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申请/专利权人：南开大学

摘要：本发明公开了一种基于硫酸酯酶响应的原位组装抗肿瘤超分子PROTACs的制备方法，并研究了其对肿瘤细胞的治疗效果。通过在哑铃型多肽组装基元中引入硫酸酯化的氨基酸，设计合成了响应性多肽组装前体分子EIYsIYsE，通过将前体多肽分子EIYsIYsE与蛋白配体修饰多肽衍生物以共组装策略构筑抗肿瘤超分子PROTACs，并根据两种配体的蛋白结合亲和力合理优化共组比例。超分子PROTACs仅在过表达硫酸酯酶的癌细胞中发生酶响应组装成纳米纤维的结构，体外和体内研究均表明超分子PROTACs通过降解Bcl‑xL并激活caspase依赖的凋亡通路，对乳腺癌细胞产生特异性的细胞毒性，以及在与化疗药物联合给药时具有良好的生物安全性和抑制肿瘤生长的能力。

主权项：1.一种基于硫酸酯酶响应的原位组装抗肿瘤超分子PROTACs的制备方法，其特征在于，所述抗肿瘤超分子PROTACs为EIYsBE3，制备步骤如下：步骤1：多肽EIYsIYsE、L1和L2的合成；1采用标准Fmoc多肽固相合成方法SPPS进行多肽合成。使用Rink酰胺4-甲基苯甲胺MBHA树脂合成，其中树脂上NH2基团载量：0.352mmolg，将Fmoc保护的氨基酸、HBTU和DIEA以相对于上述Rink酰胺4-甲基苯甲胺MBHA树脂的摩尔比为4：4：6溶解于DMF中，混匀后加入合成管中反应，接着用25％哌啶去除Fmoc保护基团；其中在合成Ys时缩合剂选用PyAOP；2完成所有的偶联反应后，使用体积比为95：2.5：2.5的TFA、Tips和水组成的切割剂将L1和L2多肽从树脂上裂解下来，使用体积比为50：45：2.5：2.5的TFA、DCM、Tips和水组成的切割剂裂解多肽EIYsIYsE，以避免硫酸化酪氨酸水解；步骤2：通过将EIYsIYsE、L1和L2共组装制备EIYsBE3；首先将多肽EIYsIYsE、L1和L2的冻干粉溶于超纯水中，用1M的氢氧化钠将溶液pH调整至7.4后，用水定量溶液体积，得到浓度分别为4mM的EIYsIYsE和1mM的L1及L2的多肽母液，将EIYsIYsE、L1和L2的母液以86：6：8的摩尔比混合后得到浓度为2mM的EIYsBE3的母液，退火并静置24小时使其组装。

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