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申请/专利权人：盐城工学院

摘要：本发明公开了一种蟾毒灵前药自组装纳米粒及其制备方法与应用。蟾毒灵前药自组装纳米粒通过二硫醇二羟基乙酸作为连接剂，通过简单酯化反应将蟾毒灵和脂肪酸乙二醇酯偶联形成前体药物，通过纳米沉淀法可自组装形成纳米粒。该纳米粒粒径范围在50‑250纳米之间，分散性良好，具有谷胱甘肽感应性释放特性，为提高其稳定性和体内循环时间，可与PEG化剂共组装形成PEG化前药自组装纳米粒。该蟾毒灵前药纳米粒制备工艺简单，载药量高。体外细胞实验证明可明显提高蟾毒灵对肿瘤细胞的选择性，降低对正常细胞的毒性。体内动物实验证明可显著提高蟾毒灵的半数致死量，增加蟾毒灵的安全性，有望解决由于安全性低而制约其应用于临床的关键问题。

主权项：1.一种蟾毒灵前药自组装纳米粒，其特征在于，以二硫醇二羟基乙酸作为连接剂，将蟾毒灵和脂肪酸乙二醇酯进行偶联形成前体药物，所述前体药物通过纳米沉淀法制备得到蟾毒灵前药自组装纳米粒；具体步骤如下所示：步骤1，按照摩尔比1:2～10称取脂肪酸和无水乙二醇，加入无水二氯甲烷溶解，再加二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，所述二环己基碳二亚胺与脂肪酸的摩尔比为1～1.5:1，所述4-二甲氨基吡啶与脂肪酸的摩尔比为0.1～1:1，在密封条件下，连续搅拌反应2～14小时，经过萃取和柱色谱纯化后，得到目标产物脂肪酸乙二醇酯，记为FA-CH2-CH2-OH，其中，所述脂肪酸为亚油酸；步骤2，将二硫醇二羟基乙酸加入乙酸酐中，在30℃的密封条件下，连续搅拌反应2-4小时后，除掉乙酸酐后，加入无水二氯甲烷溶解油状液体，再加入步骤1的FA-CH2-CH2-OH和4-二甲氨基吡啶，所述FA-CH2-CH2-OH与二硫醇二羟基乙酸的摩尔比为1:4～10，4-二甲氨基吡啶与二硫醇二羟基乙酸的摩尔比为0.1～1:1；连续搅拌反应2-4小时，经过萃取和柱色谱纯化后，得到目标产物脂肪酸乙二醇二硫醇二羟基乙酸，记为FA-ss-COOH；步骤3，称取上述步骤2的产物FA-ss-COOH和蟾毒灵，加入无水二氯甲烷溶解后，再加入DCC和DMAP，所述FA-ss-COOH、蟾毒灵、DCC和DMAP的摩尔比为1︰0.8～1.2︰1～1.5︰0.1～1，常温下连续搅拌反应2-24小时，经过萃取和柱色谱纯化后，得到目标产物脂肪酸-乙二醇-二硫醇二羟基乙酸-蟾毒灵，记为BFL-ss-FA；步骤4，称取步骤3产物BFL-ss-FA，配制浓度为10mgmL～40mgmL的有机溶剂溶液，还包括在有机溶剂中添加维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，且最终浓度为5mgL，在搅拌条件下，慢慢滴加入双蒸水中，有机溶剂与双蒸水的体积比为1：10，旋干除去有机溶剂，自组装得蟾毒灵前药自组装纳米粒，记为BFL-ss-FATPGS-NPs。

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