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申请/专利权人：基因泰克公司;豪夫迈·罗氏有限公司

摘要：本文提供了合成包含至少一个阻转异构中心的喹唑啉化合物的方法。

主权项：1.一种制备式I化合物的方法，其包括： 其中，X0为氢、卤素、OR5A、SR5B、R5-取代的或未经取代的C1-6烷基、R5-取代的或未经取代的C1-6卤代烷基、R5-取代的或未经取代的C5-7芳基或R5-取代的或未经取代的C5-7杂芳基；X1为氢或卤素；X3为氢、卤素、R6-取代的或未经取代的C1-3烷基、R6-取代的或未经取代的C1-3卤代烷基、R6-取代的或未经取代的C1-3烷氧基或R6-取代的或未经取代的环丙基；R1为氢或PG1；每个R2独立地为卤素、氰基、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C1-6氰基烷基或未经取代的C1-6卤代烷基；R3为氢、卤素、R3A-取代的或未经取代的C1-3烷基、R3A-取代的或未经取代的C1-3卤代烷基或R3A-取代的或未经取代的C3-6环烷基；R3A为卤素、OH、CN、未经取代的C1-3烷基或未经取代的C1-3卤代烷基；R4为R4A-取代的或未经取代的C1-3卤代烷基；R4A为未经取代的C1-3烷基；R5为卤素、氰基、OH、NO2、R5A-取代的或未经取代的C1-6烷基、R5A-取代的或未经取代的C1-6卤代烷基、R5A-取代的或未经取代的C1-6氰基烷基、R5A-取代的或未经取代的C3-6环烷基、R5A-取代的或未经取代的3-6元杂环、R5A-取代的或未经取代的苯基或R5A-取代的或未经取代的6元杂芳基；R5A和R5B各自独立地为R5C-取代的或未经取代的C1-6烷基、R5C-取代的或未经取代的C1-6卤代烷基、R5C-取代的或未经取代的C3-7环烷基；R5C-取代的或未经取代的3-7元杂环；R5C-取代的或未经取代的C5-7芳基或R5C-取代的或未经取代的C5-7杂芳基；R5C独立地为卤素、OH、CN、NO2、R5D-取代或未经取代的C1-6烷基、R5D-取代或未经取代的C1-6卤代烷基、R5D-取代或未经取代的C3-7环烷基；R5D-取代或未经取代的C3-7杂环；R5D-取代或未经取代的C5-7芳基或R5D-取代或未经取代的C5-7杂芳基；R5D独立地为卤素、OH、CN、NO2、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C1-6卤代烷基、未经取代的C3-7环烷基；未经取代的C3-7杂环；未经取代的C5-7芳基或未经取代的C5-7杂芳基；R6为卤素、OH、CN、NO2、未经取代的C1-6烷基、未经取代的C1-6卤代烷基或未经取代的C3-7环烷基；n为0、1或2；每个PG独立地为氨基保护基团，其选自Ac乙酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn苄基、Tr三苯基甲基或三苯甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基、DMB二甲氧基苄基、PMB对甲氧基苄基、Boc叔丁氧基羰基、Fmoc9-芴基甲氧基羰基或Cbz苄氧羰基；并且PG1为氨基保护基团，其选自Ac乙酰基、三氟乙酰基、Bn苄基、Tr三苯基甲基或三苯甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基、PMB对甲氧基苄基、Boc叔丁氧基羰基、Fmoc9-芴基甲氧基羰基或Cbz苄氧羰基；a使式II化合物 其中X2为卤素；与有机镁化合物和锌络合物接触，其中所述有机镁化合物选自由以下项组成的组：异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁、三正丁基镁锂、三异丙基镁锂和异丙基二正丁基镁锂，以及所述锌络合物选自由以下项组成的组：ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、ZnOAc2和ZnOPiv2；以及b使步骤a的混合物与式III化合物， 其中X4为卤素；Pd催化剂前体和式L1或L2的手性配体接触，其中所述Pd催化剂前体选自由以下项组成的组：PdOAc2、PdCl2、PdCl2MeCN2、Pd苯甲腈2Cl2、Pddba2、Pd2dba3、PdPPh34、PdPCy32、PdPtBu32、PdTFA2、[Pd烯丙基Cl]2、[Pd桂酰基Cl]2、[PdCl巴豆基]2、PdClη5-环戊二烯基、[η3-烯丙基η5-环戊二烯基钯II]，以及式L1或L2的手性配体为 其中Y为O或NR7；Z为O或N；R7和R8独立地为未经取代的C1-6烷基；R12和R13各自独立地为R14-取代的或未经取代的C1-6烷基、R14-取代的或未经取代的C3-7环烷基、R14-取代的或未经取代的芳基或R14-取代的或未经取代的C5-7杂芳基；以及每个R14独立地为未经取代的C1-4烷基，从而合成式I化合物。

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