-0H、-NH2、_C00H、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHS02H、-NHC=⑼H、-NHC0-0!1、-順0!1、-^^3、-0〇^2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的R11取代基和R12取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；[0398]R15、R16、R17和R18独立地为氢、卤素、、-CN、-0H、-NH2、-C00H、_CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHS02H、-NHC=⑼H、-NHC0-0!1、-順0!1、-^^3、-0〇^2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的R15取代基和R16取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；[0399]z2独立地为0至5的整数；[0400]z3独立地为0至7的整数；[0401]m4、m5、v4和v5独立地为1或2;[0402]n4和n5独立地为0至4的整数；[0403]X4、X5、立地为-Cl、-Br、-1或-F[0404]实施方案3.实施方案1至2中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0406]实施方案4.实施方案1至2中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0408]实施方案5.实施方案1至2中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0410]实施方案6.实施方案1至5中的一项的化合物，其中环A为苯基。[0411]实施方案7.实施方案1至5中的一项的化合物，其中环A为5至6元杂芳基。[0412]实施方案8.实施方案1至5中的一项的化合物，其中环A为噻吩基。[0413]实施方案9.实施方案1至5中的一项的化合物，其中环A为2-噻吩基。[0414]实施方案10.实施方案1至5中的一项的化合物，其中环A为3-噻吩基。[0415]实施方案11.实施方案1至5中的一项的化合物，其中环A为吡啶基。[0416]实施方案12.实施方案1至5中的一项的化合物，其中环A为2-吡啶基。[0417]实施方案13.实施方案1至5中的一项的化合物，其中环A为3-吡啶基。[0418]实施方案14.实施方案1至5中的一项的化合物，其中环A为4-吡啶基。[0419]实施方案15.实施方案1至14中的一项的化合物，其中环B为萘基。[0420]实施方案16.实施方案1至14中的一项的化合物，其中环B为1-萘基。[0421]实施方案17.实施方案1至14中的一项的化合物，其中环B为2-萘基。[0422]实施方案18.实施方案1至14中的一项的化合物，其中环B为喹啉基。[0423]实施方案19.实施方案1至14中的一项的化合物，其中环B为异喹啉基。[0424]实施方案20.实施方案1至14中的一项的化合物，其中环B为1-异喹啉基。[0425]实施方案21.实施方案1至14中的一项的化合物，其中环B为3-异喹啉基。[0426]实施方案22.实施方案1至14中的一项的化合物，其中环B为4-异喹啉基。[0427]实施方案23.实施方案1至22中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的Ci-C8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-Ciq芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。[0428]实施方案24.实施方案1至22中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-CF3、-〇H、_NH2、-SH、取代或未取代的^-〇4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0429]实施方案25.实施方案1至22中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-〇H、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基，或未取代的2至4元杂烷基。[0430]实施方案26.实施方案1至22中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-0H、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。[0431]实施方案27.实施方案1至26中的一项的化合物，其中zl为1。[0432]实施方案28.实施方案1至26中的一项的化合物，其中zl为0。[0433]实施方案29.实施方案1至28中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的Ci-C8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-Ciq芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。[0434]实施方案30·实施方案1至28中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的^-〇4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0435]实施方案31·实施方案1至28中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基，或未取代的2至4元杂烷基。[0436]实施方案32.实施方案1至28中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-0H、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。[0437]实施方案33.实施方案1至32中的一项的化合物，其中z2为1。[0438]实施方案34.实施方案1至32中的一项的化合物，其中z2为0。[0439]实施方案35.实施方案1至34中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的Ci-C8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-Ciq芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。[0440]实施方案36·实施方案1至34中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的^-〇4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0441]实施方案37.实施方案1至34中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-〇H、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基，或未取代的2至4元杂烷基。[0442]实施方案38.实施方案1至34中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-0H、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。[0443]实施方案39.实施方案1至38中的一项的化合物，其中z3为1。[0444]实施方案40.实施方案1至38中的一项的化合物，其中z3为0。[0445]实施方案41.实施方案1至40中的一项的化合物，其中R2独立地为氢、-〇乂23、_CHX22、-CH2X2、-CN、-C⑼H、-C⑼0H、-C⑼NH2、取代或未取代的-〇5烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基，取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0446]实施方案42.实施方案1至40中的一项的化合物，其中R2独立地为氢、未取代的甲基、未取代的乙基，或未取代的异丙基。[0447]实施方案43.实施方案1至40中的一项的化合物，其中R2独立地为氢。[0448]实施方案44.实施方案1至43中的一项的化合物，其中R3独立地为氢、-〇乂23、_CHX22、-CH2X2、-CN、-C⑼H、-C⑼0H、-C⑼NH2、取代或未取代的-〇5烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基，取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0449]实施方案45.实施方案1至43中的一项的化合物，其中R3独立地为氢、未取代的甲基、未取代的乙基，或未取代的异丙基。[0450]实施方案46.实施方案1至43中的一项的化合物，其中R3独立地为氢。[0451]实施方案47.实施方案1的化合物，该化合物具有下式：[0453]实施方案48.实施方案1的化合物，该化合物具有下式：[0455]实施方案49.实施方案1的化合物，该化合物具有下式：[0457]实施方案50.—种药物组合物，该组合物包含实施方案1至49中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。[0458]实施方案51.实施方案50的药物组合物，该组合物还包含抗癌剂。[0459]实施方案52.实施方案51的药物组合物，其中抗癌剂为铂基化合物。[0460]实施方案53.实施方案51的药物组合物，其中抗癌剂为顺铂。[0461]实施方案54.—种治疗与患者体内的PCNA活性相关联的疾病的方法，该患者是需要这种治疗的患者，所述方法包括以治疗有效量施用实施方案1至49中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐。[0462]实施方案55.—种治疗患者体内的癌症的方法，该患者是需要这种治疗的患者，所述方法包括以治疗有效量施用实施方案1至49中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐。[0463]实施方案56.实施方案55的方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。[0464]实施方案57.—种抑制PCNA活性的方法，所述方法包括使PCNA与有效量的实施方案1至49中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐接触。[0465]本文设想的多个实施方案包括以下内容。[0466]实施方案1A.—种具有下式的化合物：[0468]其中环A为取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基;环B为取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基，或者取代或未取代的异喹啉基;R1独立地为卤素'、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；两个相邻的R1取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;R2独立地为氢、卤素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-CN、-0H、-NH2、-C00H、-C0NH2、-N02、-SH、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHSO2H、-NHC=0H、-NHC©-0H、-册10!1、-^^23、-0〇«22、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;R3独立地为氢、卤素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-CN、-0H、-NH2、-C00H、-C0NH2、-N02、-SH、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHSO2H、-NHC=0H、-NHC©-0H、-册10!1、-^^33、-0〇«32、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;r7、r8、r9和R1。独立地为氢、卤素、-CXa3、-CHXa2、_CH2Xa、-CN、-OH、-NH2、_⑶OH、-CONH2、-NO2、_SH、-S03H、-S〇4H、-S〇2NH2、-NHNH2、-〇NH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHS02H、-NHC=0H、-NHC⑼-OH、-NHOH、-OCXa3、-OCHXa2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的R7取代基和R8取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；zl独立地为〇至4的整数;ml和vl独立地为1或2;nl独立地为0至4的整数;X1、X2、X3和Xa独立地为-Cl、-Br、-1或-F。[0469]实施方案2A.实施方案IA的化合物，该化合物具有下式：[0471]其中R4独立地为卤素、0CHX42、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R4取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R5独立地为卤素-OR17、-NR15OR17、-OCX53、-OCHX52、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R5取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;R11、R12、R13和R14独立地为氢、卤素、-CXb3、-CHXb2、-CH2Xb、-CN、-OH、-NH2、_⑶OH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-S〇4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=⑼NHNH2、-NHC=⑼NH2、-NHSO2H、-NHC=⑼H、-NHCO-OH、-NHOH、-OCXb3、-OCHXb2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的R11取代基和R12取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；R15、R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-〇乂。3、-〇^2、-〇1#、-^-〇!1、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-S〇4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=0NHNH2、-NHC=0NH2、-NHSO2H、-NHC=⑼H、-NHC⑼-OH、-NHOH、-OCXc3、-OCHXc2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的R15取代基和R16取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；z2独立地为0至5的整数;z3独立地为0至7的整数;m4、m5、v4和v5独立地为1或2;n4和n5独立地为0至4的整数;X4、父5、父4^^独立地为-：1、-8-1或-卩。[0472]实施方案3A.实施方案IA至2A中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0474]实施方案4A.实施方案IA至2A中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0476]实施方案5A.实施方案IA至2A中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0478]实施方案6A.实施方案IA至5A中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的Ci-C8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-Ciq芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。[0479]实施方案7A.实施方案IA至5A中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-〇?3、_0!1、-1€12、-3!1、取代或未取代的：1-〇4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0480]实施方案8A.实施方案IA至5A中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-0H、-NH2、-SH、未取代的-〇4烷基，或未取代的2至4元杂烷基。[0481]实施方案9A.实施方案IA至5A中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-0H、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。[0482]实施方案10A.实施方案IA至9A中的一项的化合物，其中zl为1。[0483]实施方案11A.实施方案IA至9A中的一项的化合物，其中zl为0。[0484]实施方案12A.实施方案IA至IIA中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的Ci-C8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-Ciq芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。[0485]实施方案13A.实施方案IA至IIA中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-〇?3、_0!1、-1€12、-3!1、取代或未取代的：1-〇4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0486]实施方案14A·实施方案IA至IIA中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-0H、-NH2、-SH、未取代的-〇4烷基，或未取代的2至4元杂烷基。[0487]实施方案15A.实施方案IA至IlA中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-0H、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。[0488]实施方案16A.实施方案IA至IlA中的一项的化合物，其中R4独立地为-OR14。[0489]实施方案17A.实施方案16A的化合物，其中R14为氢、或者取代或未取代的烷基。[0490]实施方案18A.实施方案16A的化合物，其中R14为氢或未取代的烷基。[0491]实施方案19A.实施方案16A的化合物，其中R14为氢或未取代的_：5烷基。[0492]实施方案20A.实施方案16A的化合物，其中R14为氢或未取代的_：3烷基。[0493]实施方案21A.实施方案16A的化合物，其中R14为氢或甲基。[0494]实施方案22A.实施方案IA至21A中的一项的化合物，其中z2为1。[0495]实施方案23A.实施方案IA至21A中的一项的化合物，其中z2为0。[0496]实施方案24A.实施方案IA至23A中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的Ci-C8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-Ciq芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。[0497]实施方案25A.实施方案IA至23A中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-〇?3、_0!1、-1€12、-3!1、取代或未取代的：1-〇4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0498]实施方案26A.实施方案IA至23A中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-0H、-NH2、-SH、未取代的-〇4烷基，或未取代的2至4元杂烷基。[0499]实施方案27A.实施方案IA至23A中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-0H、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。[0500]实施方案28A.实施方案IA至27A中的一项的化合物，其中Z3为1。[0501]实施方案29A.实施方案IA至27A中的一项的化合物，其中z3为0。[0502]实施方案30A.实施方案IA至29A中的一项的化合物，其中R2为氢、-〇乂23、-〇«22、-CH2X2、-CN、-C⑼H、-C⑼0H、-C⑼順2、取代或未取代的-〇5烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基，取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0503]实施方案31A.实施方案IA至29A中的一项的化合物，其中R2为氢、未取代的甲基、未取代的乙基，或未取代的异丙基。[0504]实施方案32A.实施方案IA至29A中的一项的化合物，其中R2为氢。[0505]实施方案33A.实施方案IA至32A中的一项的化合物，其中R3为氢、-〇乂23、-〇«22、-CH2X2、-CN、-C⑼H、-C⑼0H、-C⑼順2、取代或未取代的-〇5烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基，取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0506]实施方案34A.实施方案IA至32A中的一项的化合物，其中R3为氢、未取代的甲基、未取代的乙基，或未取代的异丙基。[0507]实施方案35A.实施方案IA至32A中的一项的化合物，其中R3为氢。[0508]实施方案36A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，其中环A为苯基。[0509]实施方案37A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，其中环A为5至6元杂芳基。[0510]实施方案38A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，其中环A为噻吩基。[0511]实施方案39A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，其中环A为2-噻吩基。[0512]实施方案40A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，其中环A为3-噻吩基。[0513]实施方案41A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，其中环A为吡啶基。[0514]实施方案42A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，其中环A为2-吡啶基。[0515]实施方案43A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，其中环A为3-吡啶基。[0516]实施方案44A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，其中环A为4-吡啶基。[0517]实施方案45A.实施方案IA至44A中的一项的化合物，其中环B为萘基。[0518]实施方案46A.实施方案IA至44A中的一项的化合物，其中环B为1-萘基。[0519]实施方案47A.实施方案IA至44A中的一项的化合物，其中环B为2-萘基。[0520]实施方案48A.实施方案IA至44A中的一项的化合物，其中环B为喹啉基。[0521]实施方案49A.实施方案IA至44A中的一项的化合物，其中环B为异喹啉基。[0522]实施方案50A.实施方案IA至44A中的一项的化合物，其中环B为1-异喹啉基。[0523]实施方案51A.实施方案IA至44A中的一项的化合物，其中环B为3-异喹啉基。[0524]实施方案52A.实施方案IA至44A中的一项的化合物，其中环B为4-异喹啉基。[0525]实施方案53A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0527]实施方案54A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0529]实施方案55A.实施方案IA至35A中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0531]实施方案56A.实施方案IA至23A中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0533]实施方案57A.实施方案IA至23A中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0535]实施方案58A.实施方案IA至23A中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0537]实施方案59A.实施方案IA的化合物，该化合物具有下式：[0539]实施方案60A.实施方案IA的化合物，该化合物具有下式：[0541]实施方案61A.实施方案IA的化合物，该化合物具有下式：[0543]实施方案62A.实施方案IA的化合物，该化合物具有下式：[0545]实施方案63A.实施方案IA的化合物，该化合物具有下式：[0547]实施方案64A.实施方案IA的化合物，该化合物具有下式：[0549]实施方案65A.实施方案IA的化合物，该化合物具有下式：[0551]实施方案66A—种药物组合物，该组合物包含实施方案IA至65A中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。[0552]实施方案67A.实施方案66A的药物组合物，该组合物还包含抗癌剂。[0553]实施方案68A.实施方案67A的药物组合物，其中抗癌剂为铂基化合物。[0554]实施方案69A.实施方案67A的药物组合物，其中抗癌剂为顺铂。[0555]实施方案70A.—种治疗与患者体内的PCNA活性相关联的疾病的方法，该患者是需要这种治疗的患者，所述方法包括以治疗有效量施用实施方案IA至65A中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐。[0556]实施方案71A.—种治疗患者体内的癌症的方法，该患者是需要这种治疗的患者，所述方法包括以治疗有效量施用实施方案IA至65A中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐。[0557]实施方案72A.实施方案71A的方法，其中所述癌症是脑癌。[0558]实施方案73A.实施方案71A的方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。[0559]实施方案74A.—种抑制PCNA活性的方法，所述方法包括使PCNA与有效量的实施方案IA至65A中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐接触。[0560]另外的实施方案[0561]实施方案1W.—种具有下式的化合物：[0563]其中[0564]环A为取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基；[0565]环B为取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基，或者取代或未取代的异喹啉基；[0566]R1独立地为卤素、、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R1取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0567]R2独立地为氢、卤素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-CN、-C00H、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0568]R3独立地为氢、卤素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-CN、-C00H、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0569]R7、R8、R9和R1独立地为氢、卤素、CXa3、-CHXa2、_CH2XA、-CN、-C00H、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的的R7取代基和R8取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；[0570]zl独立地为0至4的整数；[0571]ml和vl独立地为1或2;[0572]nl独立地为0至4的整数；[0573]X1、X2、X3和Xa独立地为-Cl、-Br、-I或-F。[0574]实施方案2W.实施方案IW的化合物，该化合物具有下式：[0576]其中[0577]R4独立地为卤素、0CH2X4、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R4取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0578]R5独立地为卤素-OCH2X5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R5取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；[0579]R11、R12、R13和R14独立地为氢、卤素、CXb3、-CHXb2、-CH2Xb、-CN、-C00H、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的的R11取代基和R12取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；[0580]R15、R16、R17和R18独立地为氢、卤素、CXc3、-CHXc2、-CH2Xc、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的的R15取代基和R16取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；[0581]z2独立地为0至5的整数；[0582]z3独立地为0至7的整数；[0583]m4、m5、v4和v5独立地为1或2;[0584]n4和n5独立地为0至4的整数；[0585]X4、X5、XB_C独立地为-Cl、-Br、-1或-F。[0586]实施方案3W.实施方案IW至2W中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0588]实施方案4W.实施方案IW至2W中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0590]实施方案5W.实施方案IW至2W中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0592]实施方案6W.实施方案IW至5W中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、[0593]-^?3、_0：册2、-0〇1#、取代或未取代的：1-：8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的〇5-：10芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。[0594]实施方案7W.实施方案IW至5W中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-〇?3、_0!1、-1€12、-3!1、取代或未取代的：1-〇4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0595]实施方案8W.实施方案IW至5W中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-0H、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基，或未取代的2至4元杂烧基。[0596]实施方案9W.实施方案IW至5W中的一项的化合物，其中R1独立地为卤素、-0!1、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。[0597]实施方案10W.实施方案IW至9W中的一项的化合物，其中zl为1。[0598]实施方案11W.实施方案IW至9W中的一项的化合物，其中zl为0。[0599]实施方案12W.实施方案IW至IIW中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、[0600]-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的心-心烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。[0601]实施方案13W.实施方案IW至IIW中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-〇?3、_0!1、-1€12、-3!1、取代或未取代的：1-〇4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0602]实施方案14W.实施方案IW至IIW中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-0H、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基，或未取代的2至4元杂烧基。[0603]实施方案15W.实施方案IW至IIW中的一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。[0604]实施方案16W.实施方案IW至IlW中的一项的化合物，其中R4独立地为-OR14。[0605]实施方案17W.实施方案16W的化合物，其中R14为氢、或者取代或未取代的烷基。[0606]实施方案18W.实施方案16W的化合物，其中R14为氢或未取代的烷基。[0607]实施方案19W.实施方案16W的化合物，其中R14为氢或未取代的_：5烧基。[0608]实施方案20W.实施方案16W的化合物，其中R14为氢或未取代的_：3烧基。[0609]实施方案21W.实施方案16W的化合物，其中R14为氢或未取代的甲基。[0610]实施方案22W.实施方案16W的化合物，其中R14为未取代的甲基。[0611]实施方案23W.实施方案IW至22W中的一项的化合物，其中z2为1。[0612]实施方案24W.实施方案IW至22W中的一项的化合物，其中z2为0。[0613]实施方案25W.实施方案IW至24W中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、[0614]-勵2、-3!1、-^3、-0：册2、-0〇1#、取代或未取代的：1-：8烧基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-C1O芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。[0615]实施方案26W.实施方案IW至24W中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-〇?3、_0!1、-1€12、-3!1、取代或未取代的：1-〇4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0616]实施方案27.实施方案IW至24W中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-0H、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基，或未取代的2至4元杂烧基。[0617]实施方案28W.实施方案IW至24W中的一项的化合物，其中R5独立地为卤素、-〇?3、_CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。[0618]实施方案29W.实施方案IW至28W中的一项的化合物，其中z3为1。[0619]实施方案30W.实施方案IW至28W中的一项的化合物，其中z3为0。[0620]实施方案31W.实施方案IW至30W中的一项的化合物，其中R2为氢、-〇乂23、-〇«22、-CH2X2、-CN、-C⑼H、-C⑼0H、-C⑼順2、取代或未取代的-〇5烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基，取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0621]实施方案32W.实施方案IW至30W中的一项的化合物，其中R2为氢、未取代的甲基、未取代的乙基，或未取代的异丙基。[0622]实施方案33W.实施方案IW至30W中的一项的化合物，其中R2为氢。[0623]实施方案34W.实施方案IW至33W中的一项的化合物，其中R3为氢、-〇乂33、-〇«32、-CH2X3、-CN、-C⑼H、-C⑼0H、-C⑼順2、取代或未取代的-〇5烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基，取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。[0624]实施方案35W.实施方案IW至33W中的一项的化合物，其中R3为氢、未取代的甲基、未取代的乙基，或未取代的异丙基。[0625]实施方案36W.实施方案IW至33W中的一项的化合物，其中R3为氢。[0626]实施方案37W.实施方案IW的化合物，其中环A为取代或未取代的苯基。[0627]实施方案38W.实施方案2W至36W中的一项的化合物，其中环A为苯基。[0628]实施方案39W.实施方案IW的化合物，其中环A为取代或未取代的5至6元杂芳基。[0629]实施方案40W.实施方案2W至36W中的一项的化合物，其中环A为5至6元杂芳基。[0630]实施方案41W.实施方案IW的化合物，其中环A为取代或未取代的噻吩基。[0631]实施方案42W.实施方案2W至36W中的一项的化合物，其中环A为噻吩基。[0632]实施方案43W.实施方案IW的化合物，其中环A为取代或未取代的2-噻吩基。[0633]实施方案44W.实施方案2W至36W中的一项的化合物，其中环A为2-噻吩基。[0634]实施方案45W.实施方案IW的化合物，其中环A为取代或未取代的3-噻吩基。[0635]实施方案46W.实施方案2W至36W中的一项的化合物，其中环A为3-噻吩基。[0636]实施方案47W.实施方案1的化合物，其中环A为取代或未取代的吡啶基。[0637]实施方案48W.实施方案2W至36W中的一项的化合物，其中环A为吡啶基。[0638]实施方案49W.实施方案IW的化合物，其中环A为取代或未取代的2-吡啶基。[0639]实施方案50W.实施方案2W至36W中的一项的化合物，其中环A为2-吡啶基。[0640]实施方案5IW.实施方案IW的化合物，其中环A为取代或未取代的3-吡啶基。[0641]实施方案52W.实施方案2W至36W中的一项的化合物，其中环A为3-吡啶基。[0642]实施方案53W.实施方案IW的化合物，其中环A为取代或未取代的4-吡啶基。[0643]实施方案54W.实施方案2W至36W中的一项的化合物，其中环A为4-吡啶基。[0644]实施方案55W.实施方案IW的化合物，其中环B为取代或未取代的萘基。[0645]实施方案56W.实施方案2W至54W中的一项的化合物，其中环B为萘基。[0646]实施方案57W.实施方案IW的化合物，其中环B为取代或未取代的1-萘基。[0647]实施方案58W.实施方案2W至54W中的一项的化合物，其中环B为1-萘基。[0648]实施方案59W.实施方案IW的化合物，其中环B为取代或未取代的2-萘基。[0649]实施方案60W.实施方案2W至54W中的一项的化合物，其中环B为2-萘基。[0650]实施方案6IW.实施方案IW的化合物，其中环B为取代或未取代的喹啉基。[0651]实施方案62W.实施方案2W至54W中的一项的化合物，其中环B为喹啉基。[0652]实施方案63W.实施方案IW的化合物，其中环B为取代或未取代的异喹啉基。[0653]实施方案64W.实施方案2W至54W中的一项的化合物，其中环B为异喹啉基。[0654]实施方案65W.实施方案IW的化合物，其中环B为取代或未取代的1-异喹啉基。[0655]实施方案66W.实施方案2W至54W中的一项的化合物，其中环B为1-异喹啉基。[0656]实施方案67W.实施方案IW的化合物，其中环B为取代或未取代的3-异喹啉基。[0657]实施方案68W.实施方案2W至54W中的一项的化合物，其中环B为3-异喹啉基。[0658]实施方案69W.实施方案IW的化合物，其中环B为取代或未取代的4-异喹啉基。[0659]实施方案70W.实施方案2W至54W中的一项的化合物，其中环B为4-异喹啉基。[0660]实施方案7IW.实施方案IW至36W中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0662]实施方案72W.实施方案IW至36W中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0664]实施方案73W.实施方案IW至36W中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0666]实施方案74W.实施方案IW至24W中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0668]实施方案75W.实施方案IW至24W中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0670]实施方案76W.实施方案IW至24W中的一项的化合物，该化合物具有下式：[0672]实施方案77W.实施方案IW的化合物，该化合物具有下式：[0674]实施方案78W.实施方案IW的化合物，该化合物具有下式：[0676]实施方案79W.实施方案IW的化合物，该化合物具有下式：[0678]实施方案80W.实施方案IW的化合物，该化合物具有下式：[0680]实施方案81W.实施方案IW的化合物，该化合物具有下式：[0682]实施方案82W.实施方案IW的化合物，该化合物具有下式：[0684]实施方案83W.实施方案IW的化合物，该化合物具有下式：[0686]实施方案84W.—种药物组合物，该组合物包含实施方案IW至83W中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。[0687]实施方案85W.实施方案84W的药物组合物，该组合物还包含抗癌剂。[0688]实施方案86W.实施方案85W的药物组合物，其中抗癌剂为铂基化合物。[0689]实施方案87W.实施方案85W的药物组合物，其中抗癌剂为顺铂。[0690]实施方案88W.—种治疗与患者体内的PCNA活性相关联的疾病的方法，该患者是需要这种治疗的患者，所述方法包括以治疗有效量施用实施方案IW至83W中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐。[0691]实施方案89W.—种治疗患者体内的癌症的方法，该患者是需要这种治疗的患者，所述方法包括以治疗有效量施用实施方案IW至83W中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐。[0692]实施方案90W.实施方案89W的方法，其中所述癌症是白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌症、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌或乳腺癌。[0693]实施方案91W.实施方案89W的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。[0694]实施方案92W.实施方案89W的方法，其中所述癌症是三阴性乳腺癌。[0695]实施方案93W.实施方案89W的方法，其中所述癌症是中枢神经系统癌症。[0696]实施方案94W.实施方案89W的方法，其中所述癌症是脑癌。[0697]实施方案95W.实施方案89W的方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。[0698]实施方案96W.—种抑制PCNA活性的方法，所述方法包括使PCNA与有效量的实施方案IW至83W中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐接触。[0699]实施方案97W.实施方案96W的方法，其中所述接触包括使SEQIDN0:2的蛋白质与有效量的实施方案IW至83W中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐接触。[0700]实施方案98W.实施方案96W的方法，其中所述接触包括使SEQIDN0:3的蛋白质与有效量的实施方案IW至83W中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐接触。[0701]实施方案99W.实施方案96W的方法，其中所述接触包括使SEQIDN0:4的蛋白质与有效量的实施方案IW至83W中的一项的化合物、或其药学上可接受的盐接触。[0702]F.实施例[0703]针对任何类型的癌症开发抗癌疗法的挑战始终是选择性摧毁癌细胞、同时保留正常组织的能力。大多数早期的化学治疗剂或放射治疗剂靶向DNA结构或有丝分裂纺锤体。尽管这些药物有效地杀死了癌细胞，却引起了显著的副作用。在治疗儿童期癌症诸如NB的情况下，这些药物还可能引起继发性恶性肿瘤[4]。继格列卫这一开创性的成功案例[29]之后，靶向特定致癌信号传导组分的几种治疗剂在过去的15年里已经到达临床阶段[30-35]。尽管这些基于靶标的疗法相比早期的化学治疗剂一般引起不那么严重的副作用，但是靶向单个致癌基因的药物通常因为癌细胞通过靶基因处的突变、靶标表达中的改变或激活替代性存活途径所产生的抗性而无效[36-38]。预先制止癌症的适应性和异质性所固有的这些类型的耐药性的一种方式为靶向枢纽蛋白（影响多种途径例如信号传导途径而不仅是唯一途径的蛋白质），所述枢纽蛋白影响范围广泛的细胞机器诸如但不限于DNA复制修复装置）的活性，所述活性是所有癌细胞的生长和存活必不可少且不会在非恶性细胞中引起无法接受的副作用。鉴定基本的枢纽蛋白和细胞机器的癌症特异性特征可能是有利的。[0704]例如，在所有真核细胞中发现的增殖细胞核抗原（PCNA作为进化上保守的蛋白质，连同Ki67—起被广泛用作肿瘤进展标志物[7-9]，并且已被鉴定为在调节DNA合成与修复中发挥至关重要的作用，也在癌细胞的生长和存活中起作用[10]。因此，它代表开发广谱抗癌剂的一个有吸引力的分子靶标[11]。PCNA中的一个主要相互作用位点是跨氨基酸Ml21至Y133的结构域间连接环（SEQIDN0:3[12]。该环被许多PIP-盒蛋白质识别，包括p21CDKNlA[13]、DNA聚合酶δΡ〇1δ[14]和瓣状核酸内切酶IFENl[15]。我们先前使用2D-PAGE，报道了正常的细胞和组织表达具有碱性等电点的PCNA同种型称为nmPCNA[16]。相比之下，癌细胞既表达PCNA的碱性同种型，又以高得多的水平表达PCNA的独特的酸性同种型（caPCNA，该caPCNA在非恶性细胞中不明显表达[16]。这两种同种型之间的等电点差是由恶性细胞翻译后修饰PCNA多肽的变化引起的[17]，而不是由于PCNA基因内的mRNA剪接变体或突变造成的。对caPCNA-特异性抗原位点作图以在PCNA的互连结构域内含有一个小的八氨基酸肽区域L126-Y133SEQIDN0:4[16]。有趣的是，该L126-Y133区域只能被对肿瘤细胞中的该区域具有特异性的多克隆抗体和单克隆抗体两者触及以进行免疫组织化学染色[16]，这表明该区域在结构上发生了改变，并且变得更容易触及以用于主要表达caPCNA同种型的肿瘤细胞中的蛋白质-蛋白质相互作用。使用含有这个八氨基酸序列的细胞渗透性肽阻断PCNA相互作用，NB细胞被选择性地杀死[18]。与caPCNA的肿瘤相关联表达模式相符[16]，这种肽不会对非恶性细胞包括人神经嵴干细胞造成明显的毒性[18]。[0705]总而言之，对于改善这种侵袭性癌症的治疗结果的新疗法存在巨大的医疗需求。此外，还需要进一步评价新的分子靶标诸如PCNA，以确定它们作为癌症治疗的治疗靶标的用途。[0706]caPCNA的L126-Y133区域的结构和可及性的改变为开发特异性靶向caPCNA且因而对癌细胞具有选择性毒性的小分子提供了结构基础。为了将这些生物学和结构上的见解转换成药物发现，对靶向由PCNA中的残基Ll26和Yl33描绘轮廓的结合袋的化合物进行了虚拟筛选。本文报道了对以低微摩尔浓度选择性地杀死NB细胞的小分子化合物的鉴定以及对相比于先前的化合物具有显著改善的效力和治疗窗的A0H1160的开发。从机制上讲，A0H1160与已知的PCNA配体T3[19]竞争结合至PCNA。它干扰DNA复制并阻断同源重组HR介导的DNA修复，导致细胞周期停滞、未修复DNA损伤的积聚，以及对顺铂治疗的敏感性增强。在治疗上，A0H1160可经口服用于动物并阻抑肿瘤生长，又不会导致小鼠体重明显减轻。总而言之，我们的研究证明了靶向PCNA的可行性，所述PCNA对于广泛的细胞过程极为重要并且对于所有癌细胞的生长和存活都必不可少且不会导致无法接受的毒性。A0H1160的有利的药理学特性和治疗特性证明了该化合物作为用于治疗NB的新型治疗剂的潜力。[0707]实施例1.通过计算机建模鉴定PCNA抑制剂[0708]虚拟筛选基于PCNAFEN1复合物的可从RCSB蛋白质数据库获得的已知晶体结构，且把重点放在PCNA中的结合袋上，该结合袋由PCNA的L126和Y133之间的残基描绘轮廓（参见图1D。对可以在AlbanyMolecularResearchInstituteAMRI,Albany,NY处获得的化学数据库进行了筛选。这些数据库含有300,000种可直接从AMRI以至少2mg的量获得的化学化合物，以及超过650万种可从外部供应商获得的另外的化合物。对于数据库中超过300万种的类药性化合物，预先计算了多种构象，并且使用MOE软件ChemicalComputingGroup,Montreal，Canada，M0Ev2008.05中的工具执行了子结构与药效团搜索的组合。最初的虚拟筛选产生了超过8，000个命中。使用计算机程序GlideSchrodingeiULC，NewYork，NY，ImpactV50207[20]，通过分子对接研究进一步分析了这些命中，并且选择了57种化合物进行收集和实验测试。[0709]开发用于化合物优化的计算机模型。最初由全方位对接AlI-Around-Docking，AAD方法建立用于化合物优化的计算机模型，该模型允许小分子利用SchSrdingerGlide在靶蛋白的整个表面上搜索具有最低对接评分的结合位点[20]。通过50ns的埋拓动力学模拟进一步细化该模型，并利用NAMD软件将该模型的初始对接姿态减至最小[21]。[0710]实施例2.质粒和细胞系[0711]将得自美国典型培养物保藏中心（AmericanTypeCultureCollection，Rockville，MD的人NB细胞系SK-N-DZ、SK-N-BE2c、SK-N-AS和LAN-5置于含10%胎牛血清FBS、100单位ml青霉素和100ygml链霉素的DMEM中，在5%⑶2存在下，于37°C下培养。来自健康供体的人PBMC购自SanguineBioSciencesValencia,CA，并使其在含10%FBS、100单位ml青霉素、lOOygml链霉素和10ngmlIL-2的RPMI1640中，在5%⑶2存在下，于37°C下生长。人胚胎祖细胞系7SM0032从MilliporeBillerica,MA获得，并使其在购自同一公司的hEPM-Ι培养基试剂盒中生长。质粒pCBASce表达罕见的切割性I-SceI大范围核酸酶[22]。源自U20S的细胞系DR-GFP和EJ5-GFP各自含有一个稳定转染的报告基因，该报告基因分别由HR和末端连接EJ介导，用于DSB修复[23]。将这些细胞系于含10%FBS的DMEM培养基中，在5%CO2存在下，于37°C下培养。[0712]实施例3.细胞生长和末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记TUNEL测定。[0713]为了测量化合物对细胞生长的影响，将细胞以3xIO4个ml接种到96孔板中。一旦附着，就将细胞用各种浓度的A0H1160处理72小时。根据制造商的说明书，通过CellTitor-Glo测定法Promega，Madison，WI测量细胞生长。为了测量细胞凋亡，将细胞以IxlO5个ml接种到腔室玻片上。一旦细胞附着，就用500nMAOHl160处理24小时。固定细胞，并使用TMR红色原位细胞死亡检测试剂盒RocheDiagnostics，Indianapolis，IN通过TUNEL测定法进行分析。[0714]实施例4.细胞周期分析。[0715]将细胞以IxlOVml接种在6孔板中。一旦附着过夜，就将细胞用AOHl160处理或者不用A0H1160处理6或24小时。在60%乙醇中固定并用碘化丙啶PI染色之后，通过流式细胞术分析细胞，以确定细胞的PI荧光强度。利用Flowjo程序分析流式细胞术数据，以对各种细胞群建模。[0716]实施例5.DSB修复测定。[0717]将DR-GFP和EJ5-GFP细胞系以2.5xIO4个细胞cm2接种在12孔板中。一旦附着过夜，就将细胞用表达I-SceI的pCBASce质粒，通过Lipofectamine2000Invitrogen转染。孵育3小时之后，吸出含有转染复合物的培养基，并替换为含有AOHl160的新鲜培养基。在转染后3天通过流式细胞术测量GFP阳性细胞的相对丰度，量化由相应细胞系中的功能性GFP基因的恢复所指示的HR介导的和EJ介导的DSB修复。[0718]实施例6.饱和转移差异STD核磁共振NMR。[0719]将重组人PCNA纯化，并与基于D2O的磷酸盐缓冲盐水PBSpH7.2进行交换。将从SigmaSaintLouis，M0购买的T3与内部合成的AOHl160溶解于D6-DMS0中，并储存在-20°C的冷冻箱中。在ΙμΜPCNA、20yM氘化DTT、0.02%NaN3和2%D6-DMS0存在下，用了3和或A0H1160进行STDNMR实验。不使用PCNA，在相同的条件下获取参考光谱。使用5uMDSS作为内标，来确定溶液中的报告配体浓度。所有的匪R实验均在配备5mm三重共振低温探头的600MHzBrukerAvance上在25°C下进行。采用从2560到32000范围内的瞬变、8012Hz的光谱宽度，以24k个数据点获取STD饱和转移差异NMR光谱。循环延迟为2.8s。选择性饱和由场强为86Hz的50个高斯形脉冲组成，并且每个脉冲的持续时间为50ms且脉冲之间的延迟为500ys。用于阻抑蛋白质信号的自旋锁滤波器在5kHz的场强下优化为60ms。将蛋白质饱和的频率优化为〇.9ppm;配体信号在该频率下不受所采用的选择性饱和条件干扰。在-30ppm处的饱和照射下获取参考光谱。为了消除潜在的伪影，以交错方式获取饱和实验和参考实验，并把已完成的实验分成两个一维数据进行分析。使用BrukerTopspin软件进行峰值积分。使用公式（IRef-ISTDIRef描述STD效应，其中IRef是来自参考实验的峰值强度且ISTD是来自正共振on-resonance饱和实验的峰值强度。[0720]实施例7.人甲状腺激素受体βTRg报告子测定。[0721]从IndigoBiosciencesStateCollege,PA购得组成性表达人TRP并含有功能性连接于TR0响应性启动子的荧光素酶报告基因的报告子细胞。用各种浓度的T3或AOHl160处理细胞24小时。根据制造商的说明书，通过测量荧光素酶报告基因表达来检查每种化合物对TR0活性的影响。[0722]实施例8.克隆源性测定。[0723]将三百个人SK-N-DZNB细胞接种到60-mm组织培养皿上。一旦附着过夜，就将细胞在存在或不存在500nMAOHl160的情况下，用或不用各种浓度的顺铂处理18小时。将细胞用生长培养基洗涤两次，并在新鲜培养基中培养3周以使存活的细胞形成集落。在整个实验过程中，每3天更换一次培养基。用0.5%结晶紫染色后，对每种处理条件下形成的集落进行计数。[0724]实施例9.蛋白质印迹。[0725]将细胞溶解到板上的Laemmli样品缓冲液中。对全细胞提取物进行超声处理，并使用4%-12%SDS聚丙烯酰胺凝胶解析裂解物中的蛋白质，并将解析的蛋白质印迹到硝酸纤维素膜上。H2A.X特异性抗体、切割的半胱天冬酶-3、全长半胱天冬酶-3或切割的半胱天冬酶-9购自CellSignalingTechnologyDanvers,MA。抗γΗ2Α·Χ抗体购自Millipore。将膜用5%脱脂奶粉封闭，并分别与溶解在封闭缓冲液中的这些抗体中的每一种一起孵育。与过氧化物酶-缀合的二抗一起孵育后，使用购自ThermoFisherScientificWaltham,MA的ECL试剂盒检测目标蛋白质。[0726]实施例10.体内肿瘤模型。[0727]所有涉及活体动物的实验均严格按照美国国立卫生研究院的实验动物护理和使用指南（GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimalsoftheNationalInstitutesofHealth中的建议进行。该方案#11034由希望之城动物护理和使用委员会扣:^丫ofHopeInstitutionalAnimalCareandUseCommittee审查和批准。6至8周龄的裸鼠购自JacksonLaboratoryBarHarbor,ME。采集SK-N-BE⑵c细胞，并将其在PBS中洗涤两次。将细胞以5xIO7个ml悬浮于基质胶BDBiosciences中。取0.1ml悬浮细胞皮下注射到40只裸鼠各自的右胁腹中。将适量A0H1160溶解于1%羧甲基纤维素和0.5%吐温80的给药媒介物中，由此制备5mgmlA0H1160的给药溶液。将小鼠随机分成两组，每组20只。在肿瘤细胞注射后一天开始的整个实验过程中，用30mgkgA0H1160或媒介物以管饲每天处理小鼠两次。每周两次监测小鼠的任何副作用的迹象。测量动物的体重，作为化合物毒性的指标。在实验结束时，从处死的小鼠分离肿瘤并测量其质量。[0728]实施例11.化合物的鉴定和表征。[0729]为了鉴定靶向PCNA和FENl界面的小分子化合物，我们从PCNAFEN1复合物的可从RCSB蛋白质数据库获得的已知晶体结构着手。为了提高鉴定特异性靶向caPCNA的新型小分子的可能性，我们把虚拟筛选的重点放在PCNA中由残基L126和Y133描绘轮廓的结合袋上，并且筛选了由可在AMRI处获得的超过680万种化学结构组成的数据库。获取了利用虚拟筛选鉴定的一组57种化合物，并将其在细胞存活力测定中进一步测试。由于化合物A0H39具有抗癌活性和选择性，所以被选择用于进一步开发。该化合物对多种NB细胞系是有毒的，IC5q在1.3μΜ至2.8μΜ范围内。但对于包括人外周血单核细胞（PBMC和人神经嵴干细胞7SM0032在内的非恶性细胞，该化合物的毒性却小得多，对这些细胞的IC5q分别为15.4μΜ和约100μΜ，表明该化合物选择性地抑制NB癌细胞的生长。[0730]为了探索该化合物抗肿瘤活性的可能机制，我们进行了细胞周期分析，并发现该化合物处理在S期和G2期引起了细胞周期停滞，表明对DNA复制和修复造成了干扰。早在治疗后24小时，细胞就开始通过细胞凋亡而死亡，如子Gl细胞群增加所指示。治疗引起的S期和G2期停滞与细胞内γH2A.X水平的增加相吻合，表明双链DNA断裂DSB发生了积聚。DSB如果不及时分解，对细胞是致命的。细胞主要通过EJ介导的DNA修复途径来处理Gl期中的双链DNA断裂，并主要通过HR介导的途径来处理S期和G2期期间的双链DNA断裂[24，25]。已经建立了报告子细胞系来监测这些DNA修复途径中的每一者[23]。这些细胞系各自含有因为插入核酸内切酶I-SceI的一个或多个识别位点而受到破坏的一个GFP报告子盒。引入外源性I-SceI在报告基因内产生了一个或多个DSB。每个报告子都被设计成使得通过特定途径修复I-SceI诱导的一个或多个DSB可以引起DR-GFP的GFP盒:HR以及EJ5-GFP的GFP盒:EJ恢复。因此，利用流式细胞术测定的GFP阳性细胞的相对丰度反映了这些报告子细胞系中相应的DSB修复途径的效率。使用这些经表征的报告子细胞系，我们观察到处理抑制了HR介导的DNA修复，而对EJ却没有产生任何统计上显著的影响。总的来说，这些结果表明该化合物干扰了DNA合成和HR介导的DNA修复，从而造成DNA损伤的积聚以及S和G2细胞周期停滞。[0731]实施例12.A0H1160相比先前的化合物有惊人的改进[0732]为了提高化合物的抗肿瘤效力，同时保留其良好的选择性，合成并测试了一系列化合物。一种化合物A0H1160图1A相比先前的化合物在杀死NB细胞方面明显更有效力，且IC5Q在0.18μΜ至0.22μΜ的范围内（图1B。另外，六0!11160对非恶性?81：和75]\10032细胞的毒性低于Α0Η39。效力和选择性这两者的改善组合起来引起治疗窗明显改善（图1Β。在广泛的非恶性细胞包括人原代乳腺上皮细胞和小气道上皮细胞）中测试了Α0Η1160,并且在高达ΙΟμΜ的浓度下，在这些细胞中仍未发现明显毒性。尽管Α0Η1160与Τ3和Τ2ΑΑ这两者是具有明显的甲状腺激素TR活性的已知PCNA配体[19]共有某些亚结构相似性，但AOHl160在TR报告子测定中并未显示任何甲状腺激素活性图1C。[0733]此外，在许多神经母细胞瘤细胞系中筛选了与Α0Η1160有关的许多类似物的抗癌活性表2。在除神经母细胞瘤之外的其他癌细胞系中筛选了Α0Η1160的抗癌活性表3。[0734]为了进一步在结构上深入了解Α0Η1160与PCNA的结合，我们采用了一种基于全方位对接AAD方法[20]的内部计算机程序来对Α0Η1160的最佳结合位点与结合姿态进行建模。与把重点放在由L126和Υ133描绘轮廓的结合袋上的虚拟筛选策略形成对照，AAD方法允许小分子在靶蛋白的整个表面上搜索具有最低对接评分的结合位点。对Τ3—种已知的PCNA抑制剂[19]与PCNA的结合建模，由此验证该AAD对接方法。由该程序预测的Τ3模型姿态与T3PCNA复合物的结晶学研究所指示的姿态（PDB:3vkx的均方根偏差（RMSD只有0.47人，表明该计算与结晶学结果非常契合。使用该程序，我们发现A0H1160在PCNA上结合的结合袋与T3所结合的相同（图1D。该模型还指示，A0H1160和A0H39这两者与PCNA的结合亲和力分别为-5.541^31111〇1和-4.621^31111〇1，表明40!11160与？0财的结合亲和力相比A0H39与PCNA的结合亲和力大约增大了5倍。在PCNA结合亲和力上计算得到的差异与在细胞存活力测定中观察到的化合物效力增加6至7倍非常吻合图1B。[0735]为了验证AOHl160是否与T3竞争结合至PCNA，通过饱和转移差异（STD匪R实验分析了这两种化合物与PCNA的相互作用[26]ATDNMR是一种通过观察小配体NMR信号的所得阻抑来检测小配体与大蛋白质的结合的技术。T3的STDNMR实验揭示，T3与PCNA结合造成质子d、e和f处相比质子a和b处出现更显著的信号减弱（图1E，光谱1和2，表明T3的含质子d、e和f的芳环相比T3的其余部分与PCNA形成了更密切的接触。这种结构姿态与同PCNA复合的T3的晶体结构PDB:3VKX相符。AOHl160明显降低了T3的STD，如在AOHl160存在下相比不存在它的情况，质子d、e和f的信号减弱程度更小所指示（图1E，光谱4和2，表明A0H1160与T3竞争结合至卩0嫩。3.2以1八0!11160与29以113有效竞争的能力和40!11160在细胞存活力测定中是比T3有效力得多的化合物这一事实（[19]，图1B相符。[0736]实施例13.A0H1160在亚微摩尔级浓度下诱导细胞周期停滞、DNA损伤积聚以及细胞凋亡。[0737]AOHl160引起细胞周期停滞（图2A、提高γH2A.X水平（图2B和增加细胞凋亡，如NB细胞中的子Gl群体增加（图2Α和TUNEL阳性（图2Β所指示。NB细胞中发生的细胞凋亡增加与半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-9的激活相符，表明这两种半胱天冬酶参与了A0H1160$导的细胞凋亡。A0H1160不明显改变7SM0032细胞的细胞周期谱，这与A0H1160在细胞存活力测定中对非恶性细胞缺乏毒性相符（图2A。它不提高细胞内γΗ2Α.X水平（图2B，也不引起7SM0032细胞中的细胞凋亡（图2C和图2D。[0738]实施例14.AOHl160抑制HR介导的DSB修复并使NB细胞对顺铂敏感。[0739]AOHl160阻断DR-GFP细胞中的DNA修复，而不阻断EJ5-GFP细胞中的DNA修复，表明它选择性地抑制HR介导的DNA修复（图3A和图3B。册介导的DNA修复在修复由化学治疗药物储如顺铀）引起的交联DNA的过程中发挥重要作用[27,28]。进行了克隆源性测定，以研究A0H1160是否会增大NB细胞对顺铂的敏感性。在存在或不存在500nMA0H1160的情况下，用或不用各种浓度的顺铂处理SK-N-DZ细胞18小时。洗涤细胞，并在新鲜培养基中在不存在任何试剂的情况下培养3周，以使集落形成。如图5所示，SK-N-DZ细胞在A0H1160存在下相比不存在它的情况，对顺铂治疗更敏感，证明了将A0H1160与常规的化学治疗药物组合具备治疗NB患者的潜力。[0740]实施例15.A0H1160抑制动物体内的肿瘤生长。[0741]鉴于A0H1160的效力和有利的治疗特性，在携带衍生自SK-N-BE2c细胞的异种移植肿瘤的裸鼠中测试了它的功效。通过口服管饲将A0H1160以30mgkg每天两次BID施用给小鼠，并与仅给予媒介物的对照组相比较，该化合物明显减轻了肿瘤负荷（图6A和图6B。在整个实验过程中监测动物体重减轻，作为毒性的指标。A0H1160在实验动物包括未携带肿瘤的对照小鼠）中没有引起任何死亡，也未引起明显的体重减轻（图6A和图6BJOHl160的这些体内特性证明了该化合物具备治疗NB的治疗潜力。[0742]表2.A0H1160在动物中的药代动力学PK[0744]实施例16.确定SAR的另外的类似物[0745]设想了特定的类似物，诸如苯环上的N取代。例如，苯环上的邻位N取代连同萘上的邻位N。设想的另外的类似物涉及4-氧-吡啶位;对位可能赋予苯环A更大的灵活性。将具有下式的AOHl160的苯环A从邻位移至对位很有趣：：[0746]如在图7中观察到的，在5剂量研究中测试了AOHl160对NCI-60小组的生长的影响，该小组由代表9种主要癌症类型的60种癌细胞系组成。示出了针对每种细胞系测定的LogIC50值。该小组细胞系的中值IC50为约320nM或3.2xHT7M其对数值对应于图上的-6.5。[0747]八0!11160在从野生型83让3小鼠采集的血浆中降解，参见图84-88。对40!11160代谢物的液相色谱-质谱LC-MS分析发现，该化合物通过酰胺裂解而降解，如左边的小图所展示。这种酰胺裂解是由羧酸酯酶ES-I催化的，该酶在啮齿动物中大量表达，但在高等哺乳动物物种的血液中却不明显表达。AOHl160在犬、猴和人的血浆中，以及ES-1缺陷小鼠（EsIeSCID的血浆中稳定。A0H1160在EsleSCID小鼠中的稳定性不仅证明ES-I是A0H1160快速降解的原因，而且还鉴定了模拟用于A0H1160的药理学研究的人酶促环境的小鼠模型。[0748]药代动力学研究对于确定动物实际上接收了多少药物化合物很重要。在该研究中，化合物以新设计的配制物按20mgkg的剂量经口服给予EsleSCID小鼠。在给药后的6个时间点采集血浆。通过MS测定了AOHl160的血浆浓度，如图9中所观察到的。[0749]对衍生自三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-436的异种移植肿瘤生长的抑制。在整个研究中仅给予携带异种移植肿瘤的小鼠媒介物或40mgkgA0H1160。示出了研究过程中的肿瘤体积（图10A和小鼠体重（图10B。本研究中使用的EsleSCID小鼠仅用媒介物处理菱形或每天用4〇11^1^40!11160处理一次正方形）^0111160抑制了肿瘤生长，却并未引起体重明显减轻。[0M0]肝脏是负责药物代谢的主要器官。我们在肝微粒体测定中测试了A0H1160的稳定性（图11。通过分析代谢物，我们确定了负责A0H1160代谢的主要途径。A0H1160主要由人肝微粒体以NADPH依赖性方式通过单羟基化和二羟基化进行代谢。[0751]每周给予携带肿瘤小鼠一次该化合物A0H1160。本研究中使用的脑癌细胞含有荧光素酶。为了测量肿瘤生长，把荧光素注射到每只小鼠中。用CCD摄像机测量发光信号，由此测定了活小鼠中肿瘤的相对生长。该化合物抑制了脑肿瘤生长。[0乃2]由于发现AOHl160主要通过肝脏中的羟基化而代谢掉，我们合成了几种AOHl160类似物，其中一些模拟羟基化的A0H1160。这些类似物正被用作标准物，以帮助鉴定羟基基团在肝脏中附接于A0H1160的位置。有趣的是，迄今为止我们测试的大多数羟基化的A0H1160类似物与A0H1160具有相似的抗癌活性。我们还合成了几种A0H1160类似物，其中邻甲基基团与A0H1160附接。发现了一种这样的类似物A0H1996域者称为PCNA7图13E在肝微粒体测定中是稳定的。[0753]A0H1996与AOHl160类似，在低于微摩尔级的浓度下选择性地杀死神经母细胞瘤图14A和小细胞肺癌细胞（图14B。该化合物对非恶性细胞（包括神经嵴干细胞7SM0032、人小气道上皮细胞hSAEC和PBMC具有最小的毒性。此外，A0H1996与A0H1160类似，在神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y和SK-N-BE2c中引起SG2细胞周期停滞，单对正常细胞7SM0032几乎不产生影响。[0754]表3.[0760]ND=未测定[0761]表4·[0763]ND=未测定[0764]表5.NCI-60小组测试。所指示化合物关于癌细胞系的NCI-60小组的GI5Q。在5剂量研究中测试了所指示化合物对NCI-60小组的生长的影响，该小组由代表9种主要癌症类型的60种癌细胞系组成。示出了针对每种细胞系测定的GI5Q产生50%生长抑制的药物浓度）值⑽。[0767]表6.根据细胞系代表的癌症对表5的细胞系进行分类。[0770]参考文献l.Brodeur，G.M.，NatRevCancer，2003.33:p.203-16.2.DeBernardi?B.?etal.?JClinOncol?2009.277：p.1034-40.3.Bhatnagar?S.N.andY.K.Sarin?IndianJPediatr?2012.796：p.787-92.4.Armstrong^.T.?etal.?JClinOncol，2011·2922:p·3056-64.5.Maris，J.M·，etal·，Lancet，2007·3699579:p·2106-20.6.Park?J.R.?A.Eggert?andH.Caron?HematoIOncolClinNorthAm?2010.24I：p.65-86.7.Aaltomaa?S.?P.Lipponen?andK.Syrjanen?AnticancerRes，1993·132:p·533-8·8·Chu，J·S·，C·S·Huang，andK·J·Chang，CancerLett，1998·1312:p·145-52.9.Tahan?S.R.?etal.?Cancer?1993.7111：p.3552-9.10.Strzalka?ff.andA.Ziemienowicz?AnnBot?2011.1077：p.1127-40.11.Stoimenov?I.andT·Helleday，BiochemSocTrans?2009.37Pt3：p.605-13.12.Krishna?T.S.?etal.?Cell?1994.797:p.1233-43.13.Waga，S.，etal·，Nature，1994.3696481:p.574-8·14.Ducoux，M·，etal.，JBiolChem，2001.27652:p.49258_66.15.Warbrick，E.，etal·，Oncogene，1997.1419:p.2313-21.16.Malkas，L.H.，etal.，ProcNatlAcadSciUSA，2006.10351:p·19472-7·17.Hoelz，D.J·，etal·，Proteomics，2006·617:p·4808-16·18.Gu，L.，etal.，PLoS0ne，2014.94:p.e94773.19.Punchihewa，C.，etal.，JBiolChem，2012.28717:p.14289-300.20.Friesner，R.A.，etal.，JMedChem，2006.4921:p.6177_96.21.Phillips，J.C.，etal·，JComputChem，2005.2616:p.1781-802.22.Bennardo，N.，etal.，PLoSGenet，2008.46:p.el000110.23.Gunn，A.，etal.，JBiolChem，2011.28649:p.42470_82.24.Rothkamm，K·，etal.，MolCellBiol，2003.2316:p.5706_15.25.Shibata，A.，etal.，EMB0J，2011·306:p·1079-92·26.Mayer，M.andB.Meyer?JAmChemSoc?2001.12325：p.6108-17.27.Al-Minawi?A.Z.?etal.?NucleicAcidsRes，2009.3719:p.6400_13.28.Raschle，M.，etal.，Cell，2008.1346：p.969-80.29.Capdeville?R.?etal.?NatRevDrugDiscov?2002.17：p.493-502.30.Burris?H.A.?3rd?Oncologist?2004.9Suppl3：p.10-5.31.Flaherty?K.T.?etal.，NEnglJMed，2012.36718:p.l694_703.32.Santoro，A.，etal.，LancetOncol，2013.141：p.55-63.33.[0771]Verstovsek?S.?etal.?NEnglJMed?2012.3669：p.799-807.34.Vogel?C.L.，etal·，JClinOncol，2002·203:p·719-26·35·VonHoff，D.D.，etal·，NEnglJMed?2009.36112：p.1164-72.36.Bardelli?A.andS.SienaJClin0ncol?2010.287：p.1254-61.37·Janne，P.A.，N.Gray，andJ.Settleman，NatRevDrugDiscov，2009.8⑼：p.709-23.38.Sierra?J.R.?V.Cepero?andS.Giordano?MoICancer?2010.9：p.75.39.Muller，R.，etalPLoSOne，2013·87:p·e70430·40·Tan，Z·，etal·，MolPharmacoI，2012.816:p.811_9.41.Yu，Y.L·，etal·，PLoSOne，2013.84:p.e61362.42.Zhao，H.，etal.，MolCancerTher，2011.101:p.29-36.[0772]应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅是为了进行示意性的说明，根据它们进行的各种修改或变化将被推荐给本领域的技术人员、并且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此全文以引用方式并入，以用于所有目的。

权利要求：1.一种具有下式的化合物：其中环A为取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基；环B为取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基，或者取代或未取代的异喹啉基；R1独立地为卤素、-CX13、-CHX12、-CH2X1、-CN、-SOnlR10、-SOviNR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC=0NHNH2、-NHC=⑼NR7R8、-N0mi、-NR7R8、-C0R9、-C⑼-OR9、-C0NR7R8、-OR1。、-NR7SO2R10、-NR7C=0R9、-NR7C⑼-OR9I-NR7OR^-OCXi3'-OCHX^cOOfeX1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R1取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R2独立地为氢、卤素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-CN、-C00H、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R3独立地为氢、卤素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-CN、-C00H、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R7、R8、R9和Riq独立地为氢、卤素、-CXa3、-CHXa2、-CH2XA、-CN、-C00H、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的的R7和R8取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；zl独立地为0至4的整数；ml和vl独立地为1或2;nl独立地为0至4的整数；X1、X2、X3和Xa独立地为-Cl、-Br、-1或-F。2.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：其中R4独立地为卤素、-CX43、-CHX42、-CH2X4、-CN、-S0n4R14、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC=⑼NHNH2、-NHC=⑼NR11R12、-NOg、-NR11R12、-C⑼R13、-C⑼-OR13、-C⑼NR11R12、-OR14、-NRnS〇2R14、-NRnC=OR13、-NRnCO-01?13、-置1101?13、-0〇父43、-0〇«42、-0〇12父4、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R4取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R5独立地为卤素、-CX53、-CHX52、-CH2X5、-CN、-SOn5R18、-SOv5NR15R16、-NHNH2、-ONR15R16、-NHC=⑼NHNH2、-NHC=⑼NR15R16、-N⑼μ、-NR15R16、-C⑼R17、-C⑼-OR17、-C⑼NR15R16、-OR18、-NR15SO2R18、-NR15C=⑼R17、-NR15C⑼-OR17、-NR15OR17、-OCX53、-OCHX52、-OCH2X5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;两个相邻的R5取代基可以任选地连接形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R11、R12、R13和R14独立地为氢、卤素、-CXb3、-CHXb2、-CH2Xb、-CN、-C00H、-⑶NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的的R11和R12取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；R15、R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-CXc3、-CHXc2、-CH2Xc、-CN、-C00H、-⑶NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基;键合到同一个氮原子的的R15和R16取代基可以任选地连接形成取代或未取代的杂环烷基，或者取代或未取代的杂芳基；z2独立地为0至5的整数；z3独立地为0至7的整数；1114、1]15、¥4和¥5独立地为1或2;n4和n5独立地为0至4的整数；X4、X5、立地为-Cl、-Br、-1或-F。3.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：4.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：5.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：6.如权利要求1所述的化合物，其中1?1独立地为卤素、-〇?3、-：冊2、-〇^、-^-〇!1、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的-：8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-Ciq芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。7.如权利要求1所述的化合物，其中R1独立地为卤素、-0?3、-0!1、-冊2、-3!1、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。8.如权利要求1所述的化合物，其中R1独立地为卤素、-〇?3、-：冊2、-^:^、-^?3、-OCHF2、-OCH2F、-0H、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基，或未取代的2至4元杂烷基。9.如权利要求1所述的化合物，其中1?1独立地为卤素、-〇11、-〇?3、-：冊2、-〇1：^、-^?3、-0CHF2、-0CH2F、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。10.如权利要求1所述的化合物，其中z1为1。11.如权利要求1所述的化合物，其中z1为0。12.如权利要求1所述的化合物，其中R4独立地为NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-Ciq芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。13.如权利要求1所述的化合物，其中R4独立地为卤素、-0?3、-0!1、-順2、-3!1、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。14.如权利要求1所述的化合物，其中R4独立地为卤素、-〇?3、-：冊2、-^:^、-^?3、-OCHF2、-OCH2F、-0H、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基，或未取代的2至4元杂烷基。15.如权利要求1所述的化合物，其中R4独立地为卤素、-〇?3、-：冊2、-^:^、-^?3、-0〇1?2、-0〇1#、-0!1、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。16.如权利要求1所述的化合物，其中R4独立地为-OR14。17.如权利要求16所述的化合物，其中R14为氢、或者取代或未取代的烷基。18.如权利要求16所述的化合物，其中R14为氢或未取代的烷基。19.如权利要求16所述的化合物，其中R14为氢或未取代的C1-C5烧基。20.如权利要求16所述的化合物，其中R14为氢或未取代的C1-C3烧基。21.如权利要求16所述的化合物，其中R14为氢或未取代的甲基。22.如权利要求16所述的化合物，其中R14为未取代的甲基。23.如权利要求1所述的化合物，其中z2为1。24.如权利要求1所述的化合物，其中z2为0。25.如权利要求1所述的化合物，其中R5独立地为NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-Ciq芳基，或者取代或未取代的5至10元杂芳基。26.如权利要求1所述的化合物，其中R5独立地为卤素、-0?3、-0!1、-順2、-3!1、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。27.如权利要求1所述的化合物，其中R5独立地为卤素、-〇?3、-：冊2、-：!^、-^?3、-OCHF2、-OCH2F、-0H、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基，或未取代的2至4元杂烷基。28.如权利要求1所述的化合物，其中R5独立地为卤素、-〇?3、-：冊2、-：!^、-^?3、-0〇1?2、-0〇1#、-0!1、未取代的甲基，或未取代的甲氧基。29.如权利要求1所述的化合物，其中z3为1。30.如权利要求1所述的化合物，其中z3为0。31.如权利要求1所述的化合物，其中R2为氢、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-CN、-C⑼H、-C⑼0H、-C0NH2、取代或未取代的^-：6烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基，取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。32.如权利要求1所述的化合物，其中R2为氢、未取代的甲基、未取代的乙基，或未取代的异丙基。33.如权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。34.如权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-CN、-C⑼H、-C⑼0H、-C0NH2、取代或未取代的^-：6烷基、取代或未取代的2至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至6元杂环烷基，取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的5至6元杂芳基。35.如权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、未取代的甲基、未取代的乙基，或未取代的异丙基。36.如权利要求1所述的化合物，其中R3为氢。37.如权利要求1所述的化合物，其中环A为取代或未取代的苯基。38.如权利要求2所述的化合物，其中环A为苯基。39.如权利要求1所述的化合物，其中环A为取代或未取代的5至6元杂芳基。40.如权利要求2所述的化合物，其中环A为5至6元杂芳基。41.如权利要求1所述的化合物，其中环A为取代或未取代的噻吩基。42.如权利要求2所述的化合物，其中环A为噻吩基。43.如权利要求1所述的化合物，其中环A为取代或未取代的2-噻吩基。44.如权利要求2所述的化合物，其中环A为2-噻吩基。45.如权利要求1所述的化合物，其中环A为取代或未取代的3-噻吩基。46.如权利要求2所述的化合物，其中环A为3-噻吩基。47.如权利要求1所述的化合物，其中环A为取代或未取代的吡啶基。48.如权利要求2所述的化合物，其中环A为吡啶基。49.如权利要求1所述的化合物，其中环A为取代或未取代的2-吡啶基。50.如权利要求2所述的化合物，其中环A为2-吡啶基。51.如权利要求1所述的化合物，其中环A为取代或未取代的3-吡啶基。52.如权利要求2所述的化合物，其中环A为3-吡啶基。53.如权利要求1所述的化合物，其中环A为取代或未取代的4-吡啶基。54.如权利要求2所述的化合物，其中环A为4-吡啶基。55.如权利要求1所述的化合物，其中环B为取代或未取代的萘基。56.如权利要求2所述的化合物，其中环B为萘基。57.如权利要求1所述的化合物，其中环B为取代或未取代的1-萘基。58.如权利要求2所述的化合物，其中环B为1-萘基。59.如权利要求1所述的化合物，其中环B为取代或未取代的2-萘基。60.如权利要求2所述的化合物，其中环B为2-萘基。61.如权利要求1所述的化合物，其中环B为取代或未取代的喹啉基。62.如权利要求2所述的化合物，其中环B为喹啉基。63.如权利要求1所述的化合物，其中环B为取代或未取代的异喹啉基。64.如权利要求2所述的化合物，其中环B为异喹啉基。65.如权利要求1所述的化合物，其中环B为取代或未取代的1-异喹啉基。66.如权利要求2所述的化合物，其中环B为1-异喹啉基。67.如权利要求1所述的化合物，其中环B为取代或未取代的3-异喹啉基。68.如权利要求2所述的化合物，其中环B为3-异喹啉基。69.如权利要求1所述的化合物，其中环B为取代或未取代的4-异喹啉基。70.如权利要求2所述的化合物，其中环B为4-异喹啉基。71.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：72.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：73.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：74.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：75.如权利要求1所述的化合物，具有下式：76.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：77.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：78.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：79.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：80.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：81.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：82.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：83.如权利要求1所述的化合物，其具有下式：84.—种药物组合物，其包含如权利要求1至83中的一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。85.如权利要求84所述的药物组合物，其还包含抗癌剂。86.如权利要求85所述的药物组合物，其中所述抗癌剂为铂基化合物。87.如权利要求85所述的药物组合物，其中所述抗癌剂为顺铂。88.—种治疗与需要此类治疗的患者体内的PCNA活性相关联的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至83中的一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。89.—种治疗需要此类治疗的患者体内的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至83中的一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。90.如权利要求89所述的方法，其中所述癌症是白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌症、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌或乳腺癌。91.如权利要求89所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。92.如权利要求89所述的方法，其中所述癌症是三阴性乳腺癌。93.如权利要求89所述的方法，其中所述癌症是中枢神经系统癌症。94.如权利要求89所述的方法，其中所述癌症是脑癌。95.如权利要求89所述的方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。96.—种抑制PCNA活性的方法，所述方法包括使PCNA与有效量的如权利要求1至83中的一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

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