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申请/专利权人：霍华休斯医学研究院

摘要：本文件涉及用于控制配体门控离子通道LGIC活性的材料和方法。例如，提供了包含至少一个LGIC亚基的经修饰的LGIC，所述LGIC亚基具有经修饰的配体结合域LBD和或经修饰的离子孔域IPD。还提供了可以结合并激活经修饰的LGIC的外源LGIC配体，以及调控跨哺乳动物细胞膜的离子转运的方法、调控哺乳动物中的细胞兴奋性的方法和治疗具有通道病的哺乳动物的方法。

主权项：1.经修饰的配体门控的离子通道LGIC，其具有至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基由以下项组成：α7烟碱乙酰胆碱受体α7-nAChR配体结合域LBD，其由SEQIDNO:2中引入aL131G氨基酸取代，bL131G氨基酸取代和Q139L氨基酸取代，cL131G氨基酸取代和Y217F氨基酸取代，或dL131G氨基酸取代，Q139L氨基酸取代和Y217F氨基酸取代的氨基酸序列组成，和甘氨酸受体GlyR离子孔域IPD。

全文数据：经修饰的配体门控的离子通道及使用方法对相关申请的交叉引用本申请要求于2016年7月7日提交的美国专利申请序列号62359,534的权益，并要求2017年4月18日提交的美国专利申请序列号62486,779的权益。认为在先申请的公开内容是本申请的公开内容的部分并通过引用并入本申请的公开内容。发明背景1.技术领域本文件涉及用于控制配体门控离子通道LGIC活性的材料和方法。例如，本文件提供了经修饰的LGIC，其包含至少一个LGIC亚基，所述LGIC亚基具有经修饰的配体结合域LBD和或经修饰的离子孔域IPD。还提供了外源LGIC配体，其可以结合并激活经修饰的LGIC。在一些情况下，经修饰的LGIC和外源配体可以用于治疗患有通道病channelopathy的哺乳动物例如，神经通道病或肌肉通道病。在一些情况下，经修饰的LGIC和外源LGIC配体可以用于调控例如，激活或抑制穿过哺乳动物细胞膜的离子转运。在一些情况下，经修饰的LGIC和外源LGIC配体可以用于调控例如，增加或降低哺乳动物中细胞的兴奋性。2.背景资料离子通道介导细胞中的离子通量，这极大地影响它们的生物学功能。这点的一个突出的实例是神经元，其中离子通道控制神经元之间的电信号传导，以影响生理学、感觉、行为、情绪和认知。不同的LGIC具有不同的配体结合特性以及特定的离子电导特性Hille2001IonChannelsofExcitableMembranes.pp.814.Sunderland,MA:SinauerAssociates；Kandeletal2000PrinciplesofNeuralScience.USA:McGraw-HillCo.1414pp。例如，烟碱乙酰胆碱受体nAChRs结合内源配体乙酰胆碱ACh，其激活阳离子的电导并且通常使细胞去极化，从而增加细胞兴奋性。相反，甘氨酸受体GlyR结合内源配体甘氨酸，其激活氯离子电导，并且通常通过超极化和或通过细胞膜电阻的电分流electricalshunt降低细胞的兴奋性。发明概述内源LGIC激动剂如ACh的水平不易控制。本文件提供了用于控制LGIC活性例如，增加LGIC对外源配体的敏感性和或降低对内源配体如ACh的敏感性的材料和方法。例如，本文件提供了经修饰的LGIC，其包含至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基具有LBD和IPD，并且具有至少一个经修饰的氨基酸例如，氨基酸取代。还提供了外源LGIC配体，其可以结合并激活经修饰的LGIC。在一些情况下，经修饰的LGIC和外源配体可以用于治疗患有通道病例如，神经通道病或肌肉通道病的哺乳动物。在一些情况下，经修饰的LGIC和外源LGIC配体可以用于调控例如，激活或抑制穿过哺乳动物细胞膜的离子转运。在一些情况下，经修饰的LGIC和外源LGIC配体可以用于调控例如，增加或降低哺乳动物中细胞的兴奋性。具有控制LGIC活性的能力提供了实现细胞中离子转运控制的独特且未实现的机会。例如，对一种或多种外源LGIC配体具有增加的敏感性的经修饰的LGIC可以用于基于外源LGIC配体的递送提供离子转运和或细胞兴奋性的时间和空间控制。例如，对内源LGIC配体具有降低的敏感性的经修饰的LGIC阻止经修饰的LGIC的不希望的激活，并且允许通过外源配体选择性控制经修饰的LGIC。此外，对经修饰的LGIC具有增加的效力的外源LGIC配体相对于内源离子通道改善经修饰的LGIC的靶向选择性。因此，本文提供的经修饰的LCIG和外源LGIC配体可用于在减少小分子对非意图靶标的副作用的情况下实现治疗效果。如本文所述，经修饰的LGIC中的一个或多个突变可以增强外源LGIC配体的效力。相对于α7-GlyR，残基L131处α7-GlyR的α7LBD的突变例如用Gly或Ala取代Leu增加伐伦克林varenicline16倍和托烷司琼tropisetron3.6倍的效力，而降低ACh效力-6.4倍。在残基G175例如G175K或P216例如P216I处α7-GlyR的α7LBD的突变增强Ach、尼古丁、托烷司琼、伐伦克林以及其他喹核碱和莨菪烷激动剂的效力。将残基G175K处的突变与降低内源激动剂ACh的效力的突变例如Y115F组合产生对托烷司琼具有增加的效力5.5倍并且对Ach具有降低的效力-8倍的α7-GlyRY115FG175K。此外，组合α7LBD中这些嵌合通道中残基77例如用Phe或Tyr取代Trp和或79例如用Gly、Ala或Ser取代Gln和或131例如用Gly或Ala取代Leu和或141例如用Phe或Pro取代Leu处的突变与残基G175例如G175K或P216例如P216I处的效力增强突变增加独特配体的效力和或降低Ach效力。例如，含有具有残基79处的突变例如用Gly取代Gln、残基115处的突变例如用Phe取代Tyr、和残基175处的突变例如用Lys取代Gly的α7nAChRLBDα7LBD的嵌合α7-GlyRLGIC相对于未修饰的嵌合α7-GlyRLGIC具有对外源莨菪烷LGIC配体化合物723莨菪烷的大于100倍增加的敏感性和降低的Ach敏感性-15倍。此外，经修饰的LGIC对外源LGIC配体，诸如喹核碱或莨菪烷具有几乎20倍增加的敏感性，所述经修饰的LGIC包含至少一个嵌合LGIC亚基，所述嵌合LGIC亚基含有具有残基79处的突变例如用Ala、Gly或Ser取代Gln的α7nAChRLBDα7LBD和具有残基298处的突变例如用Gly取代Ala的GlyRIPD。α7LBD的残基27例如用Asp取代Arg和41例如用Arg取代Glu处的另外的突变降低经修饰的嵌合LGIC与未修饰的离子通道的结合。α7LBD的残基115例如用Phe取代Tyr、139例如用Gly或Leu取代Gln、210例如用Phe取代Tyr、217例如用Phe取代Tyr、和或219例如用Ala取代Asp处的另外的突变降低嵌合LGIC对内源配体ACh的敏感性。这些嵌合LGIC允许对哺乳动物细胞中的细胞功能的高度选择性控制，而使与哺乳动物中内源信号传导系统的交叉响应性最小化。一般而言，本文件的一方面的特征在于经修饰的LGIC，其具有至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基包含具有氨基酸修饰的LBD和IPD，其中外源LGIC配体激活经修饰的LGIC。经修饰的LGIC可以是嵌合LGIC，其具有来自第一LGIC的LBD和来自第二LGIC的IPD。LBD可以是α7烟碱乙酰胆碱受体α7-nAChRLBD。权利要求3的经修饰的LGIC，其中α7-nAChRLBD中的至少一个经修饰的氨基酸包含选自下组的氨基酸残基处的氨基酸取代：α7-nAChRLBD的残基77、79、131、139、141、175、和216。氨基酸取代可以在α7LBD的残基79处，并且氨基酸取代可以是Q79A、Q79G或Q79S。例如，α7LBD的残基79处的氨基酸取代可以是Q79G。IPD可以是血清素3受体5HT3IPD、甘氨酸受体GlyRIPD、γ-氨基丁酸GABA受体IPD或α7-nAChRIPD。IPD可以是GlyRIPD，并且GlyRIPD可以包括嵌合LGIC的残基298处的氨基酸取代例如，A298G取代。IPD可以是GABAIPD，并且GABAIPD可以包含经修饰的LGIC的残基298处的氨基酸取代例如，W298A取代。经修饰的LGIC可以是嵌合LGIC，其包含具有Q79G氨基酸取代的α7LBD和具有A298G氨基酸取代的GlyRIPD。外源LGIC配体可以是合成的外源LGIC配体，其选自下组：喹核碱、莨菪烷、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓和1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷。当合成的外源LGIC配体是莨菪烷时，莨菪烷可以是托烷司琼、假托烷司琼、去甲托烷司琼、化合物723、化合物725、化合物737或化合物745。当合成的外源LGIC配体是喹核碱时，喹核碱可以是PNU-282987、PHA-543613、化合物0456、化合物0434、化合物0436、化合物0354、化合物0353、化合物0295、化合物0296、化合物0536、化合物0676、或化合物702。当合成的外源LGIC配体是6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓时，配体可以是化合物765或化合物770。当合成的外源LGIC配体是1,4-二氮杂二环[3.2。2]壬烷时，配体可以是化合物773或化合物774。在一些情况下，LBD可以是α7LBD，并且α7LBD还可以包括至少一个经修饰的氨基酸，其赋予相对于对未修饰的LGIC的结合对另一个具有至少一个经修饰的氨基酸的α7LBD的选择性结合。未修饰的LGIC可以是内源LGIC例如，内源α7-nAChR。赋予降低的对未修饰的LGIC的结合的α7LBD中的至少一个经修饰的氨基酸可以包括残基27例如，R27D取代和或残基41例如E41R取代处的氨基酸取代。在一些情况下，IPD可以是5HT3IPD，并且5HT3IPD可以包括至少一个经修饰的氨基酸，其对经修饰的LGIC赋予增加的离子电导。5HT3IPD中对经修饰的LGIC赋予增加的离子电导的至少一个经修饰的氨基酸可以包括在残基425例如，R425Q取代、429例如，R429D取代和或433例如，R433A取代处的氨基酸残基处的氨基酸取代。另一方面，本文文件的特征在于经修饰的LGIC，其具有至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基包含具有至少一个经修饰的氨基酸的LBD和IPD，其中LBD中的至少一个经修饰的氨基酸减少与内源LGIC配体的结合。经修饰的LGIC可以是嵌合LGIC，其具有来自第一LGIC的LBD和来自第二LGIC的IPD。内源LGIC配体可以是ACh。经修饰的LGIC对Ach可以具有大于20μM的EC50。至少一个经修饰的氨基酸可以包括在残基115、139、210、217和或219处的氨基酸取代。当至少一个经修饰的氨基酸在残基115处包括氨基酸取代时，氨基酸取代可以是Y115F取代。当至少一个经修饰的氨基酸在残基139处包含氨基酸取代时，氨基酸取代可以是Q139G或Q139L取代。当至少一个经修饰的氨基酸在残基210处包括氨基酸取代时，氨基酸取代可以是Y210F取代。当至少一个经修饰的氨基酸在残基217处包括氨基酸取代时，氨基酸取代可以是Y217F取代。当至少一个经修饰的氨基酸在残基219处包括氨基酸取代时，氨基酸取代可以是D219A取代。另一方面，本文件的特征在于对经修饰的配体门控离子通道LGIC具有增加的效力的配体，其中配体包含式I：其中X1、X2和X3各自独立地为CH、CH2、O、NH或NMe；其中每个n可以独立地为0或1；其中Y＝O或S；其中A＝芳香族取代基；其中R＝H或吡啶基亚甲基。芳香族取代基可以是1H-吲哚、4-三氟甲基苯、2,5-二甲氧基苯、4-氯苯胺、苯胺、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基烟碱、或4-氯苯。在一些情况下，LGIC配体可以是喹核碱并且可以具有式II中所示的结构：其中X3＝O、NH或CH2；其中Y＝O或S；其中A＝芳香族取代基；其中R＝H或吡啶基亚甲基。芳香族取代基可以是1H-吲哚、4-三氟甲基苯、4-氯苯、2,5-二甲氧基苯、4-三氟甲基苯、4-氯苯胺、苯胺、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基烟碱、3-氯-4-氟苯或1H-吲哚。喹核碱可以是PNU-282987、PHA-543613、化合物0456、化合物0434、化合物0436、化合物0354、化合物0353、化合物0295、化合物0296、化合物0536、化合物0676或化合物702。在一些情况下，LGIC配体可以是莨菪烷，并且可以具有式III中所示的结构：其中X2＝NH或NMe；其中X3＝O、NH或CH2；其中Y＝O或S；其中A＝芳香族取代基。芳香族取代基可以是1H-吲哚、7-甲氧基-1H-吲哚、7-甲基-1H-吲哚、5-氯-1H-吲哚或1H-吲唑。莨菪烷可以是托烷司琼、假托烷司琼、去甲托烷司琼、化合物723、化合物725、化合物737或化合物745。在某些情况下，LGIC配体可以是9-氮杂二环[3.3.1]壬烷，并且可以具有式IV中所示的结构：其中X1可以是CH，X2可以是NH或NMe，X3可以是O、NH或CH；Y可以是O或S，并且A可以是芳香族取代基。芳香族取代基可以是4-氯-苯。9-氮杂二环[3.3.1]壬烷可以是化合物0536。另一方面，本文件的特征在于对经修饰的配体门控离子通道LGIC具有增加的效力的配体，其中配体可以是6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓并具有式V所示的结构：其中R可以是H或CH3，并且其中A可以是H或芳香族取代基。6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓可以是伐伦克林、化合物0765或化合物0770。另一方面，本文件的特征在于对经修饰的配体门控离子通道LGIC具有增加的效力的配体，其中配体可以是1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷，并且可以具有式VI中所示的结构：其中R可以是H、F或NO2。1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷可以是3-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物、化合物0773、或化合物0774。另一方面，本文件的特征在于治疗哺乳动物中的通道病的方法。方法包括对哺乳动物细胞施用经修饰的LGIC或基本上由对哺乳动物细胞施用经修饰的LGIC组成，其中外源LGIC配体选择性结合经修饰的LGIC。经修饰的LGIC具有至少一个经修饰的LGIC亚基，其包括含有至少一个经修饰的氨基酸的LBD和IPD；并对哺乳动物施用外源配体。通道病可以是巴特综合征Barttersyndrome、Brugada综合征、儿茶酚胺依赖性室性心动过速catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia,CPVT、先天性高胰岛素血症congenitalhyperinsulinism、囊性纤维化cysticfibrosis、Dravet综合征、发作性共济失调episodicataxia、红斑性肢痛病erythromelalgia、全身型癫痫generalizedepilepsy例如伴有热性癫痫发作febrileseizures、家族性偏瘫性偏头痛familialhemiplegicmigraine、纤维肌痛fibromyalgia、高钾性周期性麻痹hyperkalemicperiodicparalysis、低钾性周期性麻痹hypokalemicperiodicparalysis、兰伯特肌无力综合征Lambert-Eatonmyasthenicsyndrome、QT延长综合征longQTsyndrome如罗马诺-沃德综合征Romano-Wardsyndrome、短QT综合征shortQTsyndrome、恶性高热malignanthyperthermia、粘脂贮积症IV型mucolipidosistypeIV、重症肌无力myastheniagravis、先天性肌强直myotoniacongenital、视神经脊髓炎neuromyelitisoptica、神经性肌强直neuromyotonia、非综合征性耳聋nonsyndromicdeafness、先天性副肌强直paramyotoniacongenital、色素性视网膜炎retinitispigmentosa、蒂莫西综合征timothysyndrome、耳鸣tinnitus、癫痫发作seizure、三叉神经痛trigeminalneuralgia和多发性硬化multiplesclerosis。另一方面，本文件的特征在于调控穿过哺乳动物细胞膜的离子转运的方法。该方法包括对细胞施用经修饰的LGIC或基本上由对细胞施用经修饰的LGIC组成，其中外源LGIC配体选择性结合经修饰的LGIC。经修饰的LGIC具有至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基包括含有至少一个经修饰的氨基酸的LBD和IPD；并对所述哺乳动物施用外源配体。调控可包括激活或抑制离子转运。细胞可以是神经元、神经胶质细胞、肌细胞、干细胞、内分泌细胞或免疫细胞。对细胞施用经修饰的LGIC可以是体内施用或离体施用。对细胞施用经修饰的LGIC可以包括施用编码经修饰的LGIC的核酸。另一方面，本文件的特征在于调控哺乳动物中的细胞兴奋性的方法。所述方法包括对哺乳动物细胞施用经修饰的LGIC或基本上由对哺乳动物细胞施用经修饰的LGIC组成，其中外源LGIC配体选择性结合经修饰的LGIC。经修饰的LGIC具有至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基包括含有至少一个经修饰的氨基酸的LBD和IPD；并对哺乳动物施用外源配体。调控可以包括增加细胞的兴奋性或降低细胞的兴奋性。细胞可以是可兴奋的细胞。细胞可以是神经元、神经胶质细胞、肌细胞、干细胞、内分泌细胞或免疫细胞。对细胞施用经修饰的LGIC可以是体内施用或离体施用。对细胞施用经修饰的LGIC可以包括施用编码经修饰的LGIC的核酸。另一方面，本文件的特征在于调控哺乳动物中的细胞活性的方法。该方法包括对细胞施用经修饰的LGIC或基本上由对细胞施用经修饰的LGIC组成，其中外源LGIC配体选择性结合修饰的LGIC。经修饰的LGIC具有至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基包括含有至少一个经修饰的氨基酸的LBD和IPD；并对哺乳动物施用外源配体。调控可以包括增加细胞活性或降低细胞活性。活性可以是离子转运、被动转运、激发、抑制或胞吐作用。细胞可以是神经元、神经胶质细胞、肌细胞、干细胞、内分泌细胞或免疫细胞。对细胞施用经修饰的LGIC可以是体内施用或离体施用。对细胞施用经修饰的LGIC可以包括施用编码经修饰的LGIC的核酸例如，通过病毒载体，例如腺相关病毒、单纯疱疹病毒或慢病毒。另一方面，本文件的特征在于用于鉴定选择性结合经修饰的LGIC的配体的方法。方法包括以下各项或基本上由以下各项组成：对本文所述的经修饰的LGIC提供一种或多种候选配体，并检测候选配体和经修饰的LGIC之间的结合，从而鉴定选择性结合经修饰的LGIC的配体。经修饰的LGIC可以是同聚体的经修饰的LGIC。在另一方面，本文件的特征在于用于检测经修饰的LGIC的方法。方法包括以下各项或基本上由以下各项组成：提供一种或多种本文所述的经修饰的LGIC亚基，提供选择性结合经修饰的LGIC的试剂，并检测经修饰的LGIC与选择性结合经修饰的LGIC的试剂之间的结合，从而检测经修饰的LGIC。选择性结合经修饰的LGIC的试剂包括抗体、蛋白质例如，银环蛇毒素或小分子例如正电子发射断层摄影术PET配体。选择性结合经修饰的LGIC的试剂可以包括可检测的标记物例如，荧光标记物、放射性标记物或正电子发射标记物。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文描述了用于本公开的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的而非限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献都通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书包括定义为准。在附图和以下描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据说明书和附图以及权利要求书，本发明的其他特征、目的和优点将显而易见。附图简述图1显示了嵌合LGIC的示例性氨基酸序列。氨基酸残基77的突变例如，W77F或W77Y导致对格拉司琼和托烷司琼的敏感性。氨基酸残基79的突变例如Q79G对几种激动剂最有效。氨基酸残基131的突变例如，L131G、L131A、L131M或L131N改变对伐伦克林、托烷司琼、格拉司琼和ACh的敏感性。当LBD突变与GlyR或GABAcIPD中氨基酸残基298处的突变组合时，效力相当大地增强。当α7nAChRLBD突变与氨基酸残基G175和P216处的突变组合时，效力也得到增强。Aα7-5HT3嵌合受体的氨基酸序列SEQIDNO:6，包括人α7nAChRLBDSEQIDNO:1和鼠5HT3IPDSEQIDNO:3组分。Bα7-GlyR嵌合受体的氨基酸序列SEQIDNO:7，包括人α7nAChRLBDSEQIDNO:2和人GlyRIPDSEQIDNO:5组分。Cα7-5HT3嵌合受体的氨基酸序列SEQIDNO:8，包括人α7nAChRLBDSEQIDNO:1和人5HT3IPDSEQIDNO:4组分。Dα7-GABAc嵌合受体的氨基酸序列SEQIDNO:10，包括人α7nAChRLBDSEQIDNO:2和人GABAcIPDSEQIDNO:9组分。E大鼠nAChR序列的氨基酸序列SEQIDNO:12。图2显示了托烷司琼对α7-5HT3嵌合LGIC和图1中所示位置处具有LBD突变的嵌合LGIC的变体的EC50。Gln79处的多个突变显示出相对于未修饰的α7-5HT3通道的相似或改善的效力箭头。图3显示了已知nAChR激动剂对α7-5HT3嵌合LGIC的相对效力。A相对于未修饰的α7-5HT3嵌合通道标准化的EC50的图对数标度。*P6倍。在托烷司琼清洗WASH后，神经元发射得到恢复。图10显示了LGIC激动剂的化学结构。A具有与α7Q79G,Y115F,G175K-GlyR的效力增强最相容的取代模式的LGIC激动剂的化学结构。B具有与α7L131G,Q139L,Y217F-GlyR或α7L131G,Q139L,Y217F-5HT3HC的效力增强最相容的取代模式的LGIC激动剂的化学结构。发明详述本文件提供了经修饰的LGIC及其使用方法。例如，本文件提供了经修饰的LGIC，其包括至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基具有LBD和IPD，并且具有至少一个经修饰的氨基酸例如，氨基酸取代。在某些情况下，经修饰的LGIC可以是嵌合LGIC。例如，嵌合LGIC可以包括来自第一LGIC的LBD和来自第二LGIC的IPD。在一些情况下，经修饰的氨基酸可对经修饰的LGIC赋予药理学选择性。例如，经修饰的氨基酸可以对经修饰的LGIC赋予外源LGIC配体的选择性结合。例如，经修饰的氨基酸可以对经修饰的LGIC赋予相对于未修饰的LGIC亚基缺乏修饰的LGIC亚基和或内源LGIC亚基减少最小化或消除的结合。例如，经修饰的氨基酸可以对经修饰的LGIC赋予减少最小化或消除的内源LGIC配体的结合。本文提供的经修饰的LGIC可以用于例如治疗通道病例如，神经通道病或肌肉通道病的方法中。例如，经修饰的LGIC和可以结合并激活经修饰的LGIC的外源LGIC配体可以用于治疗患有通道病的哺乳动物。在一些情况下，经修饰的LGIC和外源LGIC配体可以用于调控例如，激活或抑制穿过哺乳动物细胞膜的离子转运。在一些情况下，经修饰的LGIC和外源LGIC配体可以用于调控例如，增加或降低哺乳动物中细胞的兴奋性。经修饰的LGIC如本文所用，“经修饰的”LGIC是包含至少一个LGIC亚基的LGIC。经修饰的LGIC亚基可以包含LBD中至少一个经修饰的氨基酸例如，氨基酸取代和或IPD中的至少一个经修饰的氨基酸例如，氨基酸取代。本文描述的经修饰的LGIC亚基可以是来自任何适当物种例如，人、大鼠、小鼠、狗、猫、马、牛、山羊、猪或猴的LGIC的修饰。在一些情况下，经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合LGIC亚基，其具有来自第一LGIC的LBD和来自第二LGIC的IPD的非天然存在的组合。经修饰的LGIC可以是同聚体的例如，具有任何数目的相同的经修饰的LGIC亚基或异聚体的例如，具有至少一个经修饰的LGIC亚基和任何数目的不同的LGIC亚基。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以是同聚体的经修饰的LGIC。本文描述的经修饰的LGIC可以包括任何合适数目的经修饰的LGIC亚基。在一些情况下，经修饰的LGIC可以是三聚体、四聚体、五聚体或六聚体。例如，本文描述的经修饰的LGIC可以是五聚体。本文描述的经修饰的LGIC亚基可以是任何适当的LGIC的修饰。LGIC可以响应配体的结合传导阴离子、阳离子或两者通过细胞膜。例如，LGIC可以响应配体的结合将钠Na+、钾K+、钙Ca2+和或氯Cl-离子转运通过细胞膜。LGIC的实例包括但不限于Cys环受体例如，AChR，例如nAChR例如，肌肉型nAChR或神经元型nAChR、γ-氨基丁酸GABA；例如GABAA和GABAA-ρ也称为GABAC受体、GlyR、GluCl受体和5HT3受体、亲离子谷氨酸受体iGluR；如AMPA受体、红藻氨酸受体、NMDA受体和δ受体、ATP门控通道如P2X和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸PIP2门控通道。在本文所述的经修饰的LGIC是嵌合LGIC的情况下，嵌合LGIC可以包括选自任何适当的LGIC的LBD和选自任何适当的LGIC的IPD。在LGIC包括多个不同的亚基例如，神经元型nAChR包括α4、β2和α7亚基的情况下，可以从任何亚基中选择LBD和或IPD。例如，来自nAChR的LBD可以是α7LBD。代表性大鼠α7nAChR氨基酸序列包括LBD和IPD两者如下。SEQIDNO:12在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC亚基可以包括来自α7nAChR的LBD。α7nAChRLBD的实例包括但不限于具有SEQIDNO:1所示氨基酸序列的人α7nAChRLBD、具有SEQIDNO:2所示氨基酸序列的人α7nAChRLBD和具有SEQIDNO:11所示的氨基酸序列的人α7nAChRLBD。在一些情况下，α7nAChRLBD可以是SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:11中所示的人α7nAChRLBD的同源物、直向同源物或旁系同源物。在一些情况下，α7nAChRLBD可以与SEQIDNO:1、SEQIDNO:2或SEQIDNO:11具有至少75％的序列同一性例如，至少80％、至少82％、至少85％、至少88％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％或至少99％的序列同一性。SEQIDNO:1SEQIDNO:2SEQIDNO:11在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC亚基可以包括来自5HT3受体的IPD。5HT3IPD的实例包括但不限于具有SEQIDNO:3所示氨基酸序列的鼠5HT3IPD和具有SEQIDNO:4所示氨基酸序列的人5HT3IPD。在一些情况下，5HT3IPD可以是SEQIDNO:3或SEQIDNO:4中所示的5HT3IPD的同源物、直向同源物或旁系同源物。在一些情况下，5HT3IPD可以与SEQIDNO:3或SEQIDNO:4具有至少75％的序列同一性例如，至少80％、至少82％、至少85％、至少88％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％或至少99％的序列同一性。SEQIDNO:3SEQIDNO:4在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC亚基可以包括来自GlyR的IPD。GlyRIPD的实例包括但不限于具有SEQIDNO:5所示氨基酸序列的鼠GlyRIPD。在一些情况下，GlyRIPD可以是SEQIDNO:5中所示的人GlyRIPD的同源物、直向同源物或旁系同源物。在一些情况下，GlyRIPD可以与SEQIDNO:5具有至少75％的序列同一性例如，至少80％、至少82％、至少85％、至少88％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％或至少99％的序列同一性。SEQIDNO:5在一些情况下，本文所述的经修饰的LGIC亚基可以包括来自GABA受体例如，GABAA-ρ，也称为GABAC的IPD。GABAA-ρIPD的实例包括但不限于具有SEQIDNO:9所示氨基酸序列的人GABAA-ρIPD。在一些情况下，GABAA-ρIPD可以是SEQIDNO:9中所示的人GABAA-ρIPD的同源物、直向同源物或旁系同源物。在一些情况下，GABAA-ρIPD可以与SEQIDNO:9具有至少75％的序列同一性例如，至少80％、至少82％、至少85％、至少88％、至少90％、至少93％、至少95％、至少97％或至少99％的序列同一性。SEQIDNO:9在计算序列同一性百分比中，比对两个序列并测定两个序列之间氨基酸残基的相同匹配数目。将相同匹配的数目除以比对区域的长度即，比对的氨基酸残基的数目并乘以100以得到百分比序列同一性值。应当理解，比对区域的长度可以是一个或这两个序列的一部分，直到最短序列的全长大小。还应当理解，单个序列可以与超过一个其他序列比对，因此，可以在每个比对区域上具有不同的百分比序列同一性值。可以使用计算机程序ClustalW和默认参数来进行两个或更多个序列的比对以测定序列同一性百分比，所述默认参数计算查询与一个或多个主题序列之间的最佳匹配，并使它们对齐，从而可以测定同一性、相似性和差异。参见例如Chennaetal.,2003,NucleicAcidsRes.,3113:3497-500。在本文描述的经修饰的LGIC亚基是嵌合LGIC亚基的情况下，嵌合LGIC亚基可以包括来自相同物种的LBD和IPD或来自不同物种的LBD和IPD。在一些情况下，嵌合LGIC亚基可以包括来自人LGIC蛋白的LBD和来自人LGIC蛋白的IPD。例如，嵌合LGIC亚基可以包括人α7LBD和人GlyRIPD。在一些情况下，嵌合LGIC亚基可以包括来自人LGIC蛋白的LBD和来自鼠LGIC蛋白的IPD。例如，嵌合LGIC亚基可以包括人α7LBD和鼠5HT3IPD。在本文描述的经修饰的LGIC亚基是嵌合LGIC亚基的情况下，嵌合LGIC亚基可以包括连接LBD和IPD的不同融合点，使得当LBD与不同IPD融合以形成嵌合通道亚基时，LBD中的氨基酸数目可以变化。例如，用于形成具有5HTSIPD的嵌合LGIC亚基的α7nAChRLBD的长度不同于用于形成具有GlyRIPD的嵌合LGIC亚基的α7nAChRLBD的长度例如，比较图1A和1C与图1B。本文所述的经修饰的LGIC亚基可以包括具有至少一个经修饰的氨基酸的LBD和或具有至少一个经修饰的氨基酸的IPD。例如，本文所述的经修饰的LGIC亚基可以包括α7LBD，其与SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12具有至少75％序列同一性，和氨基酸残基27、41、77、79、131、139、141、175、210、216、217和或219处的氨基酸取代。例如，本文所述的经修饰的LGIC亚基可以包括GlyRIPD，其与SEQIDNO:5所示序列具有至少75％序列同一性，和α7-GlyR嵌合受体例如，SEQIDNO:7的氨基酸残基298处的氨基酸取代。例如，本文描述的经修饰的LGIC亚基可以包括GABAcIPD，其与SEQIDNO:9具有至少75％序列同一性，和α7-GABAC嵌合受体例如SEQIDNO:10的氨基酸残基298处的氨基酸取代。在一些情况下，本文所述的经修饰的LGIC亚基可以包括超过一个例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个氨基酸修饰。修饰可以是氨基酸取代。在一些情况下，经修饰的氨基酸可以对经修饰的LGIC赋予药理学选择性。例如，经修饰的氨基酸可以对经修饰的LGIC赋予外源LGIC配体的选择性结合。例如，经修饰的氨基酸可以对经修饰的LGIC赋予相对于未修饰的LGIC亚基缺乏修饰的LGIC亚基和或内源LGIC亚基减少最小化或消除的结合。例如，经修饰的氨基酸可以对经修饰的LGIC赋予内源LGIC配体的减少最小化或消除的结合。在一些方面，本文所述的经修饰的LGIC亚基可以包含至少一个经修饰的氨基酸，其对经修饰的LGIC赋予与外源LGIC配体的选择性结合例如，增强的结合或增加的效力。与外源LGIC配体的结合相对于与内源LGIC配体的结合可以是选择性的。具有与外源LGIC配体的选择性结合的经修饰的LGIC亚基可以包括任何合适的LDB例如α7LBD。在一些方面，经修饰的LGIC亚基可以包括SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12中所示的α7LBD，并且氨基酸修饰可以是在氨基酸残基77、79、131、139、141、175和或216处的取代。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基77处的色氨酸可以用疏水性氨基酸残基，例如苯丙氨酸例如W77F、酪氨酸例如W77Y或甲硫氨酸例如W77M取代。例如，本文所述的经修饰的LGIC亚基可以包括SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12所示并具有W77F取代的α7LBD。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基79处的谷氨酰胺可以用氨基酸残基，如丙氨酸例如，Q79A、甘氨酸例如Q79G或丝氨酸例如Q79S取代。例如，本文描述的经修饰的LGIC亚基可以包括具有Q79G取代的α7LBD。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基131处的亮氨酸可以用氨基酸残基，如丙氨酸例如，L131A、甘氨酸例如，L131G、甲硫氨酸例如，L131M、天冬酰胺例如，L131N、谷氨酰胺例如，L131Q、缬氨酸例如，L131V或苯丙氨酸例如，L131F取代。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基175处的甘氨酸可以用氨基酸残基，如赖氨酸例如，G175K、丙氨酸例如，G175A、苯丙氨酸例如，G175F、组氨酸例如，G175H、甲硫氨酸例如，G175m，精氨酸例如，G175R、丝氨酸例如，G175S、缬氨酸例如，G175V取代。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基216处的脯氨酸可以用氨基酸残基，如异亮氨酸例如，P216I取代。具有与外源LGIC配体选择性结合的经修饰的LGIC亚基可以包括任何合适的IPD例如，GlyRIPD或GABAA-ρIPD。在一些方面，经修饰的LGIC亚基可以包括SEQIDNO:5中所示的GlyRIPD，并且氨基酸修饰可以是α7-GlyR嵌合受体例如，SEQIDNO:7的氨基酸残基298处的取代。在一些情况下，SEQIDNO:7的氨基酸残基298处的丙氨酸可以用氨基酸残基例如甘氨酸例如A298G取代。在一些方面，经修饰的LGIC亚基可以包括SEQIDNO:9中所示的GABAA-ρIPD，并且氨基酸修饰可以是α7-GABAA-ρ嵌合受体例如SEQIDNO:10的氨基酸残基298处的取代。在一些情况下，SEQIDNO:10的氨基酸残基298处的色氨酸可以用氨基酸残基例如丙氨酸例如，W298A取代。在一些情况下，本文所述的经修饰的LGIC亚基可以包括超过一个例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个氨基酸修饰。例如，本文描述的经修饰的LGIC亚基可以与SEQIDNO:7具有至少75％的序列同一性，并且可以包括Q79G取代和A298G取代。可以对经修饰的LGIC赋予外源LGIC配体的选择性结合的修饰的其他实例包括其他地方描述的修饰参见例如US8,435,762。相对于内源例如，规范LGIC配体选择性结合例如，增强的结合或增加的效力外源LGIC配体的经修饰的LGIC亚基也可以描述为具有增强的外源配体效力。在一些情况下，本文所述的选择性结合外源LGIC配体的经修饰的LGIC亚基可以对外源配体具有至少4倍例如，至少5倍，至少6倍，至少7倍，至少8倍，至少9倍，至少10倍，至少11倍，至少12倍，至少13倍，至少14倍，至少15倍，至少16倍，至少17倍，至少18倍，至少19倍，或至少20倍增强的效力。在一些情况下，本文所述的选择性结合外源LGIC配体的经修饰的LGIC亚基对外源配体可以具有约4倍至约200倍例如，约4倍至约200倍，约5倍至约180倍，约6倍至约175倍，约7倍至约150倍，约8倍至约125倍，约9倍至约100倍，约10倍至约90倍，约11倍至约75倍，约12倍至约65倍，约13倍至约50倍，约14倍至约40倍，或约15倍至约30倍增强的效力。例如，本文所述的选择性结合外源LGIC配体的经修饰的LGIC亚基可以对外源配体具有约10倍至约100倍增强的效力。例如，本文所述的选择性结合外源LGIC配体的经修饰的LGIC亚基对外源配体可以具有约10倍至约20倍增强的效力。在一些方面，本文描述的经修饰的LGIC亚基可以包括至少一个经修饰的氨基酸，其对经修饰的LGIC赋予相对于未修饰的LGIC亚基降低例如，最小化或消除的结合。与具有相同修饰的经修饰的LGIC亚基的结合相对于与未修饰的LGIC亚基的结合可以是选择性的。未修饰的LGIC亚基可以是缺少修饰的LGIC亚基，所述修饰对经修饰的LGIC赋予相对于未修饰的LGIC亚基降低的结合，或者未修饰的LGIC可以是内源LGIC亚基。对经修饰的LGIC赋予相对于未修饰的LGIC亚基降低的结合的修饰可以是电荷反转修饰。具有相对于未修饰的LGIC亚基降低的结合的经修饰的LGIC亚基可以包括任何合适的LBD例如，α7LBD。在一些方面，经修饰的LGIC亚基可以包括SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12中所示的α7LBD，并且氨基酸修饰可以是在氨基酸残基27和或41处的取代。例如，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基27处的精氨酸可以用天冬氨酸取代例如，R27D。例如，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基41处的谷氨酸可以用精氨酸取代例如E41R。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC亚基可以包括具有R27D取代和E41R的α7LBD。在一些方面，本文描述的经修饰的LGIC亚基可以包括至少一个经修饰的氨基酸，其对经修饰的LGIC赋予减少例如，最小化或消除的内源LGIC配体的结合。内源LGIC配体可以是ACh。具有降低的内源LGIC配体结合的经修饰的LGIC亚基可以包括任何合适的IPD例如，GlyRLBD。例如，经修饰的LGIC亚基可以包括SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12中所示的α7LBD，并且氨基酸修饰可以是氨基酸残基115、131、139、210、217和或219处的取代。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基115处的酪氨酸可以用苯丙氨酸取代例如，Y115F。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基131处的亮氨酸可以用氨基酸残基如丙氨酸例如，L131A、甘氨酸例如，L131G、甲硫氨酸例如，L131M、天冬酰胺例如，L131N、谷氨酰胺例如，L131Q、缬氨酸例如，L131V或苯丙氨酸例如，L131F取代。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基139处的谷氨酰胺可以用甘氨酸例如，Q139G或亮氨酸例如，Q139L取代。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基210处的酪氨酸可以用苯丙氨酸取代例如，Y210F。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基217处的酪氨酸可以用苯丙氨酸取代例如，Y217F。在一些情况下，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12的氨基酸残基219处的天冬氨酸可以用丙氨酸取代例如，D219A。在一些方面，本文描述的经修饰的LGIC亚基可以包括至少一个经修饰的氨基酸，其对经修饰的LGIC赋予增加的离子电导。在一些情况下，经修饰的LGIC亚基可以包括SEQIDNO:3中所示的5HT3IPD，并且氨基酸修饰可以是氨基酸残基425、429和或433处的取代。例如，本文所述的经修饰的LGIC亚基可以包括具有R425Q取代、R429D取代和R433A取代的5HT3IPD。在一些情况下，经修饰的LGIC亚基可以包括SEQIDNO:4中所示的5HT3IPD，并且氨基酸修饰可以是氨基酸残基420、424和或428处的取代。例如，本文所述的经修饰的LGIC亚基可以包括具有R420Q取代、R424D取代和R428A取代的5HT3IPD。在一些情况下，本文所述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-5HT3LGIC亚基SEQIDNO:6，其具有含有Q79G氨基酸取代和Y115F氨基酸取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:1，和鼠5HT3IPDSEQIDNO:3。在一些情况下，本文所述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-5HT3LGIC亚基SEQIDNO:6，其具有含有Q79G氨基酸取代和Q139G氨基酸取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:1，和鼠5HT3IPDSEQIDNO:3。在一些情况下，本文所述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有Q79G氨基酸取代和Y115F氨基酸取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:1，和具有A298G氨基酸取代的人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文所述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有Q79G氨基酸取代和Q139G氨基酸取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和具有A298G氨基酸取代的人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有R27D氨基酸取代、E41R氨基酸取代、Q79G氨基酸取代和Y115F氨基酸取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和具有A298G氨基酸取代的人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基131处的取代例如，L131G、L131A、L131M或L131N的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基131例如，L131G、L131A、L131M或L131N和Y115例如，Y115F处的取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基131例如，L131G、L131A、L131M或L131N和139例如，Q139L处的取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基131例如，L131G、L131A、L131M或L131N和217例如，Y217F处的取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基131例如，L131G、L131A、L131M或L131N、139例如，Q139L和217例如，Y217F处的取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-5HT3LGIC亚基，其具有含有氨基酸残基131处的取代例如，L131G、L131A、L131M、或L131N的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人5HT3IPDSEQIDNO:4。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基175处的取代例如，G175K的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-5HT3LGIC亚基，其具有含有氨基酸残基131例如，L131G、L131A、L131M、或L131N和139例如，Q139L处的取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和具有R420Q取代、R424D取代和R428A取代的人5HT3IPDSEQIDNO:4。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-5HT3LGIC亚基，其具有含有氨基酸残基131例如，L131G、L131A、L131M、或L131N和139例如，Q139L和217例如，Y217F处的取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和具有R420Q取代、R424D取代和R428A取代的人5HT3IPDSEQIDNO:4。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基175例如，G175K和115例如，Y115F处的取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基175例如，G175K和115例如，Y115F和79例如，Q79G处的取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基175例如G175K和77例如，W77F和79例如，Q79G处的取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基216处的取代例如，P216I的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:7，其具有含有氨基酸残基216例如，P216I和79例如，Q79G处的取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GlyRIPDSEQIDNO:5。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC可以包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:10，其具有含有氨基酸残基131处的取代例如，L131A、L131G、L131M、L131N、L131Q、L131V或L131F的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，和人GABAcIPDSEQIDNO:9。在LBD和或IPD是本文所述序列例如，SEQIDNO:1-5和或9的同源物、直向同源物或旁系同源物的情况下，应理解为提及特定的经修饰的氨基酸残基可以转移到同源物、直向同源物或旁系同源物中的相应氨基酸。例如，SEQIDNO:3中所示的鼠5HT3IPD中的残基425、429和433对应于SEQIDNO:4所示的人5HT3IPD中的残基420、424和428，并且鼠5HT3IPD中的R425Q、R429D和R433A取代对应于人5HT3IPD中的R420Q、R424D和R428A取代。可以使用任何方法来获得本文所述的经修饰的LGIC亚基。在一些情况下，肽合成方法可以用于制备本文所述的经修饰的LGIC亚基。肽合成方法的实例包括但不限于液相肽合成和固相肽合成。在一些情况下，蛋白质生物合成方法可以用于制备本文所述的经修饰的LGIC亚基。蛋白质生物合成方法的实例包括但不限于编码本文提供的磷酸化模拟肽的核酸的转录和或翻译。类似的经修饰的LGIC亚基例如，具有基本相同的修饰和或具有基本相同的氨基酸序列的经修饰的亚基将通过LBD之间的相互作用自组装以形成经修饰的LGIC。本文件还提供了编码本文所述的经修饰的LGIC亚基的核酸以及用于表达编码本文所述的经修饰的LGIC亚基的核酸的构建体例如，质粒、非病毒载体、病毒载体例如腺相关病毒、单纯疱疹病毒或慢病毒载体。编码本文所述的经修饰的LGIC亚基的核酸可以与任何合适的启动子可操作地连接。启动子可以是天然即最小启动子或复合启动子。启动子可以是遍在的即组成性启动子或调节性启动子例如，诱导型、组织特异性、细胞类型特异性例如，神经元特异性、肌肉特异性、神经胶质特异性和神经亚型特异性。可以用于驱动编码本文所述的经修饰的LGIC亚基的核酸表达的启动子的实例包括但不限于突触蛋白、CAMKII、CMV、CAG、烯醇化酶、TRPVl、POMC、NPY、AGRP、MCH和Orexin启动子。在一些情况下，编码本文所述的经修饰的LGIC亚基的核酸可以与神经元特异性启动子可操作地连接。本文件还提供了具有本文所述的经修饰的LGIC的细胞例如哺乳动物细胞。具有本文所述的经修饰的LGIC的哺乳动物细胞可以通过任何合适的方法获得。在一些情况下，可以向细胞提供预组装的经修饰的LGIC。在一些情况下，可以在翻译经修饰的LGIC亚基的条件下和在多个例如，3、4、5、6或更多个经修饰的LGIC亚基可以组装成本文描述的经修饰的LGIC的条件下对细胞提供编码本文所述的经修饰的LGIC亚基的核酸。LGIC配体本文件还提供了可以结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体。可以结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以是外源的或内源的。可以结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以是天然存在的或合成的。可以结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以是规范的或非规范的。可以结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以是激动剂或拮抗剂。在一些情况下，LGIC配体是外源LGIC激动剂。LGIC配体的实例包括但不限于ACh、尼古丁、地棘蛙素epibatatine、野靛碱、RS56812、托烷司琼、去甲托烷司琼、PNU-282987、PHA-543613、化合物0353、化合物0354、化合物0436、化合物0676、化合物702、化合物723、化合物725、格拉司琼、双氢除虫菌素、美喹他嗪、丙嗪、伐伦克林、化合物765、化合物770、3-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物、化合物773和化合物774参见例如图3B、图5C、图10A和图10B。可以结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以对本文所述的经修饰的LGIC具有选择性结合例如，增强的结合或增加的效力。在一些情况下，可以结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体不结合并激活内源受体。相对于未修饰的LGIC配体选择性结合并激活本文所述的经修饰的LGIC例如，具有至少一个对经修饰的LGIC赋予药理学选择性的氨基酸修饰的经修饰的LGIC的LGIC配体也可以描述为对经修饰的LGIC具有增强的效力。在一些情况下，本文所述的选择性结合外源LGIC配体的经修饰的LGIC亚基对于经修饰的LGIC可以具有至少5倍例如，至少10倍，至少15倍，至少20倍，至少25倍，至少30倍，至少35倍，至少40倍，至少45倍，至少50倍，至少55倍，至少60倍，至少65倍，至少70倍，至少75倍，至少80倍，至少85倍，至少95倍，至少100倍，至少125倍，至少150倍，至少200倍，至少250倍，或至少300倍增强的效力。例如，选择性结合并激活经修饰的LGIC的LGIC配体对经修饰的LGIC可以具有约10倍至约300倍例如，约10倍至约250倍，约10倍至约200倍，约10倍至约150倍，约10倍至约100倍，约25倍至约300倍，约50倍至约300倍，约100倍至约300倍，约200倍至约300倍，约25倍至约250倍，约50倍至约200倍，或约100倍至约150倍增强的效力。在一些情况下，结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以具有小于25nM的配体效力例如，小于22nM，小于20nM，小于17nM，小于15nM，小于13nM，小于12nM，小于11nM，小于10nM，小于5nM，小于2nM，或小于1nM。例如，结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以具有小于15nM的配体效力。在一些情况下，LGIC配体对本文所述的经修饰的LGIC亚基可以具有小于25nM的EC50例如，小于22nM，小于20nM，小于17nM，小于15nM，小于13nM，小于12nM，小于11nM，或小于10nM。例如，LGIC配体例如，托烷司琼对本文所述的经修饰的LGIC亚基例如，α7Q79G-GlyRA298G可以具有约11nM的EC50。例如，LGIC配体例如，去甲托烷司琼对本文所述的经修饰的LGIC亚基例如α7Q79G,Y115F-GlyRA298G可以具有约13nM的EC50。在一些情况下，LGIC配体对本文所述的经修饰的LGIC亚基可以具有大于20μM的EC50例如，大于22μM，大于25μM，大于35μM，大于50，大于65μM，大于80μM或大于100μM。例如，LGIC配体例如，ACh对本文所述的经修饰的LGIC亚基例如α7Q79G,Y115F-GlyRA298G可以具有大于100μM的EC50。在一些方面，LGIC配体可以是能够结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的合成配体，可以是喹核碱、莨菪烷、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、或2-苯基-7,8,9,10-四氢-6H-6,10-亚甲基氮杂卓[4,5-g]喹恶啉2-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-6,10-methanoazepino[4,5-g]quinoxaline。可以针对并且激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以具有式I：其中X1和X2可以独立地为CH、CH2、O、NH或NMe；每个n可以独立地为0或1；Y可以是O或S；A可以是芳香族取代基；并且R可以是H或吡啶基亚甲基。芳香族取代基的实例包括但不限于4-氯-苯、1H-吲哚、4-三氟甲基苯、4-氯苯、2,5-二甲氧基苯、4-氯苯胺、苯胺、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基烟碱和4-氯-苯。可以结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以是喹核碱。喹核碱可以具有式II的结构：其中X3可以是O、NH或CH2；Y可以是O或S；A可以是芳香族取代基；并且R可以是H或吡啶基亚甲基。芳香族取代基的实例包括但不限于1H-吲哚、4-三氟甲基苯、4-氯苯、2,5-二甲氧基苯、4-三氟甲基苯、4-氯苯胺、苯胺、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基烟碱、3-氯-4-氟苯、4-氯-苯和1H-吲哚。喹核碱的实例包括但不限于化合物PNU-282987、PHA-543613、0456、0434、0436、0354、0353、0295、0296和0676参见例如图5C、表3和表6。可以结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可为莨菪烷。莨菪烷可以具有式III的结构：其中X2可以是NH或NMe；X3可以是O、NH或CH2；Y可以是O或S；并且A可以是芳香族取代基。芳香族取代基的实例包括但不限于1H-吲哚、7-甲氧基-1H-吲哚、7-甲基-1H-吲哚、5-氯-1H-吲哚和1H-吲唑。莨菪烷的实例包括但不限于托烷司琼、假托烷司琼pseudo-tropisetron、去甲托烷司琼、化合物737和化合物745参见例如图5C、表3和表6。可以结合并激活本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以为9-氮杂二环[3.3.1]壬烷。9-氮杂二环[3.3.1]壬烷可以具有式IV的结构：其中X1可以是CH，X2可以是NH或NMe，X3可以是O、NH或CH；Y可以是O或S；并且A可以是芳香族取代基。芳香族取代基的实例是但不限于4-氯-苯。9-氮杂二环[3.3.1]壬烷的实例包括但不限于化合物0536、化合物0749、化合物0751、化合物0760和化合物0763参见例如图5C、表3和表6。在一些情况下，LGIC配体可以是6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓并且可以具有式V中所示的结构：其中R＝H或CH3；并且其中A＝H或芳香族取代基。6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓的实例包括但不限于伐伦克林、化合物0765和化合物0770参见例如图10A、表3和表9。在某些情况下，LGIC配体可以是1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷，并且可以具有式VI中所示的结构：其中R＝H、F、NO2。1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷的实例包括但不限于3-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基二苯并[b，d]噻吩5,5-二氧化物、化合物0773和化合物0774参见例如图10B、表6和表9。使用方法本文件还提供了使用本文所述的经修饰的LGIC和LGIC配体的方法，所述LGIC配体可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC。可以结合并激活经修饰的LGIC的LGIC配体可以用于基于配体的递送激活具有时间和或空间控制的经修饰的LGIC。在一些方面，本文描述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以用于鉴定选择性结合本文所述的经修饰的LGIC的配体。例如，此类筛选方法可以包括对本文所述的经修饰的LGIC提供一种或多种候选配体，并检测候选配体与经修饰的LGIC之间的结合。可以使用任何适当的方法来检测候选配体和经修饰的LGIC之间的结合，并且可以使用任何适当的方法来检测经修饰的LGIC的活性。例如，配体结合并激活经修饰的LGIC的能力可以通过测定法来测量，所述测定法包括但不限于膜电位MP测定例如，荧光MP测定法、放射性结合测定法和或峰值电流和持续电流的电压钳测量。在一些方面，本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以用于治疗患有通道病例如，神经通道病或肌肉通道病的哺乳动物。例如，可以通过施用本文所述的经修饰的LGIC，然后施用可以结合并激活经修饰的LGIC的LGIC配体来治疗患有通道病的哺乳动物。例如，具有通道病的哺乳动物可以通过施用本文所述的经修饰的LGIC例如，包括至少一个嵌合α7-GlyRLGIC亚基SEQIDNO:6，其具有含有R27D氨基酸取代、E41R氨基酸取代、Q79G氨基酸取代和Y115F氨基酸取代的人α7nAChRLBDSEQIDNO:2，以及具有A298G氨基酸取代的人GlyRIPDSEQIDNO:5，然后施用托烷司琼来治疗。例如，具有通道病的哺乳动物可以通过施用本文所述的经修饰的LGIC，然后施用伐伦克林、托烷司琼和或化合物765来治疗，所述经修饰的LGIC包括具有L131氨基酸取代例如，L131G、L131A、L131M或L131N和任选地Q79S氨基酸取代、Q139L氨基酸取代和或Y217F氨基酸取代的经修饰的人α7nAChRLBD例如，SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:11或SEQIDNO:12。可以使用本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体来治疗任何类型的哺乳动物。例如，可以使用本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体来治疗人和其他灵长类如猴。在一些情况下，可以使用本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体来治疗狗、猫、马、牛、猪、绵羊、兔、小鼠和大鼠。可以使用任何合适的方法鉴定患有通道病的哺乳动物和或具有形成通道病风险的哺乳动物。例如，遗传测试可以用于鉴定患有通道病的哺乳动物和或具有形成通道病的风险的哺乳动物。一旦被鉴定为患有通道病和或具有形成通道病的风险的哺乳动物，可以施用或指导哺乳动物自我施用本文所述的经修饰的LGIC，然后施用或指示自我施用可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体。本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以一起施用或可以分开施用。当使用本文所述的材料和方法治疗患有通道病的哺乳动物和或具有形成通道病的风险的哺乳动物时，通道病可以是任何通道病。如本文所用，通道病可以是由异常离子通道功能和或异常配体功能引起的任何疾病或病症，或者可以通过调控离子通道功能和或改变的细胞离子通量例如，钙离子通量来缓解的任何疾病或病症。通道病可以是先天性的或获得性的。通道病的实例包括但不限于巴特综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺依赖性室性心动过速CPVT、先天性高胰岛素血症、囊性纤维化、Dravet综合征、发作性共济失调、红斑性肢痛病、全身型癫痫例如伴有热性癫痫发作、家族性偏瘫性偏头痛、纤维肌痛、高钾性周期性麻痹、低钾性周期性麻痹、兰伯特肌无力综合征、QT延长综合征如罗马诺-沃德综合征、短QT综合征、恶性高热、粘脂贮积症IV型、重症肌无力、先天性肌强直、视神经脊髓炎、神经性肌强直、非综合征性耳聋、先天性副肌强直、色素性视网膜炎、蒂莫西综合征timothysyndrome、耳鸣、癫痫发作seizure、三叉神经痛和多发性硬化。或者另外，本文所述的材料和方法可以用于其他应用，包括但不限于疼痛治疗、癌细胞疗法、食欲控制、痉挛治疗、肌张力失调治疗、震颤治疗和运动病症治疗。在一些情况下，本文描述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以用于调控细胞的活性。使用本文所述的经修饰的LGIC调控的细胞活性和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以是任何细胞活性。细胞活性的实例包括但不限于主动转运例如离子转运、被动转运、激发、抑制、离子通量例如钙离子通量和胞吐作用。可以增加或减少细胞活性。例如，本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以用于调控例如，增加穿过细胞膜的离子转运。例如，本文描述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以用于调控例如，增加细胞的兴奋性。本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以用于调控哺乳动物中任何类型细胞的活性。细胞可以是神经元、神经胶质细胞、肌细胞、免疫细胞例如，嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞、内分泌细胞或干细胞例如胚胎干细胞。在某些情况下，细胞可以是可兴奋的细胞。细胞可以是体内或离体的。可以通过任何合适的方法施用本文描述的经修饰的LGIC。经修饰的LGIC可以作为经修饰的LGIC亚基或作为预组装的经修饰的LGIC施用。经修饰的LGIC可以作为编码经修饰的LGIC的核酸施用。经修饰的LGIC可以作为编码本文所述的经修饰的LGIC亚基的核酸施用。例如，核酸可以作为裸核酸或使用任何合适的载体例如重组载体递送。载体可以是基于DNA的载体、基于RNA的载体或其组合。载体可以在分裂细胞或非分裂细胞中表达核酸。重组载体的实例包括但不限于质粒、病毒载体例如，反转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体和单纯疱疹病毒载体、粘粒和人工染色体例如，酵母人工染色体或细菌人工染色体。在一些情况下，编码本文所述的经修饰的LGIC亚基的核酸可以由腺相关病毒载体表达。可以通过任何适当的方法检测本文所述的经修饰的LGIC例如，以确认其在细胞中的存在。在一些情况下，可以使用选择性结合经修饰的LGIC的试剂来检测经修饰的LGIC。可以用于结合本文所述的经修饰的LGIC的试剂的实例包括但不限于抗体、蛋白质例如，银环蛇毒素和小分子配体例如，PET配体。选择性结合经修饰的LGIC的试剂可以包括可检测的标记物例如，荧光标记物、放射性标记物、正电子发射标记物和酶标记物。检测细胞中LGIC表达的方法可以包括荧光成像、放射自显影术、功能性MRI、PET和SPECT。本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以施用于患有通道病和或具有形成通道病的风险的哺乳动物，作为与用于治疗通道病的一种或多种另外的药剂疗法的联合疗法。例如，用于治疗具有如本文所述的通道病的哺乳动物的联合疗法可以包括施用本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体，并用acetazolaminde、双氯非那胺、mexilitine、葡萄糖、葡萄糖酸钙、L-DOPA、肌肉刺激、脊柱刺激、脑刺激和或神经刺激处理。在本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体与用于治疗通道病的其他药剂疗法组合的实施方案中，一种或多种另外的药剂可以在同时或独立施用。例如，首先施用本文描述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体，并且然后施用一种或多种另外的药剂，或反之亦然。在本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体与用于治疗通道病的一种或多种另外的疗法组合使用的实施方案中，一种或多种另外的疗法可以在施用本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体同时或独立施用。例如，本文所述的经修饰的LGIC和可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以在进行一种或多种另外的疗法之前、期间或之后施用。在一些情况下，本文所述的经修饰的LGIC和或可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以配制成药学上可接受的组合物，用于对患有通道病或具有形成通道病的风险的哺乳动物施用。例如，本文所述的治疗有效量的经修饰的LGIC例如，编码本文所述的经修饰的LGIC的核酸和或可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体可以与一种或多种药学上可接受的载体添加剂和或稀释剂一起配制。药物组合物可以配制成以固体或液体形式施用，包括但不限于无菌溶液、悬浮液、缓释制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂和颗粒剂。可以用于本文所述的药物组合物的药学上可接受的载体、填充剂和媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。含有本文所述的经修饰的LGIC和或可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体的药物组合物可以设计用于口服、肠胃外包括皮下、颅内、动脉内、肌肉内、静脉内、冠状动脉内、皮内，或局部、或吸入施用。当口服施用时，含有治疗有效量的本文所述的经修饰的LGIC例如，编码本文所述的经修饰的LGIC的核酸和或可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体的药物组合物可以是丸剂、片剂或胶囊的形式。适用于肠胃外施用的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与意图接受者的血液等张的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。可以使用例如吸入器、喷雾器和或干粉吸入器来递送用于吸入的组合物。制剂可以在单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中呈现，并且可以以冷冻干燥冻干条件贮存，仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备。可以局部或系统施用包含治疗有效量的本文所述的经修饰的LGIC例如，编码本文所述的经修饰的LGIC的核酸和或可结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体的药学上可接受的组合物。在一些情况下，可以通过对哺乳动物例如人进行静脉或口服施用或被哺乳动物例如人吸入系统性施用含有治疗有效量的本文所述的经修饰的LGIC例如，编码本文所述的经修饰的LGIC的核酸和或可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体的组合物。在一些情况下，含有治疗有效量的本文所述的经修饰的LGIC例如，编码本文所述的经修饰的LGIC的核酸和或可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体的组合物可以通过经皮、皮下、肌肉内、颅内或开放手术施用例如注射局部施用于哺乳动物例如人的靶组织。有效剂量可以随通道病的严重程度、施用途径、受试者的年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗方法共用的可能性如使用其他药剂和治疗医师的判断而变化。施用频率可以是改善通道病症状而不对哺乳动物产生明显毒性的任何频率。例如，施用频率可以是从一周约一次至一天约三次，从一个月约两次至一天约六次、或从一周约两次至一天约一次。施用频率可以保持恒定，或者在治疗持续期间可以变化。用含有治疗有效量的本文所述的经修饰的LGIC例如，编码本文所述的经修饰的LGIC的核酸和或可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体的组合物治疗的过程可以包括休息期。例如，可以在两周时段内每天施用含有治疗有效量的本文所述的经修饰的LGIC例如，编码本文所述的经修饰的LGIC的核酸和或可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体的组合物，然后是两周的休息期，并且此类方案可以重复多次。与有效量一样，各种因素可影响用于特定应用的实际施用频率。例如，有效量、治疗持续时间、多种治疗剂的使用、施用途径和通道病的严重程度可以需要施用频率的增加或减少。施用含有治疗有效量的本文所述的经修饰的LGIC例如，编码本文所述的经修饰的LGIC的核酸和或可以结合并激活如本文所述的经修饰的LGIC的LGIC配体的组合物的有效持续时间可以是可以改善通道病症状而不对哺乳动物产生明显毒性的任何持续时间。例如，有效持续时间可以从几天至几周、几个月或几年变化。在一些情况下，治疗通道病的有效持续时间可以为约一个月至约10年的持续时间范围。多种因素可影响用于特定治疗的实际有效持续时间。例如，有效持续时间可以随施用频率、有效量、多种治疗剂的使用、施用途径和所治疗的通道病的严重程度而变化。在某些情况下，可以监测治疗过程和针对通道病治疗的哺乳动物的症状。可以使用任何适当的方法来监测通道病的症状。在以下实施例中将进一步描述本发明，这些实施例不限制权利要求书中描述的本发明的范围。实施例实施例1：效力增强性配体结合域突变针对一组51种临床使用的与烟碱受体激动剂具有化学相似性的药物用一组41个具有突变体LBD的α7-5HT3嵌合通道进行筛选。突变位于图1中突出显示的残基处。筛选揭示了α7nAChRLBD中Gln79处的突变，其增强了对已知nAChR激动剂托烷司琼的效力图2。这些突变Q79A、Q79G、Q79S降低氨基酸侧链的大小。一些突变体离子通道-配体组合给出效力的多达12倍改善表1，图3。规范的α7nAChR激动剂、Ach、尼古丁、地棘蛙素和抗吸烟药物伐伦克林不受Q79A、Q79G或Q79S突变显著影响。然而，α7nAChR激动剂的子集在一些突变的情况下显示增强的效力。野靛碱、RS56812、托烷司琼、去甲托烷司琼和PNU-282987显示出对α7Q79G-5HT3的显著改善的效力。此外，去甲托烷司琼和PNU-282987分别显示出对α7Q79A-5HT3和α7Q79S-5HT3的显著增强的效力。通常，基于具有与配体结合域的互补结合面相互作用的连接芳香族结构的喹核碱或莨菪烷药效团的激动剂在用较小氨基酸残基Ala、Gly或Ser进行Gln79取代的情况下显示改善的效力。对于大多数激动剂，α7Q79G-5HT3是最优选的突变体嵌合离子通道。表1.nAChR激动剂对HEK细胞中Gln79处突变的嵌合阳离子通道的效力。平均EC50，括号中为SEMμM。激动剂α7-5HT3α7Q79A-5HT3α7Q79G-5HT3α7Q79S-5HT3乙酰胆碱7.00.89.21.86.70.66.21.4尼古3.90.44.11.33.10.52.10.4地棘蛙素0.0530.0060.0670.0220.0500.0080.0440.006伐伦克林0.920.160.760.210.910.120.470.07野靛碱8.20.34.00.91.70.24.41.0RS56812101.86.81.91.40.25.70.8托烷司琼0.240.030.080.020.0350.0020.110.02去甲托烷司琼0.0610.0210.0100.0020.0060.0010.0190.007PNU-2829870.220.030.0370.0090.0180.0030.0230.004使用这些突变的LBD产生α7-GlyR嵌合通道，其对大多数这些配体具有高达6倍的增强的效力图4A。与α7-5HT3的突变一样，Gln79处的这些突变未显著影响ACh、尼古丁、地棘蛙素、伐伦克林或野靛碱的效力。然而，托烷司琼、去甲托烷司琼和RS56812显示出对α7Q79G-GlyR的显著增强的效力。与α7-5HT3的LBD突变类似，去甲托烷司琼对α7Q79A-GlyR具有显著增强的效力，并且PNU-282987显示出对α7Q79S-GlyR的显著增强的效力。对于大多数激动剂，α7Q79G-GlyR是最优选的突变体嵌合离子通道。在小分子筛选中观察到的另一种关系是Trp77处的突变分别在α7W77F-5HT3EC50:1.2μM、α7W77Y-5HT3EC50:1.1μM和α7W77F-GlyREC50:0.66μM受体中赋予药物格拉司琼的激动剂活性。格拉司琼是5HT3受体拮抗剂格拉司琼，其不激活α7-5HT3或α7-GlyR。这些结果显示了α7nAChRLBD中Q79至A、G或S的突变增强了已知LGIC配体与经修饰的LGIC的结合。实施例2：效力增强性离子孔域突变对具有先前在全长甘氨酸受体通道中建立的IPD突变T258S和A288G，GlyR编号；相当于α68-GlyR编号的T268S和A298G的α7-GlyR通道检测增强的对变构激动剂双氢除虫菌素的效力。发现具有α7-GlyRT268S的通道具有实质性的无配体开放概率，这使得它们不适合于配体控制的细胞操作。α7-GlyRA298G的突变其有效增强双氢除虫菌素在全长甘氨酸受体处的效力导致在缺乏配体情况下开放概率的适度变化；因此，对此通道检查针对一组已知激动剂的活性。对于规范激动剂ACh、尼古丁和地棘蛙素，以及对于伐伦克林和托烷司琼，激动剂效力在α7-GlyRA298G中未显著增强。α7nAChR激动剂的子集确实显示效力的多达适度的4倍增加：RS56812、野靛碱、PNU-282987和去甲托烷司琼是显著更有力的。因此，IPDA298G突变的效果改善配体效力，但依赖于配体结构，并且不如LBD中的突变有效。检查了LBD中的Q79G突变和α7-GlyR的A298GIPD突变表2。双突变体嵌合通道α7Q79G-GlyRA298G导致效力的协同增强，针对α7nAChR激动剂相对于α7-GlyR显示高达18倍的效力增强。此双突变体通道的增强大于来自用于激动剂RS56812、托烷司琼、去甲托烷司琼和PNU-282987的个别突变的增强。进一步强调此突变组合的出乎意料的结构敏感性，多种激动剂，例如ACh、尼古丁、地棘蛙素、伐伦克林和野靛碱在α7-GlyR和α7Q79G-GlyRA298G之间没有显著改变。因此，LBD突变Q79G与IPD突变A298G的组合产生协同效应，其中一些但不是所有烟碱激动剂的效力大大增加约10-20倍。表2.nAChR激动剂对突变的嵌合氯化物通道的效力。表达嵌合通道的HEK细胞中激动剂活性的平均EC50和括号中的SEMμM。这些结果显示了，α7nAChRLBD中Q79突变为A、G或S的突变和或GlyRIPD中A298突变为G的突变进一步增强了已知LGIC配体与经修饰的LGIC的选择性结合。实施例3：表现出增强的效力的分子基于在α7Q79G-GlyRA298G的情况下显示增强的效力的已知激动剂的结构活性关系，测试由喹核碱、莨菪烷、或具有一个或多个芳香族侧链取代基的9-氮杂二环[3.3.1]壬烷药效基团构成的多种合成分子。此外，还测试了已知的α7nAChR激动剂PHA-543613Walker等人2006，Wishka等人2006，并显示出对α7Q79G-GlyRA298G的特殊效力。这些分子通常显示出增强的效力10倍至100倍表3，指示对于这些药效团，一系列结构特征与针对α7Q79G-GlyRA298G的改善效力相容。这些结果显示了经修饰的LGIC可以通过含有喹核碱的和含有莨菪烷的合成LGIC配体来激活。实施例4：降低乙酰胆碱响应性的突变与其他nAChR同种型相比，α7nAChR对ACh具有相对较低的敏感性，并且对于莨菪烷和喹核碱配体的效力增强性突变基本上不改变乙酰胆碱在这些通道处的效力。因此，进一步修饰嵌合通道以降低这些通道的乙酰胆碱响应性。在某些情况下，乙酰胆碱响应性在另外的LBD突变Y115F和Q139G的情况下相当大地降低至超过100μM，所述另外的LBD突变Y115F和Q139G仅仅适度降低某些激动剂对α7Q79G,Y115F-5HT3、α7Q79G,Q139G-5HT3、α7Q79G,Q139G-GlyRA298、α7Q79G,Y115F-GlyRA298G的效力。例如，α7Q79G,Y115F-GlyRA298G对于去甲托烷司琼的EC50为13nM并且对ACh的EC50为100μM表4。表4.nAChR激动剂对具有低乙酰胆碱响应性的突变嵌合氯化物通道的效力。表达嵌合通道的HEK细胞中的活性的平均EC50和括号中的SEMμM。这些结果显示α7nAChRLBD中的Y115F和或Q139G突变降低了内源LGIC配体Ach与经修饰的LGIC的结合。实施例5：降低与内源受体亚基的结合的突变α7nAChR的组装基于通过LBD之间的相互作用的五个同聚体亚基的结合Celieetal2004Neuron41:907-14。为了最小化与内源α7nAChR亚基的不期望的结合和或嵌合通道的不期望的结合，通过检查乙酰胆碱结合蛋白的晶体结构并鉴定具有相反电荷的附近亚基间残基鉴定潜在的亚基间盐桥，所述残基也具有α7nAChR受体LBD中的同源离子氨基酸。电荷反转突变将潜在盐桥的酸性成员转换为碱性残基以及将其基本配偶体转化为酸性残基设计为破坏与未修饰的亚基的亚基间相互作用，但是保留具有电荷反转突变的亚基之间的相互作用图6A。具有电荷反转突变的嵌合LGIC亚基能够彼此选择性组装而不与未修饰的通道，例如内源α7nAChR相互作用。α7nAChRLBD中R27D，E41R的双突变产生功能性通道图6B。这些电荷反转通道与具有未修饰序列的α7-5HT3通道的共表达显示电荷反转亚基不与未修饰的通道共免疫沉淀图6C。与效力增强性突变和乙酰胆碱阻断性突变组合以给出嵌合通道α7R27D,E41R,Q79G,Y115F-GlyRA298G揭示一些激动剂对其关联激动剂保持高效力表4，右栏。这些结果显示α7nAChRLBD中的R27D和E41R突变降低经修饰的LGIC亚基与其他经修饰的和或内源的LGIC亚基的结合。实施例6：增加配体效力的LBD突变测试α7-GlyR嵌合通道中α7nAChRLBD的Gly175和Pro216的突变。Gly175突变为Lysα7G175K-GlyR显示ACh的效力增加5倍表5。对于α7G175K-GlyR，还发现相对于未修饰的α7-GlyR嵌合通道，尼古丁效力增强10倍表5。Pro216突变为Ileα7P216I-GlyR基本上不改变ACh效力表5。然而，相对于未修饰的α7-GlyR，α7P216I-GlyR显示出增加的尼古丁效力达4倍表5。α7G175K-GlyR和α7P216I-GlyR中的这些效力增强性突变也影响几种其他α7-GlyR激动剂的效力高达30倍表5。对于α7G175K-GlyR，对临床使用的药物托烷司琼、伐伦克林、野靛碱、格拉司琼和地棘蛙素观察到相对于α7-GlyR的大于10倍的效力增强。对于α7P216I-GlyR，效力增强为约3倍表5。对于在产生ACh的生物体中使用，重要的是降低由α7nAChRLBD构成的这些通道处的内源ACh效力。突变G175K可以进一步与其他降低对ACh的敏感性的突变，如Y115F和Y210F组合。对于α7Y115F,G175K-GlyR，对托烷司琼、格拉司琼、去甲托烷司琼、PNU-282987和PHA-543613发现基于莨菪烷或喹核碱核心结构的激动剂的高效力，并且对伐伦克林和野靛碱的效力大大降低表5。对于α7G175K,Y210F-GlyR，大多数激动剂的效力相当大地降低，但是观察到格拉司琼的效力增强表5。为了开发具有降低的ACh响应性但对其他激动剂具有高效力的通道，将α7G175K-GlyR与增加特定激动剂效力的其他突变组合。与W77F组合降低ACh效力，并且α7W77F,G175K-GlyR对格拉司琼、去甲托烷司琼和托烷司琼相对于α7-GlyR显示增加的效力，但是对于PNU282-987、伐伦克林、野靛碱或PHA-543613不然表5。G175K与Q79G的组合降低了ACh效力，并且α7Q79G,G175K-GlyR显示出对去甲托烷司琼、PHA-543613和托烷司琼的效力增加表5。然而，对于其他激动剂，例如PNU282-987或伐伦克林，未观察到此种效力增强。α7G175K,Q139L-GlyR降低ACh效力并增加对去甲托烷司琼和托烷司琼的效力表5。通过以各种组合掺入W77F,Q79G,L141F,Y115F,G175K和Y210F处的突变，在维持合成激动剂包括基于莨菪烷和喹核碱核心结构的那些的高效力的情况下实现ACh效力的进一步降低。α7Q79G,Y115F,G175K-GlyR降低ACh响应性，而维持对托烷司琼的有力响应表5。相对于α7Y115F,G175K-GlyR以及相对于α7-5HT3代表内源α7nAChR活性，这些突变也增强了对其他莨菪烷和喹核碱核心结构的响应性，尤其是喹核碱硫脲702和703以及莨菪烷酯723,725,726,736,737,738和745表6。α7Q79G,Y115F,G175K-GlyR也显示出对双氢除虫菌素的高敏感性表5。α7W77F,Q79G,G175K-GlyR降低ACh响应性，而维持对托烷司琼和去甲托烷司琼的高效力响应表5。α7W77F,Q79G,G175K-GlyR也显示出对另外的基于莨菪烷的核心结构例如化合物723和725以及临床使用的药物美喹他嗪和丙嗪的增强的效力表6。α7W77F,G175K,Y210F-GlyR降低了ACh响应性，但是明显改善对格拉司琼的效力表5。α7L141F,Y115F,G175K-GlyR降低ACh响应性，而赋予对格拉司琼的敏感性表5。α7Q79G,Q139L,G175K-GlyR降低ACh响应性但是对去甲托烷司琼显示出有力的响应表5。α7G175K-GlyR和α7P216I-GlyR以及Q79G、Y115F和G175K处的突变也与非结合突变R27D、E41R以及GlyRIPD突变A298G其进一步增强格拉司琼、地棘蛙素、伐伦克林、野靛碱、PNU-282987、托烷司琼、去甲托烷司琼和PHA-543613的配体效力相容表7。与非结合突变组合以形成α7R27D,E41R,Q79G,Y115F,G175K进一步改善702、723、725和726的效力，具有低ACh响应性表6。表7.提供α7GlyR嵌合通道处的G175K和A298G突变以及α7GABAc也称为GABAA-ρ通道处的W298A的激动剂效力增强。nd＝未测定；括号：SEM在α7Y115F-GlyR嵌合通道中α7nAChRLBD的Gly175处的另外的氨基酸取代也增强激动剂效力。α7Y115F–GlyR嵌合通道处对托烷司琼的效力在另外的突变的情况下也得到增强，所述另外的突变包括G175A7.1倍，G175F2倍，G175H2.3倍，G175K5.6倍，G175M2.6倍，G175R5.8倍，G175S9.3倍，G175V16.7倍。表8.通过α7GlyRY115F嵌合通道处的G175突变的激动剂效力增强。nd＝未测定；括号：SEM发现Leu131突变为较小氨基酸降低规范激动剂ACh和尼古丁的效力，而明显增加伐伦克林、托烷司琼和其他几种激动剂的效力。α7L131A-GlyR和α7L131G-GlyR具有降低的ACh响应性6倍和增强的对伐伦克林分别为8倍和17倍和托烷司琼分别为2.5倍和3.6倍的效力表9。α7L131G-5HT3HC具有降低的ACh响应性5倍和增强的对伐伦克林16倍和托烷司琼2.3倍的效力图9A和表9。α7L131G,Q139L-GlyR和α7L131G,Y217F-GlyR对伐伦克林相对于α7-GlyR显示相似的效力增强21倍，但也降低了ACh敏感性分别为-11倍和-13倍。相对于α7-GlyR，α7Q79S,L131G-GlyR进一步改善对伐伦克林89倍和托烷司琼15倍的效力。相对于α7-GlyR，α7L131G,Q139L,Y217F-GlyR对伐伦克林显示最大的效力改善387倍，并且还显示降低的ACh效力13倍图9B和表9。α7L131G,Q139L,Y217F-GlyR对化合物7700.001μM、化合物7730.00034μM和化合物7740.00013μM也显示出极高的效力图10。相对于α7-GlyR，α7Q79S,L131G,Q139L-GlyR也改善对伐伦克林31倍和托烷司琼3倍的效力，但是降低ACh效力9倍图9B和表9。α7L131M-GlyR、α7L131Q-GlyR和α7L131V-GlyR降低了ACh效力，但增强了对托烷司琼、去甲托烷司琼、PHA-543613和格拉司琼的效力表9。发现α7L131F-GlyR实质性降低ACh效力但不改善其他激动剂的效力表8。α7L131G-GABAC实质性降低ACh效力但不改善其他激动剂的效力表9。α7L131G,Q139L,Y217F-5HT3HC表9相对于a7-5HT3改善伐伦克林效力达131倍表1。α7L131G,Q139L,Y217F-5HT3HC对化合物7700.007μM、化合物7730.002μM和化合物7740.004μM也显示出高效力表8。实施例7：神经元中的嵌合LGIC将含有编码α7Q79G-GlyRA298G或α7Q79G,Y115F,G175K-GlyR嵌合LGIC的核酸的AAV或DNA质粒转导到小鼠皮质神经元中。对小鼠皮质神经元施用低浓度的托烷司琼30nM或100nM。通过应用低浓度的激动剂使神经元活性沉默图7和图8C。将含有编码α7L131G、Q139L、Y217F-GlyR嵌合LGIC的核酸的DNA质粒转染到小鼠皮质神经元中。对小鼠皮质神经元施用低浓度的伐伦克林10nM。通过应用低浓度的激动剂使神经元活性沉默图9C。这些结果显示了，可以使用低浓度的LGIC配体托烷司琼和伐伦克林在神经元中控制经修饰的LGIC活性。实施例8：疗法中的嵌合LGIC化学遗传chemogenetic工具为药物和基因联合疗法提供了一种有吸引力的策略。这是因为可以通过使用通过施用药物选择性接合的外源递送的离子通道，使用相同的离子通道和配体，在各种适应症中以不同细胞类型间一致的方式调控细胞功能。通过耐受良好的临床使用药物门控的离子通道的鉴定对于潜在地将化学遗传学延伸至人治疗用途特别有吸引力。对于药物托烷司琼，我们发现了它以11nM的EC50激活α7Q79G-GlyRA298G，这与报道的10nM托烷司琼对其治疗靶标5HT3受体的IC50Combrinketal2009Pharmacologicalreports:PR61:785-97相似。其他实施方案应当理解，虽然本公开已经结合其详细描述进行了描述，但是前述描述旨在说明而非限制本公开的范围，其由所附权利要求书的范围限定。其他方面、优点和修饰在所附权利要求书的范围内。序列表霍华休斯医学研究院经修饰的配体门控的离子通道及使用方法30872-0014WO1US62359,5342016-07-07US62486,7792017-04-1812PatentInversion3.51224PRT人1MetArgCysSerProGlyGlyValTrpLeuAlaLeuAlaAlaSerLeu151015LeuHisValSerLeuGlnGlyGluPheGlnArgLysLeuTyrLysGlu202530LeuValLysAsnTyrAsnProLeuGluArgProValAlaAsnAspSer354045GlnProLeuThrValTyrPheSerLeuSerLeuLeuGlnIleMetAsp505560ValAspGluLysAsnGlnValLeuThrThrAsnIleTrpLeuGlnMet65707580SerTrpThrAspHisTyrLeuGlnTrpAsnValSerGluTyrProGly859095ValLysThrValArgPheProAspGlyGlnIleTrpLysProAspIle100105110LeuLeuTyrAsnSerAlaAspGluArgPheAspAlaThrPheHisThr115120125AsnValLeuValAsnSerSerGlyHisCysGlnTyrLeuProProGly130135140IlePheLysSerSerCysTyrIleAspValArgTrpPheProPheAsp145150155160ValGlnHisCysLysLeuLysPheGlySerTrpSerTyrGlyGlyTrp165170175SerLeuAspLeuGlnMetGlnGluAlaAspIleSerGlyTyrIlePro180185190AsnGlyGluTrpAspLeuValGlyIleProGlyLysArgSerGluArg195200205PheTyrGluCysCysLysGluProTyrProAspValThrPheThrVal2102152202229PRT人2MetArgCysSerProGlyGlyValTrpLeuAlaLeuAlaAlaSerLeu151015LeuHisValSerLeuGlnGlyGluPheGlnArgLysLeuTyrLysGlu202530LeuValLysAsnTyrAsnProLeuGluArgProValAlaAsnAspSer354045GlnProLeuThrValTyrPheSerLeuSerLeuLeuGlnIleMetAsp505560ValAspGluLysAsnGlnValLeuThrThrAsnIleTrpLeuGlnMet65707580SerTrpThrAspHisTyrLeuGlnTrpAsnValSerGluTyrProGly859095ValLysThrValArgPheProAspGlyGlnIleTrpLysProAspIle100105110LeuLeuTyrAsnSerAlaAspGluArgPheAspAlaThrPheHisThr115120125AsnValLeuValAsnSerSerGlyHisCysGlnTyrLeuProProGly130135140IlePheLysSerSerCysTyrIleAspValArgTrpPheProPheAsp145150155160ValGlnHisCysLysLeuLysPheGlySerTrpSerTyrGlyGlyTrp165170175SerLeuAspLeuGlnMetGlnGluAlaAspIleSerGlyTyrIlePro180185190AsnGlyGluTrpAspLeuValGlyIleProGlyLysArgSerGluArg195200205PheTyrGluCysCysLysGluProTyrProAspValThrPheThrVal210215220ThrMetArgArgArg2253247PRT小鼠3IleIleArgArgArgProLeuPheTyrAlaValSerLeuLeuLeuPro151015SerIlePheLeuMetValValAspIleValGlyPheCysLeuProPro202530AspSerGlyGluArgValSerPheLysIleThrLeuLeuLeuGlyTyr354045SerValPheLeuIleIleValSerAspThrLeuProAlaThrIleGly505560ThrProLeuIleGlyValTyrPheValValCysMetAlaLeuLeuVal65707580IleSerLeuAlaGluThrIlePheIleValArgLeuValHisLysGln859095AspLeuGlnArgProValProAspTrpLeuArgHisLeuValLeuAsp100105110ArgIleAlaTrpIleLeuCysLeuGlyGluGlnProMetAlaHisArg115120125ProProAlaThrPheGlnAlaAsnLysThrAspAspCysSerGlySer130135140AspLeuLeuProAlaMetGlyAsnHisCysSerHisValGlyGlyPro145150155160GlnAspLeuGluLysThrProArgGlyArgGlySerProLeuProPro165170175ProArgGluAlaSerLeuAlaValArgGlyLeuLeuGlnGluLeuSer180185190SerIleArgHisPheLeuGluLysArgAspGluMetArgGluValAla195200205ArgAspTrpLeuArgValGlyTyrValLeuAspArgLeuLeuPheArg210215220IleTyrLeuLeuAlaValLeuAlaTyrSerIleThrLeuValThrLeu225230235240TrpSerIleTrpHisTyrSer2454236PRT人4LeuPheTyrValValSerLeuLeuLeuProSerIlePheLeuMetVal151015MetAspIleValGlyPheTyrLeuProProAsnSerGlyGluArgVal202530SerPheLysIleThrLeuLeuLeuGlyTyrSerValPheLeuIleIle354045ValSerAspThrLeuProAlaThrAlaIleGlyThrProLeuIleGly505560ValTyrPheValValCysMetAlaLeuLeuValIleSerLeuAlaGlu65707580ThrIlePheIleValArgLeuValHisLysGlnAspLeuGlnGlnPro859095ValProAlaTrpLeuArgHisLeuValLeuGluArgIleAlaTrpLeu100105110LeuCysLeuArgGluGlnSerThrSerGlnArgProProAlaThrSer115120125GlnAlaThrLysThrAspAspCysSerAlaMetGlyAsnHisCysSer130135140HisMetGlyGlyProGlnAspPheGluLysSerProArgAspArgCys145150155160SerProProProProProArgGluAlaSerLeuAlaValCysGlyLeu165170175LeuGlnGluLeuSerSerIleArgGlnPheLeuGluLysArgAspGlu180185190IleArgGluValAlaArgAspTrpLeuArgValGlySerValLeuAsp195200205LysLeuLeuPheHisIleTyrLeuLeuAlaValLeuAlaTyrSerIle210215220ThrLeuValMetLeuTrpSerIleTrpGlnTyrAla2252302355202PRT小鼠5MetGlyTyrTyrLeuIleGlnMetTyrIleProSerLeuLeuIleVal151015IleLeuSerTrpIleSerPheTrpIleAsnMetAspAlaAlaProAla202530ArgValGlyLeuGlyIleThrThrValLeuThrMetThrThrGlnSer354045SerGlySerArgAlaSerLeuProLysValSerTyrValLysAlaIle505560AspIleTrpMetAlaValCysLeuLeuPheValPheSerAlaLeuLeu65707580GluTyrAlaAlaValAsnPheValSerArgGlnHisLysGluLeuLeu859095ArgPheArgArgLysArgArgHisHisLysGluAspGluAlaGlyGlu100105110GlyArgPheAsnPheSerAlaTyrGlyMetGlyProAlaCysLeuGln115120125AlaLysAspGlyIleSerValLysGlyAlaAsnAsnSerAsnThrThr130135140AsnProProProAlaProSerLysSerProGluGluMetArgLysLeu145150155160PheIleGlnArgAlaLysLysIleAspLysIleSerArgIleGlyPhe165170175ProMetAlaPheLeuIlePheAsnMetPheTyrTrpIleIleTyrLys180185190IleValArgArgGluAspValHisAsnGln1952006471PRT人工alpha7-5HT3嵌合受体6MetArgCysSerProGlyGlyValTrpLeuAlaLeuAlaAlaSerLeu151015LeuHisValSerLeuGlnGlyGluPheGlnArgLysLeuTyrLysGlu202530LeuValLysAsnTyrAsnProLeuGluArgProValAlaAsnAspSer354045GlnProLeuThrValTyrPheSerLeuSerLeuLeuGlnIleMetAsp505560ValAspGluLysAsnGlnValLeuThrThrAsnIleTrpLeuGlnMet65707580SerTrpThrAspHisTyrLeuGlnTrpAsnValSerGluTyrProGly859095ValLysThrValArgPheProAspGlyGlnIleTrpLysProAspIle100105110LeuLeuTyrAsnSerAlaAspGluArgPheAspAlaThrPheHisThr115120125AsnValLeuValAsnSerSerGlyHisCysGlnTyrLeuProProGly130135140IlePheLysSerSerCysTyrIleAspValArgTrpPheProPheAsp145150155160ValGlnHisCysLysLeuLysPheGlySerTrpSerTyrGlyGlyTrp165170175SerLeuAspLeuGlnMetGlnGluAlaAspIleSerGlyTyrIlePro180185190AsnGlyGluTrpAspLeuValGlyIleProGlyLysArgSerGluArg195200205PheTyrGluCysCysLysGluProTyrProAspValThrPheThrVal210215220IleIleArgArgArgProLeuPheTyrAlaValSerLeuLeuLeuPro225230235240SerIlePheLeuMetValValAspIleValGlyPheCysLeuProPro245250255AspSerGlyGluArgValSerPheLysIleThrLeuLeuLeuGlyTyr260265270SerValPheLeuIleIleValSerAspThrLeuProAlaThrIleGly275280285ThrProLeuIleGlyValTyrPheValValCysMetAlaLeuLeuVal290295300IleSerLeuAlaGluThrIlePheIleValArgLeuValHisLysGln305310315320AspLeuGlnArgProValProAspTrpLeuArgHisLeuValLeuAsp325330335ArgIleAlaTrpIleLeuCysLeuGlyGluGlnProMetAlaHisArg340345350ProProAlaThrPheGlnAlaAsnLysThrAspAspCysSerGlySer355360365AspLeuLeuProAlaMetGlyAsnHisCysSerHisValGlyGlyPro370375380GlnAspLeuGluLysThrProArgGlyArgGlySerProLeuProPro385390395400ProArgGluAlaSerLeuAlaValArgGlyLeuLeuGlnGluLeuSer405410415SerIleArgHisPheLeuGluLysArgAspGluMetArgGluValAla420425430ArgAspTrpLeuArgValGlyTyrValLeuAspArgLeuLeuPheArg435440445IleTyrLeuLeuAlaValLeuAlaTyrSerIleThrLeuValThrLeu450455460TrpSerIleTrpHisTyrSer4654707430PRT人工alpha7-GlyR嵌合受体7MetArgCysSerProGlyGlyValTrpLeuAlaLeuAlaAlaSerLeu151015LeuHisValSerLeuGlnGlyGluPheGlnArgLysLeuTyrLysGlu202530LeuValLysAsnTyrAsnProLeuGluArgProValAlaAsnAspSer354045GlnProLeuThrValTyrPheSerLeuSerLeuLeuGlnIleMetAsp505560ValAspGluLysAsnGlnValLeuThrThrAsnIleTrpLeuGlnMet65707580SerTrpThrAspHisTyrLeuGlnTrpAsnValSerGluTyrProGly859095ValLysThrArgPheProAspGlyGlnIleTrpLysProAspIleLeu100105110LeuTyrAsnSerAlaAspGluArgPheAspAlaThrPheHisThrAsn115120125ValLeuValAsnSerSerGlyHisCysGlnTyrLeuProProGlyIle130135140PheLysSerSerCysTyrIleAspValArgTrpPheProPheAspVal145150155160GlnHisCysLysLeuLysPheGlySerTrpSerTyrGlyGlyTrpSer165170175LeuAspLeuGlnMetGlnGluAlaAspIleSerGlyTyrIleProAsn180185190GlyGluTrpAspLeuValGlyIleProGlyLysArgSerGluArgPhe195200205TyrGluCysCysLysGluProTyrProAspValThrPheThrValThr210215220MetArgArgArgMetGlyTyrTyrLeuIleGlnMetTyrIleProSer225230235240LeuLeuIleValIleLeuSerTrpIleSerPheTrpIleAsnMetAsp245250255AlaAlaProAlaArgValGlyLeuGlyIleThrThrValLeuThrMet260265270ThrThrGlnSerSerGlySerArgAlaSerLeuProLysValSerTyr275280285ValLysAlaIleAspIleTrpMetAlaValCysLeuLeuPheValPhe290295300SerAlaLeuLeuGluTyrAlaAlaValAsnPheValSerArgGlnHis305310315320LysGluLeuLeuArgPheArgArgLysArgArgHisHisLysGluAsp325330335GluAlaGlyGluGlyArgPheAsnPheSerAlaTyrGlyMetGlyPro340345350AlaCysLeuGlnAlaLysAspGlyIleSerValLysGlyAlaAsnAsn355360365SerAsnThrThrAsnProProProAlaProSerLysSerProGluGlu370375380MetArgLysLeuPheIleGlnArgAlaLysLysIleAspLysIleSer385390395400ArgIleGlyPheProMetAlaPheLeuIlePheAsnMetPheTyrTrp405410415IleIleTyrLysIleValArgArgGluAspValHisAsnGln4204254308466PRT人工alpha7-5HT3嵌合受体8MetArgCysSerProGlyGlyValTrpLeuAlaLeuAlaAlaSerLeu151015LeuHisValSerLeuGlnGlyGluPheGlnArgLysLeuTyrLysGlu202530LeuValLysAsnTyrAsnProLeuGluArgProValAlaAsnAspSer354045GlnProLeuThrValTyrPheSerLeuSerLeuLeuGlnIleMetAsp505560ValAspGluLysAsnGlnValLeuThrThrAsnIleTrpLeuGlnMet65707580SerTrpThrAspHisTyrLeuGlnTrpAsnValSerGluTyrProGly859095ValLysThrValArgPheProAspGlyGlnIleTrpLysProAspIle100105110LeuLeuTyrAsnSerAlaAspGluArgPheAspAlaThrPheHisThr115120125AsnValLeuValAsnSerSerGlyHisCysGlnTyrLeuProProGly130135140IlePheLysSerSerCysTyrIleAspValArgTrpPheProPheAsp145150155160ValGlnHisCysLysLeuLysPheGlySerTrpSerTyrGlyGlyTrp165170175SerLeuAspLeuGlnMetGlnGluAlaAspIleSerGlyTyrIlePro180185190AsnGlyGluTrpAspLeuValGlyIleProGlyLysArgSerGluArg195200205PheTyrGluCysCysLysGluProTyrProAspValThrPheThrVal210215220IleIleArgArgArgProLeuPheTyrValValSerLeuLeuLeuPro225230235240SerIlePheLeuMetValMetAspIleValGlyPheTyrLeuProPro245250255AsnSerGlyGluArgValSerPheLysIleThrLeuLeuLeuGlyTyr260265270SerValPheLeuIleIleValSerAspThrLeuProAlaThrAlaIle275280285GlyThrProLeuIleGlyValTyrPheValValCysMetAlaLeuLeu290295300ValIleSerLeuAlaGluThrIlePheIleValArgLeuValHisLys305310315320GlnAspLeuGlnGlnProValProAlaTrpLeuArgHisLeuValLeu325330335GluArgIleAlaTrpLeuLeuCysLeuArgGluGlnSerThrSerGln340345350ArgProProAlaThrSerGlnAlaThrLysThrAspAspCysSerAla355360365MetGlyAsnHisCysSerHisMetGlyGlyProGlnAspPheGluLys370375380SerProArgAspArgCysSerProProProProProArgGluAlaSer385390395400LeuAlaValCysGlyLeuLeuGlnGluLeuSerSerIleArgGlnPhe405410415LeuGluLysArgAspGluIleArgGluValAlaArgAspTrpLeuArg420425430ValGlySerValLeuAspLysLeuLeuPheHisIleTyrLeuLeuAla435440445ValLeuAlaTyrSerIleThrLeuValMetLeuTrpSerIleTrpGln450455460TyrAla4659195PRT人9LeuLeuGlnThrTyrPheProAlaThrLeuMetValMetLeuSerTrp151015ValSerPheTrpIleAspArgArgAlaValProAlaArgValProLeu202530GlyIleThrThrValLeuThrMetSerThrIleIleThrGlyValAsn354045AlaSerMetProArgValSerTyrIleLysAlaValAspIleTyrLeu505560TrpValSerPheValPheValPheLeuSerValLeuGluTyrAlaAla65707580ValAsnTyrLeuThrThrValGlnGluArgLysGluGlnLysLeuArg859095GluLysLeuProCysThrSerGlyLeuProProProArgThrAlaMet100105110LeuAspGlyAsnTyrSerAspGlyGluValAsnAspLeuAspAsnTyr115120125MetProGluAsnGlyGluLysProAspArgMetMetValGlnLeuThr130135140LeuAlaSerGluArgSerSerProGlnArgLysSerGlnArgSerSer145150155160TyrValSerMetArgIleAspThrHisAlaIleAspLysTyrSerArg165170175IleIlePheProAlaAlaTyrIleLeuPheAsnLeuIleTyrTrpSer180185190IlePheSer19510428PRT人工alpha7-GABAC嵌合受体10MetArgCysSerProGlyGlyValTrpLeuAlaLeuAlaAlaSerLeu151015LeuHisValSerLeuGlnGlyGluPheGlnArgLysLeuTyrLysGlu202530LeuValLysAsnTyrAsnProLeuGluArgProValAlaAsnAspSer354045GlnProLeuThrValTyrPheSerLeuSerLeuLeuGlnIleMetAsp505560ValAspGluLysAsnGlnValLeuThrThrAsnIleTrpLeuGlnMet65707580SerTrpThrAspHisTyrLeuGlnTrpAsnValSerGluTyrProGly859095ValLysThrValArgPheProAspGlyGlnIleTrpLysProAspIle100105110LeuLeuTyrAsnSerAlaAspGluArgPheAspAlaThrPheHisThr115120125AsnValLeuValAsnSerSerGlyHisCysGlnTyrLeuProProGly130135140IlePheLysSerSerCysTyrIleAspValArgTrpPheProPheAsp145150155160ValGlnHisCysLysLeuLysPheGlySerTrpSerTyrGlyGlyTrp165170175SerLeuAspLeuGlnMetGlnGluAlaAspIleSerGlyTyrIlePro180185190AsnGlyGluTrpAspLeuValGlyIleProGlyLysArgSerGluArg195200205PheTyrGluCysCysLysGluProTyrProAspValThrPheThrVal210215220ThrMetArgArgArgThrLeuTyrTyrLeuLeuGlnThrTyrPhePro225230235240AlaThrLeuMetValMetLeuSerTrpValSerPheTrpIleAspArg245250255ArgAlaValProAlaArgValProLeuGlyIleThrThrValLeuThr260265270MetSerThrIleIleThrGlyValAsnAlaSerMetProArgValSer275280285TyrIleLysAlaValAspIleTyrLeuTrpValSerPheValPheVal290295300PheLeuSerValLeuGluTyrAlaAlaValAsnTyrLeuThrThrVal305310315320GlnGluArgLysGluGlnLysLeuArgGluLysLeuProCysThrSer325330335GlyLeuProProProArgThrAlaMetLeuAspGlyAsnTyrSerAsp340345350GlyGluValAsnAspLeuAspAsnTyrMetProGluAsnGlyGluLys355360365ProAspArgMetMetValGlnLeuThrLeuAlaSerGluArgSerSer370375380ProGlnArgLysSerGlnArgSerSerTyrValSerMetArgIleAsp385390395400ThrHisAlaIleAspLysTyrSerArgIleIlePheProAlaAlaTyr405410415IleLeuPheAsnLeuIleTyrTrpSerIlePheSer42042511233PRT人11MetArgCysSerProGlyGlyValTrpLeuAlaLeuAlaAlaSerLeu151015LeuHisValSerLeuGlnGlyGluPheGlnArgLysLeuTyrLysGlu202530LeuValLysAsnTyrAsnProLeuGluArgProValAlaAsnAspSer354045GlnProLeuThrValTyrPheSerLeuSerLeuLeuGlnIleMetAsp505560ValAspGluLysAsnGlnValLeuThrThrAsnIleTrpLeuGlnMet65707580SerTrpThrAspHisTyrLeuGlnTrpAsnValSerGluTyrProGly859095ValLysThrValArgPheProAspGlyGlnIleTrpLysProAspIle100105110LeuLeuTyrAsnSerAlaAspGluArgPheAspAlaThrPheHisThr115120125AsnValLeuValAsnSerSerGlyHisCysGlnTyrLeuProProGly130135140IlePheLysSerSerCysTyrIleAspValArgTrpPheProPheAsp145150155160ValGlnHisCysLysLeuLysPheGlySerTrpSerTyrGlyGlyTrp165170175SerLeuAspLeuGlnMetGlnGluAlaAspIleSerGlyTyrIlePro180185190AsnGlyGluTrpAspLeuValGlyIleProGlyLysArgSerGluArg195200205PheTyrGluCysCysLysGluProTyrProAspValThrPheThrVal210215220ThrMetArgArgArgThrLeuTyrTyr22523012502PRT大鼠12MetGlyGlyGlyArgGlyGlyIleTrpLeuAlaLeuAlaAlaAlaLeu151015LeuHisValSerLeuGlnGlyGluPheGlnArgArgLeuTyrLysGlu202530LeuValLysAsnTyrAsnProLeuGluArgProValAlaAsnAspSer354045GlnProLeuThrValTyrPheSerLeuSerLeuLeuGlnIleMetAsp505560ValAspGluLysAsnGlnValLeuThrThrAsnIleTrpLeuGlnMet65707580SerTrpThrAspHisTyrLeuGlnTrpAsnMetSerGluTyrProGly859095ValLysAsnValArgPheProAspGlyGlnIleTrpLysProAspIle100105110LeuLeuTyrAsnSerAlaAspGluArgPheAspAlaThrPheHisThr115120125AsnValLeuValAsnAlaSerGlyHisCysGlnTyrLeuProProGly130135140IlePheLysSerSerCysTyrIleAspValArgTrpPheProPheAsp145150155160ValGlnGlnCysLysLeuLysPheGlySerTrpSerTyrGlyGlyTrp165170175SerLeuAspLeuGlnMetGlnGluAlaAspIleSerSerTyrIlePro180185190AsnGlyGluTrpAspLeuMetGlyIleProGlyLysArgAsnGluLys195200205PheTyrGluCysCysLysGluProTyrProAspValThrTyrThrVal210215220ThrMetArgArgArgThrLeuTyrTyrGlyLeuAsnLeuLeuIlePro225230235240CysValLeuIleSerAlaLeuAlaLeuLeuValPheLeuLeuProAla245250255AspSerGlyGluLysIleSerLeuGlyIleThrValLeuLeuSerLeu260265270ThrValPheMetLeuLeuValAlaGluIleMetProAlaThrSerAsp275280285SerValProLeuIleAlaGlnTyrPheAlaSerThrMetIleIleVal290295300GlyLeuSerValValValThrValIleValLeuArgTyrHisHisHis305310315320AspProAspGlyGlyLysMetProLysTrpThrArgIleIleLeuLeu325330335AsnTrpCysAlaTrpPheLeuArgMetLysArgProGlyGluAspLys340345350ValArgProAlaCysGlnHisLysProArgArgCysSerLeuAlaSer355360365ValGluLeuSerAlaGlyAlaGlyProProThrSerAsnGlyAsnLeu370375380LeuTyrIleGlyPheArgGlyLeuGluGlyMetHisCysAlaProThr385390395400ProAspSerGlyValValCysGlyArgLeuAlaCysSerProThrHis405410415AspGluHisLeuMetHisGlyAlaHisProSerAspGlyAspProAsp420425430LeuAlaLysIleLeuGluGluValArgTyrIleAlaAsnArgAsnArg435440445CysGlnAspGluSerGluValIleCysSerGluTrpLysPheAlaAla450455460CysValValAspProLeuCysLeuMetAlaPheSerValPheThrIle465470475480IleCysThrIleGlyIleLeuMetSerAlaProAsnPheValGluAla485490495ValSerLysAspPheAla500

权利要求：1.经修饰的配体门控的离子通道LGIC，其包含至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基包含：包含氨基酸修饰的配体结合域LBD，和离子孔域IPD。2.权利要求1的经修饰的LGIC，其中所述经修饰的LGIC是包含来自第一LGIC的LBD和来自第二LGIC的IPD的嵌合LGIC。3.权利要求1的经修饰的LGIC，其中所述LBD是α7烟碱乙酰胆碱受体α7-nAChRLBD。4.权利要求3的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸修饰包含在选自下组的一个或多个氨基酸残基处的氨基酸取代：所述α7-nAChRLBD的残基77、79、115、131、139、141、175、210、216、217和219。5.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基77处，并且其中所述氨基酸取代选自下组：W77F和W77Y。6.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基79位处，并且其中所述氨基酸取代选自下组：Q79A、Q79G和Q79S。7.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基115处，并且其中所述氨基酸取代是Y115F取代。8.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基131处，并且其中所述氨基酸取代选自下组：L131A、L131G、L131M和L131N。9.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基139处，并且其中所述氨基酸取代选自下组：Q139G和Q139L。10.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基175处，并且其中所述氨基酸取代选自下组：G175A、G175F、G175H、G175K、G175M、G175R、G175S和G175V。11.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基210处，并且其中所述氨基酸取代是Y210F取代。12.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基216处，并且其中所述氨基酸取代是P216I取代。13.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基217处，并且其中所述氨基酸取代是Y217F取代。14.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基219处，并且其中所述氨基酸取代是D219A取代。15.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述α7-nAChRLBD包含L131G氨基酸取代、Q139L氨基酸取代和Y217F氨基酸取代。16.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述α7-nAChRLBD包含L131M氨基酸取代和Y115F氨基酸取代。17.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述α7-nAChRLBD包含W77F氨基酸取代、Q79G氨基酸取代和G175K氨基酸取代。18.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述α7-nAChRLBD包含Q79G氨基酸取代、Y115F氨基酸取代和G175K氨基酸取代。19.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述α7-nAChRLBD包含Y115F氨基酸取代和G175K氨基酸取代。20.权利要求4的经修饰的LGIC，其中所述α7-nAChRLBD包含Q79G氨基酸取代和216I氨基酸取代。21.权利要求1的经修饰的LGIC，其中所述IPD是来自选自下组的受体的IPD：血清素3受体5HT3IPD、甘氨酸受体GlyRIPD、γ-氨基丁酸GABA受体IPD和α7烟碱乙酰胆碱受体α7-nAChRIPD。22.权利要求21的经修饰的LGIC，其中所述IPD包含残基298处的氨基酸取代。23.权利要求22的经修饰的LGIC，其中所述IPD是GlyRIPD，并且其中所述氨基酸取代是A298G取代。24.权利要求22的经修饰的LGIC，其中所述IPD是GABAIPD，并且其中所述氨基酸取代是W298A取代。25.权利要求1的经修饰的LGIC，其中外源LGIC配体激活所述经修饰的LGIC，并且其中所述外源LGIC配体是选自下组的合成的外源LGIC配体：喹核碱、莨菪烷、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓和1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷。26.权利要求25的经修饰的LGIC，其中所述合成的外源LGIC配体是莨菪烷，并且其中所述莨菪烷选自下组：托烷司琼、假托烷司琼、去甲托烷司琼、化合物723、化合物725、化合物737和化合物745。27.权利要求25的经修饰的LGIC，其中所述合成的外源LGIC配体是喹核碱，其中所述喹核碱选自下组：PNU-282987、PHA-543613、化合物0456、化合物0434、化合物0436、化合物0354、化合物0353、化合物0295、化合物0296、化合物0536、化合物0676和化合物702。28.权利要求25的经修饰的LGIC，其中所述合成的外源LGIC配体是9-氮杂二环[3.3.1]壬烷，并且其中所述9-氮杂二环[3.3.1]壬烷是化合物536。29.权利要求25的经修饰的LGIC，其中所述合成的外源LGIC配体是6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓，并且其中所述6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓选自下组：伐伦克林、化合物765和化合物770。30.权利要求25的经修饰的LGIC，其中所述合成的外源LGIC配体是1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷，并且其中所述1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷选自下组：3-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基二苯并[b，d]噻吩5,5-二氧化物、化合物773和化合物774。31.根据权利要求1的经修饰的LGIC，其中所述LBD是α7-nAChRLBD，并且其中所述α7-nAChRLBD进一步包含至少一个经修饰的氨基酸，其赋予相对于对未修饰的LGIC的结合，对另一个具有所述至少一个经修饰的氨基酸的α7-nAChRLBD的选择性结合。32.权利要求31的经修饰的LGIC，其中所述未修饰的LGIC是内源LGIC。33.权利要求32的经修饰的LGIC，其中所述内源LGIC是内源α7-nAChR。34.权利要求31的经修饰的LGIC，其中所述赋予选择性结合的至少一个经修饰的氨基酸包括所述α7-nAChRLBD的残基27和或残基41处的氨基酸残基处的氨基酸取代。35.权利要求34的经修饰的LGIC，其中所述至少一个经修饰的氨基酸包含R27D取代和或E41R取代。36.权利要求1的经修饰的LGIC，其中所述IPD是鼠5HT3IPD，并且其中所述鼠5HT3IPD还包含至少一个经修饰的氨基酸，其对所述经修饰的LGIC赋予增加的离子电导。37.权利要求36的经修饰的LGIC，其中所述鼠5HT3IPD中对所述经修饰的LGIC赋予增加的离子电导的至少一个经修饰的氨基酸包括在所述鼠5HT3IPD的残基425、429和或433处的氨基酸残基处的氨基酸取代。38.权利要求37的经修饰的LGIC，其中所述至少一个经修饰的氨基酸包含R425Q取代、R429D取代和或R433A取代。39.权利要求1的经修饰的LGIC，其中所述IPD是人5HT3IPD，并且其中所述人5HT3IPD还包含至少一个经修饰的氨基酸，其对所述经修饰的LGIC赋予增加的离子电导。40.权利要求39的经修饰的LGIC，其中所述人5HT3IPD中对所述经修饰的LGIC赋予增加的离子电导的至少一个经修饰的氨基酸包括所述人5HT3IPD的残基420、424和或428处的氨基酸残基处的氨基酸取代。41.权利要求40的经修饰的LGIC，其中所述至少一个经修饰的氨基酸包含R420Q取代、R424D取代和或R428A取代。42.权利要求1的经修饰的LGIC，其中所述LBD与内源LGIC配体具有降低的结合。43.权利要求42的经修饰的LGIC，其中所述内源LGIC配体是乙酰胆碱ACh。44.权利要求43的经修饰的LGIC，其中所述经修饰的LGIC对Ach具有大于20μM的EC50。45.配体，其对经修饰的配体门控的离子通道LGIC具有增加的效力，其中所述配体包含式I：其中X1、X2和X3各自独立地为CH、CH2、O、NH或NMe；其中每个n独立地为0或1；其中Y＝O或S；其中A＝芳香族取代基；且其中R＝H或吡啶基亚甲基。46.权利要求45的配体，其中所述芳香族取代基选自下组：1H-吲哚、4-三氟甲基苯、2,5-二甲氧基苯、4-氯苯胺、苯胺、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基烟碱和4-氯-苯。47.权利要求45的配体，其中所述配体是具有式II的喹核碱：其中X3＝O、NH或CH2；其中Y＝O或S；其中A＝芳香族取代基；且其中R＝H或吡啶基亚甲基。48.权利要求47的配体，其中所述芳香族取代基选自下组：1H-吲哚、4-三氟甲基苯、4-氯苯、2,5-二甲氧基苯、4-三氟甲基苯、4-氯苯胺、苯胺、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基烟碱、3-氯-4-氟苯和1H-吲哚。49.权利要求47的配体，其中所述喹核碱选自下组：PNU-282987、PHA-543613、化合物0456、化合物0434、化合物0436、化合物0354、化合物0353、化合物0295、化合物0296、化合物0536、化合物0676和化合物702。50.权利要求45的配体，其中所述配体是具有式III的莨菪烷：其中X2＝NH或NMe；其中X3＝O、NH或CH2；其中Y＝O或S；且其中A＝芳香族取代基。51.权利要求50的配体，其中所述芳香族取代基选自下组：1H-吲哚、1H-吲唑、7-甲氧基-1H-吲哚、7-甲基-1H-吲哚和5-氯-1H-吲哚。52.权利要求50的配体，其中所述莨菪烷选自下组：托烷司琼、假托烷司琼、去甲托烷司琼、化合物723、化合物725、化合物737和化合物745。53.权利要求45的配体，其中所述配体是具有式IV的9-氮杂二环[3.3.1]壬烷：其中X2＝NH或NMe；其中X3＝O、NH或CH；其中Y＝O或S；和其中A＝芳香族取代基。54.权利要求54的配体，其中所述芳香族取代基选自下组：4-氯-苯、1H-吲哚、1H-吲唑、7-甲氧基-1H-吲唑。55.权利要求54的配体，其中所述9-氮杂二环[3.3.1]壬烷选自下组：化合物0536、化合物0749、化合物0751、化合物0760和化合物0763。56.配体，其对经修饰的配体门控的离子通道LGIC具有增加的效力，其中所述配体包含式V：其中R＝H或CH3；且其中A＝H或芳香族取代基。57.权利要求56的配体，其中6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓选自下组：伐伦克林、化合物0765和化合物0770。58.配体，其对经修饰的配体门控的离子通道LGIC具有增加的效力，其中所述配体包含式VI：其中R＝H、F或NO2。59.权利要求58的配体，其中1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷选自下组：3-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物、化合物0773和化合物0774。60.治疗哺乳动物中的通道病的方法，所述方法包括：对所述哺乳动物中的细胞施用经修饰的配体门控的离子通道LGIC，其中外源LGIC配体选择性结合所述经修饰的LGIC，所述经修饰的LGIC包含至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基包含：配体结合域，其包含至少一个经修饰的氨基酸，和离子孔域；并且对所述哺乳动物施用所述外源配体。61.权利要求60的方法，其中所述通道病选自下组：巴特综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺依赖性室性心动过速CPVT、先天性高胰岛素血症、囊性纤维化、Dravet综合征、发作性共济失调、红斑性肢痛病、全身型癫痫例如伴有热性癫痫发作、家族性偏瘫性偏头痛、纤维肌痛、高钾性周期性麻痹、低钾性周期性麻痹、兰伯特肌无力综合征、QT延长综合征如罗马诺-沃德综合征、短QT综合征、恶性高热、粘脂贮积症IV型、重症肌无力、先天性肌强直、视神经脊髓炎、神经性肌强直、非综合征性耳聋、先天性副肌强直、色素性视网膜炎、蒂莫西综合征timothysyndrome、耳鸣、癫痫发作seizure、三叉神经痛和多发性硬化。62.调控跨哺乳动物的细胞膜的离子转运的方法，所述方法包括：对所述细胞施用经修饰的配体门控的离子通道LGIC，其中外源LGIC配体选择性结合所述经修饰的LGIC，所述经修饰的LGIC包含至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基包含：配体结合域，其包含至少一个经修饰的氨基酸，和离子孔域；和对所述哺乳动物施用所述外源配体。63.权利要求62的方法，其中所述调控包括激活离子转运。64.权利要求62的方法，其中所述调控包括抑制离子转运。65.权利要求62的方法，其中所述细胞选自下组：神经元、神经胶质细胞、肌细胞、干细胞、内分泌细胞和免疫细胞。66.权利要求62的方法，其中对所述细胞施用所述经修饰的LGIC包括体内施用。67.权利要求62的方法，其中对所述细胞施用所述经修饰的LGIC包括离体施用。68.调控哺乳动物中的细胞兴奋性的方法，所述方法包括：对来自所述哺乳动物的细胞施用经修饰的配体门控的离子通道LGIC，其中外源LGIC配体选择性结合所述经修饰的LGIC，所述经修饰的LGIC包含至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基包含：配体结合域，其包含至少一个经修饰的氨基酸，和离子孔域；和对所述哺乳动物施用所述外源配体。69.权利要求68的方法，其中所述调控包括增加所述细胞的兴奋性。70.权利要求68的方法，其中所述调控包括降低所述细胞的兴奋性。71.权利要求68的方法，其中所述细胞是可兴奋细胞。72.权利要求68的方法，其中所述细胞选自下组：神经元、神经胶质细胞、肌细胞、干细胞、内分泌细胞和免疫细胞。73.权利要求68的方法，其中对所述细胞施用所述经修饰的LGIC包括体内施用。74.权利要求68的方法，其中对所述细胞施用所述经修饰的LGIC包括离体施用。75.调控哺乳动物中的细胞活性的方法，所述方法包括：对所述细胞施用经修饰的配体门控的离子通道LGIC，其中外源LGIC配体选择性结合所述经修饰的LGIC，所述经修饰的LGIC包含至少一个经修饰的LGIC亚基，所述经修饰的LGIC亚基包含：配体结合域，其包含至少一个经修饰的氨基酸，和离子孔域；和对所述哺乳动物施用所述外源配体。76.权利要求75的方法，其中所述调控包括增加所述细胞的活性。77.权利要求75的方法，其中所述调控包括降低所述细胞的活性。78.权利要求75的方法，其中所述活性选自下组：离子转运、被动转运、激发、抑制和胞吐作用。79.权利要求75的方法，其中所述细胞选自下组：神经元、神经胶质细胞、肌细胞、干细胞、内分泌细胞和免疫细胞。80.权利要求75的方法，其中对来自所述哺乳动物的细胞施用所述经修饰的LGIC包括体内施用。81.权利要求75的方法，其中对来自所述哺乳动物的细胞施用所述经修饰的LGIC包括离体施用。82.权利要求60、62、68或75中任一项的经修饰的LGIC，其中所述经修饰的LGIC是包含来自第一LGIC的LBD和来自第二LGIC的IPD的嵌合LGIC。83.权利要求82中任一项的方法，其中所述嵌合LGIC是同聚体嵌合LGIC。84.权利要求60、62、68或75中任一项的方法，其中对所述细胞施用所述经修饰的LGIC包括施用编码所述经修饰的LGIC的核酸。85.权利要求84的方法，其中所述经修饰的LGIC包含与SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8或SEQIDNO:10具有至少85％同一性的序列。86.权利要求85的方法，其中所述经修饰的LGIC包含与SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8或SEQIDNO:10具有至少90％同一性的序列。87.权利要求86的方法，其中所述经修饰的LGIC包含与SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10具有至少95％同一性的序列。88.权利要求87的方法，其中修饰的LGIC包含SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:10所示的序列。89.权利要求60、62、68或75中任一项的方法，其中所述LBD是α7烟碱乙酰胆碱受体α7-nAChRLBD。90.权利要求89的方法，其中所述α7-nAChRLBD中的至少一个经修饰的氨基酸包含至少一个选自下组的氨基酸残基处的氨基酸取代：α7-nAChRLBD的残基77、79、115、131、139、141、175、210、216、217和219。91.权利要求90的方法，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基77处，并且其中所述氨基酸取代选自下组：W77F和W77Y。92.权利要求90的方法，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基79处，并且其中所述氨基酸取代选自下组：Q79A、Q79G和Q79S。93.权利要求90的方法，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基115处，并且其中所述氨基酸取代是Y115F取代。94.权利要求90的方法，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基131处，并且其中所述氨基酸取代选自下组：L131A、L131G、L131M和L131N。95.权利要求90的方法，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基139处，并且其中所述氨基酸取代是Q139G或Q139L取代。96.权利要求90的方法，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基175处，并且其中所述氨基酸取代选自下组：G175A、G175F、G175H、G175K、G175M、G175R、G175S和G175V。97.权利要求90的方法，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基210处，并且其中所述氨基酸取代是Y210F取代。98.权利要求90的方法，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基216处，并且其中所述氨基酸取代是P216I。99.权利要求90的方法，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基217处，并且其中所述氨基酸取代是Y217F。100.权利要求90的方法，其中所述氨基酸取代位于所述α7-nAChRLBD的残基219处，并且其中所述氨基酸取代是D219A。101.权利要求60、62、68或75中任一项的方法，其中所述IPD包含至少一个经修饰的氨基酸。102.权利要求101的方法，其中所述IPD选自下组：血清素3受体5HT3IPD、甘氨酸受体GlyRIPD、GABA受体IPD和α7烟碱乙酰胆碱受体α7-nAChRIPD。103.权利要求102的方法，其中所述IPD是GlyRIPD，并且其中所述至少一个经修饰的氨基酸包含在所述经修饰的LGIC的残基298处的氨基酸取代。104.权利要求103的方法，其中所述经修饰的LGIC的残基298处的氨基酸取代是A298G取代。105.权利要求102的经修饰的LGIC，其中所述IPD是GABAIPD，并且其中所述GABAIPD中的所述至少一个经修饰的氨基酸包含所述经修饰的LGIC的残基298处的氨基酸取代。106.权利要求105的经修饰的LGIC，其中所述嵌合LGIC的残基298处的氨基酸取代是W298A取代。107.权利要求60、62、68或75中任一项的经修饰的LGIC，其中所述外源LGIC配体是合成的外源LGIC配体。108.权利要求107的方法，其中所述合成的外源LGIC配体选自下组：莨菪烷、喹核碱、9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷和6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪基2,3-h苯丙氮卓。109.权利要求108的方法，其中所述合成的外源LGIC配体是莨菪烷，并且其中所述莨菪烷选自下组：托烷司琼、假托烷司琼、去甲托烷司琼、化合物723、化合物725、化合物737和化合物745。110.权利要求108的方法，其中所述合成的外源LGIC配体是喹核碱，并且其中所述喹核碱选自下组：PNU-282987、PHA-543613、化合物0456、化合物0434、化合物0436、化合物0354、化合物0353、化合物0295、化合物0296、化合物0536、化合物0676和化合物702。111.权利要求108的方法，其中所述合成的外源LGIC配体是9-氮杂二环[3.3.1]壬烷，并且其中所述9-氮杂二环[3.3.1]壬烷选自下组：化合物0536、化合物0749、化合物0751、化合物0760和化合物0763。112.权利要求108的方法，其中所述合成的外源LGIC配体是1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷，并且其中所述1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷选自下组：3-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基二苯并[b,d]噻吩5,5-二氧化物、化合物0773和化合物0774。113.权利要求108的方法，其中所述合成的外源LGIC配体是6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓，并且其中6,7,8,9-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并2,3-h苯丙氮卓选自下组：伐伦克林、化合物0765和化合物0770。114.鉴定选择性结合经修饰的配体门控的离子通道LGIC的配体的方法，所述方法包括：对权利要求1的经修饰的LGIC提供一种或多种候选配体；并且检测所述候选配体和所述经修饰的LGIC之间的结合，从而鉴定选择性结合所述经修饰的LGIC的配体。115.权利要求114的方法，其中所述经修饰的LGIC是包含来自第一LGIC的LBD和来自第二LGIC的IPD的嵌合LGIC。116.检测包含至少一个经修饰的LGIC亚基的经修饰的配体门控的离子通道LGIC的方法，所述方法包括：提供权利要求1的一个或多个经修饰的LGIC亚基；提供选择性结合所述经修饰的LGIC的试剂；并且检测所述经修饰的LGIC和选择性结合所述经修饰的LGIC的试剂之间的结合，从而检测所述经修饰的LGIC。117.权利要求116的方法，其中所述选择性结合经修饰的LGIC的试剂包括抗体、蛋白质或小分子。118.权利要求117的方法，其中所述选择性结合经修饰的LGIC的试剂包括可检测标记物。119.权利要求118的方法，其中所述可检测标记物包括选自下组的标记物：荧光标记物、放射性标记物和正电子发射标记物。120.哺乳动物细胞，其包含权利要求1的经修饰的LGIC。121.核酸，其表达权利要求1的经修饰的LGIC亚基。122.同聚体嵌合配体门控离子通道LGIC，其包含嵌合LGIC亚基，每个嵌合LGIC亚基包含：α7烟碱乙酰胆碱受体配体结合域，其具有Q79G氨基酸取代，并且具有以下至少一种：W77F氨基酸取代、Q139G氨基酸取代、Y115F氨基酸取代、G175K氨基酸取代、Y210F氨基酸取代、P216I氨基酸取代、R27D氨基酸取代和E41R氨基酸取代；和甘氨酸受体离子孔域；其中选自托烷司琼和格拉司琼的配体选择性结合所述嵌合LGIC，并且其中所述嵌合LGIC最低限度地结合乙酰胆碱ACh。123.同聚体嵌合配体门控离子通道LGIC，其包含嵌合LGIC亚基，每个嵌合LGIC亚基包含：α7烟碱乙酰胆碱受体配体结合域，其具有L131G氨基酸取代，并且具有以下至少一种：Q79S氨基酸取代、Q139L氨基酸取代、Y217F氨基酸取代、R27D氨基酸取代和E41R氨基酸取代；和离子孔域，其选自甘氨酸受体离子孔域和血清素3受体离子孔域；其中选自伐伦克林和托烷司琼的配体选择性结合所述嵌合LGIC，并且其中所述嵌合LGIC最低限度地结合乙酰胆碱ACh。124.治疗哺乳动物中的通道病的方法，所述方法包括：对所述哺乳动物中的细胞施用权利要求122或权利要求123的LGIC；并且对所述哺乳动物施用所述配体。125.调控哺乳动物中的细胞兴奋性的方法，所述方法包括：对所述哺乳动物中的细胞施用权利要求122或权利要求123的LGIC；并且对所述哺乳动物施用所述配体。126.调控哺乳动物中的细胞活性的方法，所述方法包括：对所述哺乳动物中的细胞施用权利要求122或权利要求123的LGIC；并且对所述哺乳动物施用所述配体。

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