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摘要：本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法。该方法以5‑2‑溴乙酰基‑2‑羟基苯甲醛为起始物料，依次经过醛基还原、丙叉保护、羰基不对称还原、环氧化、胺代、手性拆分和纯化、脱保护成盐制得盐酸左旋沙丁胺醇。整个方法均在较为温和的条件下进行反应，无需昂贵或易污染的试剂，不用结合柱层析纯化即可达到99％以上的纯度；并且合成路线操作简单、设备要求低，收率较好，非常适合工业化大规模生产。

主权项：1.一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，由以下路线合成得到： 具体包括以下步骤：一、化合物B5-2-溴乙酰基-2-羟基苯甲醇的合成：1称取200.53g化合物A5-2-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛，加入2.0L四氢呋喃搅拌溶解，降温到15℃；称取263.51g三乙酰氧基硼氢化钠，分批次加入到反应体系中，温度控制在20±5℃，投料耗时120min，20℃反应60min；2HPLC、TLC监控至反应完全，加入2.0L纯化水，室温淬灭60min，40℃以下浓缩除去大部分四氢呋喃，加入1.6L乙酸乙酯搅拌萃取，静置分层，水相再用0.4L乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用1.0L纯化水洗涤1次；加入适量无水硫酸钠除水；3过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液，40℃以下减压浓缩除去大部分溶剂，待有大量固体析出时，加入600mL二氯甲烷和600mL正庚烷混合溶液，室温打浆1h；过滤，滤饼用少量正庚烷淋洗，50℃真空干燥8h，得到160.45g浅土黄色固体，为化合物B5-2-溴乙酰基-2-羟基苯甲醇，摩尔收率：79.36％，纯度92.80％；二、化合物C6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英的合成：1称取150.06g化合物B5-2-溴乙酰基-2-羟基苯甲醇，加入1.5L二氯甲烷，室温搅拌分散，加入1.16g一水合对甲苯磺酸；称取128.87g的2,2-二甲氧基丙烷，滴加入到反应体系中，室温反应2h；2HPLC、TLC监控至反应完全，加入0.75L纯化水，用饱和碳酸氢钾溶液调节pH为7～8，静置分层，收集下层有机相，有机相再用0.75L纯化水洗涤1次；有机相加入无水硫酸钠，除水；3过滤，少量二氯甲烷洗涤滤渣，减压浓缩得174.01g油状物，为化合物C6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英；三、化合物D6-2-溴-1-S-乙醇基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英的合成：1称取9.21g1R，2S-+-顺式-1-氨基2-茚满醇，加入1.5L无水四氢呋喃，置换氮气，降温到5±5℃，氮气保护下，缓慢滴加150.31gN,N-二乙基苯胺硼烷DEANB，滴加完毕，于5±5℃保温30min；2将化合物C6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英，加入1.5L无水四氢呋喃搅拌溶解，氮气保护下，滴加到上述1的反应体系中，滴加时长为180min，温度维持在5±5℃；滴加完毕，反应30min；3HPLC、TLC监控至化合物C6-溴乙酰基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英消耗完，中间体化合物D生成；45±5℃滴加200ml丙酮淬灭硼烷，滴加完毕，缓慢升温到室温，反应过夜；5浓缩除去大部分四氢呋喃，加入1.5L乙酸乙酯和0.75L纯化水，搅拌萃取，收集上层有机相，再用0.5L纯化水洗涤有机相1次；合并水相，用0.35L乙酸乙酯回萃1次；合并有机相，用0.5L饱和氯化钠溶液洗涤1次；加入无水硫酸钠，干燥除水；6过滤，滤渣用少量乙酸乙酯洗涤，收集滤液，减压浓缩，除去大部分乙酸乙酯后，加入1.2L正庚烷打浆1h，过滤，50℃真空干燥得134.12g白色固体；摩尔收率以化合物B计算为75.99％，HPLC纯度95.74％；四、化合物F6-R-羟基-2-叔丁氨基-乙基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英的合成：1称取130.88g化合物D6-2-溴-1-S-乙醇基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英，加入1.3L甲醇搅拌溶解，加入125.87g碳酸钾，室温反应1h；2TLC中控至反应完全，过滤除去固体，用乙酸乙酯洗涤固体，滤液合并收集；滤液40℃以下浓缩，除去大部分溶剂，加入1.3L乙酸乙酯和0.7L纯化水，搅拌萃取，静置分层；收集有机相，水相再用0.4L乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用0.7L饱和氯化钠溶液洗涤1次；加入无水硫酸钠，干燥除水；3过滤，少量乙酸乙酯洗涤，收集滤液；40℃以下减压浓缩，除去溶剂，得黄色油状物，为化合物E粗品；4所得油状物E用1.0L无水乙醇溶解，滴加132.65g叔丁胺，50±5℃反应16h；5TLC中控至反应完全；浓缩除去大部分溶剂，加入1.0L乙酸乙酯和1.0L纯化水，搅拌萃取，静置分层；收集有机相，水相再用0.3L乙酸乙酯萃取1次；合并有机相，用0.5L纯化水和0.5L饱和氯化钠溶液各洗涤1次，加入无水硫酸钠，干燥除水；6过滤，少量乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液；滤液减压浓缩，得黄色粘稠状物，为化合物F粗品；不计算收率，直接用于下步反应；五、化合物F6-R-羟基-2-叔丁基氨基-乙基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英的D-+-二苯酰酒石酸盐合成与精制：1步骤四所得化合物F粗品用0.8L甲醇与0.8L异丙醇混合溶剂溶解，升温到50±5℃，备用；2称取68.13gD-+-二苯酰酒石酸D-DBTA，用0.4L甲醇和0.4L异丙醇混合溶剂溶解，待上述反应温度升至50±5℃，滴加到反应体系中，滴加完毕，保温2h，有大量固体析出；3降温到室温，于室温保温搅拌2h；4过滤，50℃真空干燥得93.88g白色固体，为化合物F粗品；5将所得化合物F粗品加入到反应瓶中，加入940mL甲醇与47ml纯化水，升温到50±5℃保温打浆2h；6降温到室温，保温2h；7过滤，少量冷甲醇洗涤，50℃真空干燥5h，得80.38g白色固体；摩尔收率以化合物D计算为40.12％；手性纯度：99.74％；六、化合物G盐酸左旋沙丁胺醇的合成与精制：1称取40.26g手性中间体F6-R-羟基-2-叔丁基氨基-乙基-2,2-二甲基-4H-苯并[1,3]二恶英的D-+-二苯酰酒石酸盐，加入800mL甲基叔丁基醚和80mL甲醇，置换氮气，冷却至20±5℃；2氮气保护下，加入45.7mL，4M氯化氢乙酸乙酯，20℃反应5h；3HPLC、TLC监控至反应完全，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤2～3次，转移到鼓风干燥箱50℃干燥8h；4得类白色固体24.32g，为盐酸左旋沙丁胺醇粗品；5粗品用292mL的异丙醇与20mL的纯化水，于回流温度下搅拌溶清，趁热过滤，降温至室温析晶2h，后于0℃保温2h；6过滤，用少量冷异丙醇洗涤；转移到60℃真空干燥箱干燥10h，得13.19白色固体，为盐酸左旋沙丁胺醇成品化合物G，摩尔收率：52.42％；HPLC纯度98.66％；手性纯度：99.81％。

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