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申请/专利权人：偶极医药科技(徐州)有限公司

摘要：本发明公开了一种奥扎莫德中间体的制备方法，其包括4‑氰基茚肟的合成、N‑4‑氰基‑3H‑茚‑1‑基‑乙酰胺的合成、N‑4‑氰基茚满‑1‑基‑乙酰胺的合成、S‑1‑氨基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈的合成四个步骤，其具有原料易得且价格便宜、反应条件温和、无危险中间体和不稳定中间体生成、手性选择性好的优点。

主权项：1.一种奥扎莫德中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：4-氰基茚肟的合成：将盐酸羟胺、醋酸钠和甲醇加热搅拌，然后加入4-氰基-1-茚酮，升温至回流，保温处理；减压脱溶后，加入去离子水中，室温下搅拌1h，过滤，去离子水冲淋滤饼，干燥后得到4-氰基茚肟，其中，加热搅拌的加热方式为水浴加热，加热搅拌的温度保持在25℃；N-4-氰基-3H-茚-1-基-乙酰胺的合成：投入4-氰基茚肟、碘化钾、连二亚硫酸钠、FeOAc2和二氯乙烷，搅拌混匀后，加入乙酸酐、乙酸，加热后保温，降至室温后，调节pH为碱性，加乙酸乙酯萃取，随后用饱和食盐水盐洗，然后用无水MgSO4干燥，减压脱溶后得到粗品，重结晶后得到N-4-氰基-3H-茚-1-基-乙酰胺；其中，按照摩尔量的比，所述4-氰基茚肟：碘化钾：连二亚硫酸钠：FeOAc2：乙酸酐、乙酸＝60:25:120.61:2.87：123.42:179.85；N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺的合成：在加压釜中加入N-4-氰基-3H-茚-1-基-乙酰胺、铑催化剂[RhCOD2]BF4和手性膦配体和无水甲醇，随后使用氢气置换3次或5次然后在室温下使用氢气进行加压至200psi，保温保压24h，过滤后，减压脱溶得到N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺，其中，所述手性膦配体为S,S-Me-BPE、S,S-Me-Duphos；所述N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺的合成中，按照质量比，当使用的手性膦配体为S,S-Me-BPE时，所述N-4-氰基-3H-茚-1-基-乙酰胺：铑催化剂[RhCOD2]BF4：S,S-Me-BPE＝6000:24:16；所述N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺的合成中，按照质量比，当使用的手性膦配体为S,S-Me-Duphos时，所述N-4-氰基-3H-茚-1-基-乙酰胺：铑催化剂[RhCOD2]BF4：S,S-Me-Duphos＝6000:24:19；S-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成：投入N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺和乙醇，加入浓盐酸，升温至回流，保温12h；减压脱溶，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液；其中，按照质量体积比，所述N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺：乙醇：浓盐酸＝5g：100mL：100mL；分液，水相使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压脱溶得粗品；粗品通过乙酸乙酯石油醚层析后得奥扎莫德中间体：S-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈；所述制得奥扎莫德中间体的化学式为：

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