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申请/专利权人：爱杜西亚药品有限公司

摘要：本发明是关于式I的巨环化合物其中Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4及X如说明书中所描述；其制备；其医药学上可接受的盐；及其用作药剂的用途；含有一或多种式I化合物的医药组合物；以及尤其其用作CFTR的调节剂的用途。

主权项：1.一种式I化合物， 其中X表示-CRX1RX2，其中RX1及RX2与其所连接的碳原子一起形成环，该环为：C3-6-环烷-1,1-二基；与苯环稠合的C5-6环烷-1,1-二基；C3-6环烷-1,1-二基，其中该C3-6环烷-1,1-二基独立地经C1-3烷氧基、氟或羟基单取代；或经氟二取代；C4-6杂环烷-二基，其中该C4-6杂环烷-二基含有一个环氮原子，其中当具有自由价时该氮未经取代或经单取代，其中所述取代基是独立地选自C1-4烷基及-COO-C1-3烷基；或C4-6杂环烷-二基，其中该C4-6杂环烷-二基含有一个环氧原子；RX1及RX2两者独立地表示C1-4烷基；或RX1表示氢，及RX2表示氢；C1-6烷基；C1-4氟烷基；C3-6环烷基；C1-3烷基，其中该C1-3烷基经以下单取代羟基；C1-4烷氧基；-LX1-C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基未经取代或经氟二取代；且其中LX1独立地表示直接键或氧；C4-6杂环烷基，其中该C4-6杂环烷基含有一个环氧原子；-NRN1RN2，其中RN1及RN2与氮一起形成4元至6元包含氮原子的碳环，其中该环经氟单取代或二取代；部分芳族双环，其为 或-LX2-ArX2，其中LX2独立地表示直接键、C1-3亚烷基、-C1-3亚烷基-O-*或-C1-3亚烷基-O-C1-2亚烷基-*；其中星号指示与基团ArX2连接的键；及ArX2独立地表示芳基或5元至10元杂芳基；其中该基团ArX2独立地未经取代或经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1-4烷基；C1-3烷氧基；卤素；C3-6环烷基；C1-3氟烷基；及ArX3，其中ArX3独立地表示苯基或5元或6元杂芳基；其中该基团ArX3独立地未经取代或经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C2-3烷基、C3-5环烷基、C1-3氟烷基及卤素；及R1独立地表示氢；-C1-8烷基；-C2-6烷基，其中该C2-6烷基经羟基或C1-4烷氧基单取代；-C1-6烷基，其中该C1-6烷基经R11单取代；其中R11独立地表示含有一个或两个环杂原子的饱和5元或6元杂环烷基，其中所述杂原子是独立地选自氮及氧，其中该5元或6元杂环烷基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1-4烷基、卤素及苯甲基；C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基未经取代或经C1-4烷氧基单取代；苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、卤素、氰基及吗啉-4-基；苯甲氧基；螺环片段，其为 饱和双环，其为 或部分芳族双环，其为 或片段 表示杂环，其为 其中RX表示氢；C1-4烷基；C3-6环烷基；C1-4烷基，其中该C1-4烷基经C3-4环烷基单取代；C2-4烷基，其中该C2-4烷基经羟基或C1-3烷氧基单取代；苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、氰基或卤素； 其中RSX1表示氢或-CO-O-C1-4烷基；-CO-ROX1或-SO2-ROX1；其中ROX1独立地表示C1-4烷基；C1-3烷基，其中该C1-3烷基经C1-3烷氧基、四氢吡喃基、吗啉-4-基、苯基、10元杂芳基或-NRONX1RONX2单取代，其中RONX1及RONX2独立地表示氢或C1-3烷基；四氢吡喃基；苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5元或6元杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、氰基或卤素；或结构RX-A的基团： 其中A表示与苯基稠合的非芳族5元或6元环，其中环A包含两个独立地选自氧及氮的杂原子；其中该环A独立地未经取代或经单取代，其中所述取代基是独立地选自氧代基及C1-3烷基；或-CO-O-ROX2；其中ROX2表示C1-4烷基；2,2,2-三氯乙基；或四氢吡喃基；R2表示C1-4烷基；R3表示氢；C1-6烷基；-CH2-C3-6环烷基；或C2-4炔基；R4表示基团-CO-NH-R41；其中R41表示C2-6烷基，其经C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基或羟基单取代；C1-3烷氧基-C2-3亚烷基-O-CH2-CH2-；-CH2-CH2-C5-6杂环烷基，其中该C5-6杂环烷基含有一个环氧原子，其中该C5-6杂环基未经取代、经C1-4烷基单取代或二取代；-L1-芳基；其中L1表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-*、-CH2-CF2-*、-CH2-环丙-1,1-二基-*、-CHCH2-OH-CH2-*或-CH2-CHOH-*；其中星号指示将L1与该芳基连接的键；其中芳基表示苯基或萘基；其中该芳基未经取代、经单经取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、卤素、氰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-甲基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C2-3炔基、吗啉-4-基、C1-3烷基-SO2-、5元或6元杂芳基或-NRN41RN42，其中RN41独立地为氢或C1-4烷基，且RN42为氢或C1-4烷基；-L2-HET；其中L2表示-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-*、-CH2-CF2-*、-CH2-环丙-1,1-二基-*、-CHCH2-OH-CH2-*或-CH2-CHOH-*；其中星号指示将L2与HET连接的键；其中HET表示5元至10元杂芳基，其中该HET独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地为C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-3氟烷基；C1-3氟烷氧基；卤素；氰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-甲基；C1-3烷氧基-C1-3烷基；羟基-C1-3烷基；C2-3炔基；苯甲基；或苯基，其未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4氟烷氧基；-CH2-CH2-HCy1，其中HCy1表示由苯环组成的部分芳族双环系，该苯环与含有一个或两个独立地选自氧及氮的杂原子的5元至7元饱和杂环稠合，其中若存在氮，当具有自由价时，该氮未经取代或经C1-4烷基单取代；且其中该部分芳族双环系的该苯环未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、卤素或氰基；-CH2-CH2-HCy2，其中HCy2表示部分芳族双环系，其是由与5元至7元饱和碳环稠合的5元杂芳基所组成；或-L3-HCy3，其中L3表示直接键或-CH2-；其中HCy3表示由苯环与含有一个氧原子的5元至7元饱和杂环稠合组成的部分芳族双环系；其中L3在作为该5元至7元饱和杂环的一部分的碳原子处与该基团HCy3连接；且其中该部分芳族双环系的该苯环未经取代或经C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、卤素或氰基单取代；Ar1表示5元或6元亚杂芳基，其中该5元或6元亚杂芳基未经取代；亚苯基或5元或6元亚杂芳基；其中该亚苯基或5元或6元亚杂芳基独立地经单取代、二取代或三取代，其中所述取代基是独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基、氰基及卤素；亚苯基，其中该亚苯基与含有一个或两个氧原子的5元或6元饱和杂环稠合，其中该5元或6元饱和杂环独立地未经取代或经氟二取代；或选自亚萘基及8元至10元双环亚杂芳基的双环芳环；其中该双环芳环独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-4烷氧基、C1-3氟烷氧基、氰基及卤素；或喹啉-二基，其中该喹啉-二基以相应N-氧化物的形式存在；其中该喹啉-二基N-氧化物未经取代，或该喹啉-二基N-氧化物经甲基或氟单取代；及Ar2表示苯基或萘基，其中该苯基或萘基独立地未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自C1-4烷基、C1-3氟烷基、卤素、氰基、C1-6烷氧基及C1-3氟烷氧基；5元或6元杂芳基，其中该5元或6元杂芳基独立地未经取代或经单取代，其中所述取代基是独立地选自C1-4烷基、C1-3氟烷基、卤素、氰基、C1-6烷氧基及C1-3氟烷氧基；或9元或10元杂芳基；或其医药学上可接受的盐。

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