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一种Fmoc-Aza-β3Asp(OtBu)-OH的合成方法 

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申请/专利权人:杭州瑞岚得医疗科技有限公司

摘要:本发明公开了一种Fmoc‑Azaβ3 AspOtBu‑OH的合成方法:将水合肼和氯甲酸苄酯发生亲核取代得到肼基甲酸苄酯,然后在N,N‑二异丙基乙胺存在下,所述的肼基甲酸苄酯与溴乙酸叔丁酯的发生亲核取代反应,得到式C1所示的化合物1和式C2所示的化合物2;将所得式C1所示的化合物1与溴乙酸甲酯发生亲核取代得到式C3所示的化合物3;将所得式C3所示的化合物3在催化剂PdC作用下,在H2气氛下反应得到式C4所示的化合物4;将所得式C4所示的化合物4与FmocOSu混合,在NaHCO3作用下,得到式C5所示的化合物5;将MeOH与式C5所示的化合物5发生水解反应,得到式C6所示的目标产物Fmoc‑Azaβ3 AspOtBu‑OH。本发明所述的制备方法,反应条件温和,操作简便,路线简单高效。

主权项:一种Fmoc‑Aza‑β3AspOtBu‑OH的合成方法,其特征在于,所述的方法按照如下步骤进行:1在N,N‑二异丙基乙胺条件下,肼基甲酸苄酯与溴乙酸叔丁酯发生亲核取代反应,得到式C1所示的化合物1和式C2所示的化合物2;2将步骤1所得式C1所示的化合物1与溴乙酸甲酯发生亲核取代反应得到式C3所示的化合物3;3将步骤2所得式C3所示的化合物3在催化剂PdC作用下,在H2气氛下反应得到式C4所示的化合物4;4将步骤3所得式C4所示的化合物4与Fmoc‑OSu混合,在NaHCO3作用下,得到式C5所示的化合物5;5MeOH与式C5所示的化合物5发生水解反应,得到式C6所示的目标产物Fmoc‑Aza‑β3AspOtBu‑OH。

全文数据:_种Fmoc-Aza-P3Asp^JtBu-OH的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种Fmoc-Aza-P3AspOtBu-OH的合成方法,属于有机合成领域。背景技术[0002]在药物研发领域,非天然氨基酸类已然成为了研究重点。由于丝氨酸、半胱氨酸和组氨酸的侧链在蛋白质和酶的结构与功能中发挥至关重要的作用,因此在处理各种各样的非天然氨基酸时,可根据选定的侧链的不同,而得到理化性能不同的肽类。氮杂-β3^氨基酸作为护-氨基酸的氮杂类似物,是一类特殊的官能化单体,氮原子取代α位碳原子上的碳原子,由于侧链承担了一个非固定手性氮原子,没有手性中心,可以直接在肽合成过程中可以形成具有限定序列的杂合肽或低聚物。[0003]而现有的方法中,在合成功能化单体时多采用Fmoc固相合成方法中,而在脱保护基团时,最常用的酸性不稳定保护基团是叔丁氧基羰基Boc,叔丁基(t-Bu或三苯甲基Trt。由于这些基团的酸不稳定性,不能作为需要用酸脱保护的羧基官能团的保护基团。而且现有的方法中,由于取代Fmoc-肼与溴乙酸苄酯的亲核性差,反应条件难以控制,操作难度大。[0004]因此,寻求一种反应条件温和,操作简便的制备Fmoc-氮杂-β3-氨基酸的新方法十分必要。发明内容[0005]为克服现有技术存在的问题,本发明的目的在于提供一种FmocAza-P3Leu-OH的新合成方法。[0006]为达到上述目的,本发明采用如下技术方案:[0007]一种Fmoc-Aza-P3AspOtBu-OH的合成方法,其特征在于,所述的方法为:[0008]一种Fmoc-AzaP3AspOtBu-OH的合成方法,其特征在于,所述的方法按照如下步骤进行:[0009]1在N,N_二异丙基乙胺条件下,肼基甲酸苄酯与溴乙酸叔丁酯发生亲核取代反应,得到式Cl所示的化合物1和式C2所示的化合物2;[0010]2将步骤1所得式Cl所示的化合物1与溴乙酸甲酯发生亲核取代反应得到式C3所示的化合物3;[0011]3将步骤2所得式C3所示的化合物3在催化剂PdC作用下,在H2气氛下反应得到式C4所示的化合物4;[0012]⑷将步骤⑶所得式C4所示的化合物4与Fmoc-OSu混合,在NaHCO3作用下,得到式C5所示的化合物5;[0013]5MeOH与式C5所示的化合物5发生水解反应,得到式C6所示的目标产物Fmoc-AzaP3Asp〇3tBu-OH。[0016]进一步,步骤1中,所述的方法为:将肼基甲酸苄酯、N,N_二异丙基和叔丁基溴溶于有机溶剂A中,在80°C下搅拌反应完全,所得反应混合液A经后处理得到式Cl所示的化合物1和式C2所示的化合物2;所述的肼基甲酸苄酯与N,N-二异丙基、叔丁基溴的物质的量之比为1:2:2〜3;优选为甲苯。[0017]进一步,步骤⑵中,所述的方法为:将步骤⑴所得式Cl所示的化合物1、N,N-二异丙基和溴乙酸异丙酯溶于有机溶剂B中,在80°C下搅拌反应完全,所得反应混合液B经后处理得到式C3所示的化合物3;式Cl所示的化合物1与N,N-二异丙基、溴乙酸异丙酯的物质的量之比为1:1:2〜3;优选为甲苯。[0018]进一步,步骤3中,所述的方法为:将式C3所示的化合物3溶解在甲醇中,加入催化剂钯碳,并在氢气气氛下,在室温下搅拌反应完全,所得反应混合液C通过硅藻土垫过滤除去催化剂,蒸除溶剂,得到式C4所示的化合物4。所述的催化剂的理论加入量以式C3所示的化合物3的质量计为0.1〜0.5gg;所述的甲醇的加入量以所述的式C3所示的化合物的物质的量计为2〜5mlmmol。[0019]进一步,步骤4中,所述的方法为:将式C4所示的化合物4溶于有机溶剂C中得到混合液a,与碳酸氢钠的水溶液混合,在-10〜0°C下冷却,得到冷却液,将Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于二恶烷中得到混合液b,将所述的混合液b滴加到所述的冷却液中,搅拌反应完全,反应结束后,所得反应混合液D经后处理得到式C5所示的化合物5;所述的式C4所示的化合物4与碳酸氢钠、Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯的物质的量之比为1:2:1。[0020]进一步,步骤5中,所述的方法为:将氯化钙、氢氧化钠溶于去离子水中,并加入甲醇和式C5所示的化合物5,在室温搅拌反应完全,所得反应混合液E经后处理得到目标产物式C6所示的Fmoc-AzaP3AspOtBu-0H;所述的氯化|丐、氢氧化钠、式C5所示的化合物5的物质的量之比为16.6:1.12:1。[0021]更进一步,本发明所述的方法具体按照如下步骤进行制备:[0022]1将肼基甲酸苄酯、N,N-二异丙基和叔丁基溴溶于甲苯中,在80°C下搅拌反应5天,所得反应混合液A经后处理得到式Cl所示的化合物1和式C2所示的化合物2;所述的肼基甲酸苄酯与N,N-二异丙基、叔丁基溴的物质的量之比为1:2:2〜3;所述的甲苯的加入量以所述的肼基甲酸节酯的物质的量计为2〜5mlmmol;[0023]2将步骤(1所得式Cl所示的化合物1、N,N-二异丙基和溴乙酸异丙酯溶于甲苯中,在80°C下搅拌反应5天,所得反应混合液B经后处理得到式C3所示的化合物3;式Cl所示的化合物1与N,N-二异丙基、溴乙酸异丙酯的物质的量之比为1:1:2〜3;所述的甲苯加入量以所述的式C1所示的化合物1的物质的量计为2〜6mImmo1;[0024]3将式C3所示的化合物3溶解在甲醇中,加入催化剂钯碳,并在氢气气氛下,在室温下搅拌6小时,所得反应混合液C通过硅藻土垫过滤除去催化剂,蒸除溶剂,得到式C4所示的化合物4;所述的催化剂中,钯与碳的质量比为9:1,所述的催化剂的加入量以钯的质量来计,所述的催化剂的理论加入量以式C3所示的化合物3的质量计为O.lgg;[0025]4将式C4所示的化合物4溶于二氧六环中得到混合液a,与碳酸氢钠的水溶液混合,在-10〜0°C下冷却,得到冷却液,将Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于二恶烷中得到混合液b,将所述的混合液b滴加到所述的冷却液中,并搅拌30分钟,然后在室温下继续搅拌1天,反应结束后,所得反应混合液D经后处理得到式C5所示的化合物5;所述的式C4所示的化合物4与碳酸氢钠、Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯的物质的量之比为1:2:1;所述的式C4所示的化合物4的浓度为0.5mmolml二氧六环;所述的碳酸氢钠的水溶液初始终浓度为lmmolml;所述的Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯的浓度为0.5mmolml恶烷;[0026]5将氯化钙,氢氧化钠溶于去离子水和甲醇中,并加入式C5所示的化合物5,在室温搅拌反应7小时,所得反应混合液E经后处理得到目标产物式C6所示的Fm0c-Aza-P3AspOtBu-OH;所述的氯化钙、氢氧化钠、式C5所示的化合物5的物质的量之比为16.6:1.12:1;所述的甲醇的加入量以所述的式C5所示的化合物5的物质的量计为14〜20mImmo1。[0027]再进一步,步骤(1中,所述反应混合液A的后处理方法为:反应结束后,所得反应混合液A经过滤,所得滤液蒸除溶剂,合并滤渣,所述的滤渣用体积比为9:1的二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂,进行硅胶柱层析分离纯化,得到式Cl所示的化合物1和式C2所示的化合物2。[0028]再进一步,步骤(2中,所述反应混合液B的后处理方法为:反应结束后,所得反应混合液B经过滤,所得滤液蒸除溶剂,合并滤渣,所述的滤渣用体积比为85:15的二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂,进行硅胶柱层析分离纯化,得到式C3所示的化合物3。[0029]再进一步,步骤4中,所述的反应混合液D的后处理方法为:向所得反应混合液D中加入盐酸调节pH=2,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机相并依次用水和盐水洗涤,干燥所得产物通过硅胶柱层析纯化,以体积比为97:3的二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂,得到式C5所示的化合物5。[0030]再进一步,步骤5中,所述的反应混合液E的后处理方法为:反应结束后,所得反应混合液用盐酸调节PH至中性,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机相,并依次用水和饱和食盐水洗涤,干燥,所得产物以体积比为1:1的甲醇-二乙醚混合溶剂为洗脱液,进行硅胶柱层析分离纯化,得到式C6所示的Fmoc_Aza03AspOtBu-0H。[0031]本发明中,术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“有机溶剂C”没有特殊的含义,标记为和“C”只是用于区分不同反应步骤中所提到的有机溶剂。[0032]术语“反应混合液A”、“反应混合液B”、“反应混合液C”、“反应混合液D”和“反应混合液E”没有特殊的含义,标记为“A”、“B”和“C”、“D”、“E”只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应混合液。[0033]与现有技术相比,本发明的有益效果在于:[0034]本发明所述的制备方法反应条件温和,操作简便,路线简单高效,反应通用性强,反应的立体选择性高。具体实施方式[0035]实施例ICl和C2的合成[0036]1将肼基甲酸节酯(3g,18.04mmol、N,N-二异丙基4.67g,36mmol和叔丁基溴8.76g,40mmo1溶于甲苯50ml中,在80°C下搅拌5天,所得反应混合液过滤,所得滤液蒸除溶剂,合并滤渣,所述的滤渣用体积比为9:1的二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂,进行娃胶柱层析纯化,得到=Cl2.lg,7.6mmol,42%和C21.3g,3.4mmol,19%。[0037]C1:1HNMRCDC13,5ppm:1.52s,9H,tBu;3.61s,2H,CH2;5.19s,2H,CH2;6.79m,ΙΗ,ΝΗ;7.41s,5H,aromaticofphenyl.[0038]C2:1HNMRCDC13,5ppm:1.49s,18H,tBu;3.73s,4H,CH2;5.15s,2H,CH2;7·31s,5H,aromaticofphenyl.[0039]实施例2C3的合成[0040]将步骤⑴所得式Cl所示的化合物I4g,14.3mmol、N,N-二异丙基(I.85g,14.3mmol和溴乙酸异丙酯(5.46g,35mmol溶于甲苯50ml中,在80°C下搅拌5天,所得反应混合液B经过滤,所得滤液蒸除溶剂,合并滤渣,所述的滤渣用体积比为85:15的二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂,进行硅胶柱层析纯化,得到式C34.2g,12mm〇l,84%。[0041]IH匪RCDC13,Sppm:1.49s,9H,tBu;3.75s,4H,CH2;3.85s,3H,CH3;5.15s,2H,CH2;7.10m,ΙΗ,ΝΗ;7.41s,5H,aromaticofphenyl.[0042]实施例3C4的合成[0043]将式C3所示的化合物34.2g,12mmoI溶解在甲醇(40ml中,加入催化剂钯碳0.42g,10%的碳),并在氢气气氛下,在室温下搅拌6小时,所得反应混合物C通过硅藻土垫过滤除去催化剂,蒸除溶剂,得到式C4所示的化合物44.2g,12mmol,100%。[0044]IHNMRCDC13,5ppm:1.50s,9H,tBu;3.65-3.85m,7H,2CH2+CH3.[0045]实施例4C5的合成[0046]将式C4所示的化合物43g,13.7mmol溶于二氧六环27ml中得到混合液a,与碳酸氢钠1.15g,27.4mmol的水27ml溶液混合,在TC下冷却,得到冷却液,将Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯4.6g,13.7mmol溶于二恶烷27ml中得到混合液b,将所述的混合液b滴加到所述的冷却液中,并搅拌30分钟,然后在室温下继续搅拌1天,反应结束后,向所得反应混合液D加入盐酸6N使得pH=2,然后用乙酸乙酯50mlX3萃取,合并有机相并用水50ml和盐水30ml进行洗涤,用硫酸钠干燥,所得产物通过硅胶柱层析分离纯化,以体积比为97:3的二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂,得到C53.9g,8.9mmol,65%。[0047]IHNMRCDC13,5ppm:1.52s,9H,tBu;3.67-3.85m,7H,CH3+2CH2;4.44t,lH,CH;4.48d,J=7.0Hz,2H,CH2;7.31-7.80m,8H,aromaticofFmoc.[0048]实施例5C6的合成[0049]将氯化钙(16.4g,148mmol,氢氧化钠(0.425g,10mmol溶于水(56M1和甲醇130M1中,并加入式C5所示的化合物53.9g,8.9mmol,在室温搅拌7小时,所得反应混合液用2N盐酸调节pH至中性,然后用乙酸乙酯(50mlX2萃取脱除甲醇,合并有机相并用水50ml和盐水30ml洗涤,然后用硫酸钠干燥,所得产物以体积比为1:1的甲醇-二乙醚混合溶剂为洗脱液,进行娃胶柱层析分离纯化,得到C6Fmoc-Aza-03AspOtBu-OH1.5g,3.6mmol,40%〇[0050]IHNMRCDC13,5ppm:1.52s,9H,tBu;3.74d,J=18.0Hz,4H,CH2;4.25t,lH,CH;4.60d,2H,CH2;7.31-7.83m,8H,aromaticofFmoc.[0051]以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明保护范围内。

权利要求:1.一种Fmoc-Aza-P3AspOtBu-OH的合成方法,其特征在于,所述的方法按照如下步骤进行:1在N,N-二异丙基乙胺条件下,肼基甲酸苄酯与溴乙酸叔丁酯发生亲核取代反应,得到式Cl所示的化合物1和式C2所示的化合物2;2将步骤(1所得式Cl所示的化合物1与溴乙酸甲酯发生亲核取代反应得到式C3所示的化合物3;⑶将步骤⑵所得式C3所示的化合物3在催化剂PdC作用下,在H2气氛下反应得到式C4所示的化合物4;⑷将步骤⑶所得式C4所示的化合物4与Fmoc-OSu混合,在NaHCO3作用下,得到式C5所示的化合物5;5MeOH与式C5所示的化合物5发生水解反应,得到式C6所示的目标产物Fmoc-Aza-β3AspOtBu-OH02.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤⑴中,所述的方法为:将肼基甲酸苄酯、N,N-二异丙基和叔丁基溴溶于有机溶剂A中,在70〜80°C下搅拌反应完全,所得反应混合液A经后处理得到式Cl所示的化合物1和式C2所示的化合物2;所述的肼基甲酸苄酯与N,N-二异丙基、叔丁基溴的物质的量之比为1:2:2〜3。3.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤⑵中,所述的方法为:将步骤1所得式Cl所示的化合物I、N,N-二异丙基和溴乙酸异丙酯溶于有机溶剂B中,在80°C下搅拌反应完全,所得反应混合液B经后处理得到式C3所示的化合物3;式Cl所示的化合物1与N,N-二异丙基、溴乙酸异丙酯的物质的量之比为1:1:2〜3。4.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤⑶中,所述的方法为:将式C3所示的化合物3溶解在甲醇中,加入催化剂钯碳,并在氢气气氛下,在室温下搅拌反应完全,所得反应混合液C通过硅藻土垫过滤除去催化剂,蒸除溶剂,得到式C4所示的化合物4。所述的催化剂的理论加入量以式C3所示的化合物3的质量计为0.1〜0.5gg;所述的甲醇的加入量以所述的式C3所示的化合物的物质的量计为2〜5mImmo1。5.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤⑷中,所述的方法为:将式C4所示的化合物4溶于有机溶剂C中得到混合液a,与碳酸氢钠的水溶液混合,在_10〜0°C下冷却,得到冷却液,将Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于二恶烷中得到混合液b,将所述的混合液b滴加到所述的冷却液中,搅拌反应完全,反应结束后,所得反应混合液D经后处理得到式C5所示的化合物5;所述的式C4所示的化合物4与碳酸氢钠、Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯的物质的量之比为1:2:1。6.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤⑸中,所述的方法为:将氯化钙、氢氧化钠溶于去离子水中,并加入甲醇和式C5所示的化合物5,在室温搅拌反应完全,所得反应混合液E经后处理得到目标产物式C6所示的Fm0c-Azae3AspOtBu-OH;所述的氯化钙、氢氧化钠、式C5所示的化合物5的物质的量之比为15〜18:1〜2:1。7.如权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的方法具体按照如下步骤进行制备:1将肼基甲酸苄酯、N,N-二异丙基和叔丁基溴溶于甲苯中,在80°C下搅拌反应5天,所得反应混合液A经后处理得到式Cl所示的化合物1和式C2所示的化合物2;所述的肼基甲酸苄酯与N,N-二异丙基、叔丁基溴的物质的量之比为1:2:2〜3;所述的甲苯的加入量以所述的肼基甲酸节酯的物质的量计为2〜5mlmmol;2将步骤(1所得式Cl所示的化合物I、N,N-二异丙基和溴乙酸异丙酯溶于甲苯中,在80°C下搅拌反应5天,所得反应混合液B经后处理得到式C3所示的化合物3;式Cl所示的化合物1与N,N-二异丙基、溴乙酸异丙酯的物质的量之比为1:1:2〜3;所述的甲苯加入量以所述的式C1所示的化合物1的物质的量计为2〜6mImm〇1;3将式C3所示的化合物3溶解在甲醇中,加入催化剂钯碳,并在氢气气氛下,在室温下搅拌6小时,所得反应混合液C通过硅藻土垫过滤除去催化剂,蒸除溶剂,得到式C4所示的化合物4;所述的催化剂中,钯与碳的质量比为9:1,所述的催化剂的加入量以钯的质量来计,所述的催化剂的理论加入量以式C3所示的化合物3的质量计为0.1gg;4将式C4所示的化合物4溶于二氧六环中得到混合液a,与碳酸氢钠的水溶液混合,在-10〜0°C下冷却,得到冷却液,将Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于二恶烷中得到混合液b,将所述的混合液b滴加到所述的冷却液中,并搅拌30分钟,然后在室温下继续搅拌1天,反应结束后,所得反应混合液D经后处理得到式C5所示的化合物5;所述的式C4所示的化合物4与碳酸氢钠、Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯的物质的量之比为1:2:1;所述的式C4所示的化合物4的浓度为〇.5mmolml二氧六环;所述的碳酸氢钠的水溶液初始终浓度为lmmolml;所述的Fmoc-N-羟基琥珀酰亚胺酯的浓度为0.5mmolml恶烷;5将氯化钙,氢氧化钠溶于去离子水和甲醇中,并加入式C5所示的化合物5,在室温搅拌反应7小时,所得反应混合液E经后处理得到目标产物式C6所示的Fm0c-Aza-P3AspOtBu-0H;所述的氯化钙、氢氧化钠、式C5所示的化合物5的物质的量之比为(15〜18:1〜2:1;所述的甲醇的加入量以所述的式C5所示的化合物5的物质的量计为14〜20mlmmol〇8.如权利要求2或6所述的方法,其特征在于,步骤1中,所述反应混合液A的后处理方法为:反应结束后,所得反应混合液A经过滤,所得滤液蒸除溶剂,合并滤渣,所述的滤渣用体积比为9:1的二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂,进行硅胶柱层析分离纯化,得到式Cl所示的化合物1和式C2所示的化合物2。9.如权利要求3或6所述的方法,其特征在于,步骤2中,所述反应混合液B的后处理方法为:反应结束后,所得反应混合液B经过滤,所得滤液蒸除溶剂,合并滤渣,所述的滤渣用体积比为85:15的二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂,进行硅胶柱层析分离纯化,得到式C3所示的化合物3。10.如权利要求4或6所述的方法,其特征在于,步骤4中,所述的反应混合液D的后处理方法为:向所得反应混合液D中加入盐酸调节pH=2,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机相并依次用水和盐水洗涤,干燥所得产物通过硅胶柱层析纯化,以体积比为97:3的二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂,得到式C5所示的化合物5。11.如权利要求5或6所述的方法,其特征在于,步骤5中,所述的反应混合液E的后处理方法为:反应结束后,所得反应混合液用盐酸调节pH至中性,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机相,并依次用水和饱和食盐水洗涤,干燥,所得产物以体积比为1:1的甲醇-二乙醚混合溶剂为洗脱液,进行娃胶柱层析分离纯化,得到式C6所示的Fmoc-Aza-P3AspOtBu-0H。

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