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申请/专利权人：成都泰莱康科技有限公司;泰莱康(兰州)化学有限公司

摘要：本发明公开了一种RamageLinker中间体的制备方法，涉及有机合成技术领域。以化合物Ⅰ为原料制备wittig试剂，与化合物Ⅱ反应得到中间产物，将中间产物水解后得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ经钯碳催化还原得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与缩合剂共热，脱水环化得到化合物Ⅴ，化合物Ⅴ在酸液中脱甲基得到化合物Ⅵ；化合物Ⅵ与溴乙酸乙酯发生取代反应，取代产物水解得到化合物Ⅶ；化合物Ⅶ在碱、还原剂存在下反应得到RamageLinker中间体。本发明改变了关键中间产物2‑3‑甲氧基苯乙基苯甲酸的合成方法，无需加热，后处理简单，同时改变化合物Ⅶ的还原方法，提高了收率，降低了中间体不稳定风险和生产成本。

主权项：1.一种RamageLinker中间体的制备方法，其特征在于，包括以下内容：步骤（1）： ；将间甲氧基苄溴402g和三苯基膦550.8g，加入2200g四氢呋喃中，室温搅拌反应10-12小时，有固体析出,氮气保护下，降温至10℃以下，分批加入叔丁醇钠201.6g，控温至0-10℃，将2-醛基-苯甲酸甲酯328.3g的四氢呋喃溶液滴入反应液中，滴毕，自然回温反应至2-醛基-苯甲酸甲酯反应完全；将反应液加入水中淬灭，分批加氢氧化钠160g,室温反应3-4小时，减压蒸掉溶剂，用3N盐酸调pH至2-3，析出大量褐色固体，抽滤，用水洗涤；滤饼加入甲醇1000g升温溶解，再加入水1500g，降温析晶，过滤，滤饼干燥后得407g化合物Ⅲ的浅黄色固体，收率80%，熔点142-144℃，HPLC98%;步骤（2）： ；将化合物Ⅲ400g，加入3000g甲醇中溶解，加入5%Pd-C20g,通入氢气，0.1-0.2Mpa，20-45℃反应3-4小时；过滤除去催化剂，滤液浓缩掉大部分甲醇至析出大量固体，加入1500g水搅拌，降温至室温搅拌2小时，过滤，滤饼干燥后得383g化合物Ⅳ的类白色固体，收率95%，熔点118-119°C，HPLC：98.0%;步骤（3）： ；将化合物Ⅳ380g，加入2500g甲苯中搅拌分散，控温至10-20℃，滴加三氯氧磷272.7g，反应2-3小时，再加入无水氯化锌403.4g,升温至60-65℃反应3-4小时至化合物Ⅳ反应完全，加入水中淬灭，过滤，滤饼加入到1520g醋酸和1900g氢溴酸中搅拌，升温至90-100℃反应10-16小时，降温至室温，将反应液倒入水中淬灭，过滤，大量水洗涤滤饼，滤饼加入1000g乙酸乙酯溶解，加入1670g正庚烷重结晶，抽滤，滤饼干燥得化合物Ⅵ266g，产率80%，熔点139-140℃，HPLC:98%；步骤（4）： ；将化合物Ⅵ260g和1300g丙酮溶解，加入碳酸钾208g，在室温下搅拌10分钟，滴加BrCH2COOC2H5232.5g,升温至50-55℃回流反应4-8小时，化合物ⅤI反应完全后，将反应液倒入1500g冰水中搅拌，析出大量淡黄色固体，抽滤，滤饼用水洗涤；将滤饼加入1000g水中搅拌分散，分批加入氢氧化钠93g,室温搅拌反应3-4小时，至水解完全，用3N盐酸调pH至2-3，析出大量固体，过滤，洗涤，得化合物VII的粗品，用乙醇和水重结晶精制得化合物Ⅶ288.2g，熔点167-168℃，产率88%，HPLC：98.1%;步骤（5）： ；将化合物Ⅶ280g和1200g95%乙醇溶解，加入锌粉130g，再分批加入氢氧化钠119.0g，升温至回流反应6-10小时，化合物VII反应完全，降温至30-40℃，过滤，滤饼用200g95%乙醇洗涤，合并滤液减压浓缩干得目标中间体，259.1g，产率90%。

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