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申请/专利权人：无锡济民可信山禾药业股份有限公司;江西济民可信集团有限公司

摘要：本发明涉及一种高纯度的3,2`,6`‑三‑N‑乙酰基庆大C1a碱硫酸盐的制备方法，所述方法步骤为：a.室温条件下，将P1合成液浓缩成干物质重量百分含量30‑80％；b.加入上步浓缩液3‑7倍体积量的有机溶剂，充分混匀；c.然后在搅拌下滴加硫酸水溶液，至pH值4.0‑6.5；d.析出结晶后过滤，干燥，得结晶固体。

主权项：1.一种高纯度3,2’,6’‑三‑N‑乙酰基庆大C1a碱P1硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤如下：a.室温条件下，将P1合成液浓缩成干物质重量百分含量30‑80％；；b.加入上步浓缩液3‑7倍体积量的有机溶剂，充分混匀；c.然后在搅拌下滴加硫酸水溶液，至pH值4.0‑6.5；d.析出结晶后过滤，干燥，得结晶固体。

全文数据：一种高纯度的3,2`,6`-三-N-乙酰基庆大C1a碱（P1）纯化方法技术领域本发明属于半合成化学制药领域，涉及高纯度的3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大C1a碱纯化方法。背景技术硫酸依替米星Etimicinsulfate是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。目前，硫酸依替米星制备方法主要包括以下文献：工业化生产硫酸依替米星使用的工艺为中国专利申请号：93112412.3报道的工艺。第一步合成反应是以庆大霉素C1a碱粉为原料，采用甲醇溶解，加入过渡金属盐对目标基团进行保护性络合后，在三乙胺调节下，加乙酸酐进行乙酰化反应，使三个游离胺基全部实现乙酰化，最终合成得到中间体3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a简称P1。3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱的化学结构式：目前，现有技术纯化得到的P1的方法，其纯度仅有95％，且分离过程周期长，耗能大。因此需要开发更高效的工艺，以提高产品质量，提倡绿色化学。发明内容本发明经过研究发现，3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱P1硫酸盐纯化起来较P1纯化简单而且纯度大幅提高，可以直接用于下一步反应，为此，本发明提供一种3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱P1硫酸盐纯化方法─采用结晶工艺，使3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱P1硫酸盐能够更纯，周期更短。本发明所述P1合成液是P1合成后得到的反应液，其中含有P1，多种杂质和溶剂。本发明的目的可以通过以下技术方案得到：a.室温条件下，将P1合成液浓缩成干物质重量百分含量30-80％；；b.加入上步浓缩液3-7倍体积量的有机溶剂，充分混匀；c.然后在搅拌下滴加硫酸水溶液，至pH值4.0-6.5；d.析出结晶后过滤，干燥，得结晶固体。ELSD测定3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱硫酸盐纯度≥99％；其中，a浓缩成干物质重量百分含量优选40-60％。其中，b所述的溶剂选自：甲醇、乙醇。加入上步浓缩液的体积量的有机溶剂优选4-6：1。其中，c所述的硫酸水溶液浓度为2-12molL，优选4-8molL。所述pH值优选5.0-5.5。最优选的，本发明的方法，步骤如下：a.室温条件下，将P1合成液浓缩成干物质重量百分含量50％；b.加入上步浓缩液6倍体积量的有机溶剂，充分混匀；c.然后在搅拌下滴加硫酸水溶液，至pH值5-5.5；d.析出结晶后过滤，干燥，得结晶固体。本发明的技术方案是经过筛选获得的，各步骤的条件，筛选结果如下：步骤1在其他条件不变的情况下，对反应液浓缩浓度的筛选，：最优选的浓缩成50％的干物质量。步骤2在其他条件不变的情况下，加入甲醇或乙醇溶剂体积比的筛选：列甲醇与P1浓缩液体积比收率％纯度％13：191.099.024：194.099.435：194.299.446：194.699.657：194.199.6列乙醇与P1浓缩液体积比收率％纯度％13：190.297.224：192.597.335：192.498.546：192.198.757：191.798.8最优选的加入甲醇的体积为浓缩液6:1的量。步骤3，在其他条件不变的情况下，用甲醇作溶剂，pH值的筛选：列pH值收率％纯度％14.091.298.025.094.699.635.594.599.546.592.198.3最优选的调节pH值为5-5.5。本发明的有益效果在于：提纯收率可达94％，ELSD测定3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱P1硫酸盐纯度≥99％。工艺稳定，操作简便，耗能低，生产周期短，进一步提高产品质量，同时积极响应国家提倡绿色化学的号召。具体实施方式实施例1：一种高纯度的3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱P1硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：室温条件下，将P1合成液其中约含有45g78mmol的P1浓缩成浓度为50wt％的P1溶液110ml，然后加入660ml甲醇，充分搅拌，在搅拌下，滴加4molL的硫酸水溶液，直至最终pH为5.0，析晶后，过滤干燥获得结晶固体颗粒硫酸盐分子量为614.245.4g74mmol，摩尔收率为94.9％。ELSD测定3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱硫酸盐纯度≥99％。纯度为峰面积归一化法。计算公式：A主代表主峰面积，A总代表总峰面积，A空代表空白峰面积实施例2：一种高纯度的3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱P1硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：室温条件下，将P1合成液其中约含有45g78mmol的P1浓缩成浓度为40wt％的P1溶液100ml，然后加入500ml甲醇，充分搅拌，在搅拌下，滴加4molL的硫酸水溶液，直至最终pH为4.0，析晶后，过滤干燥获得结晶固体颗粒43.6g71mmol，摩尔收率为91％。ELSD测定3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱硫酸盐纯度≥98％。实施例3：一种高纯度的3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱P1硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：室温条件下，将P1合成液其中约含有45g78mmol的P1浓缩成浓度为60wt％的P1溶液110ml，然后加入660ml甲醇，充分搅拌，在搅拌下，滴加4molL的硫酸水溶液，直至最终pH为6，析晶后，过滤干燥获得结晶固体颗粒44.8g73mmol，摩尔收率为93.6％。ELSD测定3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱硫酸盐纯度≥98％。实施例4：一种高纯度的3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱P1硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：室温条件下，将P1合成液其中约含有45g78mmol的P1浓缩成浓度为50wt％的P1溶液110ml，然后加入660ml乙醇，充分搅拌，在搅拌下，滴加4molL的硫酸水溶液，直至最终pH为5.0，析晶后，过滤干燥获得结晶固体颗粒43g70mmol，摩尔收率为89.7％。ELSD测定3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱硫酸盐纯度≥98％。实施例5：一种高纯度的3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱P1硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：室温条件下，将P1合成液其中约含有45g78mmol的P1浓缩成浓度为70wt％的P1溶液90ml，然后加入450ml甲醇，充分搅拌，在搅拌下，滴加4molL的硫酸水溶液，直至最终pH为5.5，析晶后，过滤干燥获得结晶固体颗粒44.2g72mmol，摩尔收率为92.3％。ELSD测定3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱硫酸盐纯度≥99％。实施例6：一种高纯度的3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱P1硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：室温条件下，将P1合成液其中约含有45g78mmol的P1浓缩成浓度为60wt％的P1溶液75ml，然后加入330ml甲醇和110ml乙醇，充分搅拌，在搅拌下，滴加4molL的硫酸水溶液，直至最终pH为5.0，析晶后，过滤干燥获得结晶固体颗粒43.9g71.5mmol，摩尔收率为91.7％。ELSD测定3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱硫酸盐纯度≥98％。

权利要求：1.一种高纯度3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大C1a碱P1硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤如下：a.室温条件下，将P1合成液浓缩成干物质重量百分含量30-80％；；b.加入上步浓缩液3-7倍体积量的有机溶剂，充分混匀；c.然后在搅拌下滴加硫酸水溶液，至pH值4.0-6.5；d.析出结晶后过滤，干燥，得结晶固体。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，a浓缩成干物质重量百分含量为40-60％。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，b所述的溶剂选自：甲醇、乙醇。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入上步浓缩液的体积量的有机溶剂4-6：1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，c所述的硫酸水溶液浓度为2-12molL。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，c所述的硫酸水溶液浓度为4-8molL。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述pH值为5.0-5.5。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：a.室温条件下，将P1合成液浓缩成干物质重量百分含量50％；b.加入上步浓缩液6倍体积量的有机溶剂，充分混匀；c.然后在搅拌下滴加硫酸水溶液，至pH值5-5.5；d.析出结晶后过滤，干燥，得结晶固体。

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