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申请/专利权人：中外制药株式会社

申请日：2012-09-28

公开（公告）日：2018-06-12

公开（公告）号：CN108144058A

专利技术分类：.抗体（凝集素入A61K38/36）；免疫球蛋白；免疫血清，例如抗淋巴细胞血清[2006.01]

专利摘要：本发明人创作了抗原结合分子，所述抗原结合分子含有：在pH酸性范围条件下具有人FcRn结合活性，且抗原结合分子的抗原结合活性随离子浓度条件而变化的抗原结合结构域；以及，在pH中性范围条件下Fcγ受体结合活性与EU编号297位连接的糖链为含岩藻糖糖链的天然型人IgG的Fc区的Fcγ受体结合活性相比高的Fcγ受体结合结构域。

专利权项：含有抗原结合分子的药物组合物，其中，所述抗原结合分子在pH酸性范围条件下具有人FcRn结合活性，且所述抗原结合分子含有对抗原的结合活性随离子浓度条件而变化的抗原结合结构域；以及Fcγ受体结合结构域，上述抗原结合分子：i在选自0.1μM至30μM之间的钙离子浓度下的抗原结合活性弱于在选自100μM至10mM之间的钙离子浓度下的抗原结合活性，且相对于抗原的低钙离子浓度条件下的KD和高钙离子浓度条件下的KD之比KDCa 3μMKDCa 2mM的值为2以上；或ii在选自pH4.0至pH6.5之间的pH下的抗原结合活性比在选自pH6.7至pH10.0之间的pH下的抗原结合活性弱，且相对于抗原的pH酸性范围条件下的KD和pH中性范围条件下的KD之比KDpH5.8KDpH7.4的值为2以上，上述Fcγ受体结合结构域含有抗体的Fc区，上述Fc区是在Fc区的以EU编号表示的位点中含有选自以下的至少一个以上的氨基酸的Fc区：221位的氨基酸为Lys或Tyr中的任一个；222位的氨基酸为Phe、Trp、Glu或Tyr中的任一个；223位的氨基酸为Phe、Trp、Glu或Lys中的任一个；224位的氨基酸为Phe、Trp、Glu或Tyr中的任一个；225位的氨基酸为Glu、Lys或Trp中的任一个；227位的氨基酸为Glu、Gly、Lys或Tyr中的任一个；228位的氨基酸为Glu、Gly、Lys或Tyr中的任一个；230位的氨基酸为Ala、Glu、Gly或Tyr中的任一个；231位的氨基酸为Glu、Gly、Lys、Pro或Tyr中的任一个；232位的氨基酸为Glu、Gly、Lys或Tyr中的任一个；233位的氨基酸为Ala、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；234位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；235位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；236位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；237位的氨基酸为Asp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；238位的氨基酸为Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；239位的氨基酸为Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；240位的氨基酸为Ala、Ile、Met或Thr中的任一个；241位的氨基酸为Asp、Glu、Leu、Arg、Trp或Tyr中的任一个；243位的氨基酸为Leu、Glu、Leu、Gln、Arg、Trp或Tyr中的任一个；244位的氨基酸为His；245位的氨基酸为Ala；246位的氨基酸为Asp、Glu、His或Tyr中的任一个；247位的氨基酸为Ala、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Thr、Val或Tyr中的任一个；249位的氨基酸为Glu、His、Gln或Tyr中的任一个；250位的氨基酸为Glu或Gln中的任一个；251位的氨基酸为Phe；254位的氨基酸为Phe、Met或Tyr中的任一个；255位的氨基酸为Glu、Leu或Tyr中的任一个；256位的氨基酸为Ala、Met或Pro中的任一个；258位的氨基酸为Asp、Glu、His、Ser或Tyr中的任一个；260位的氨基酸为Asp、Glu、His或Tyr中的任一个；262位的氨基酸为Ala、Glu、Phe、Ile或Thr中的任一个；263位的氨基酸为Ala、Ile、Met或Thr中的任一个；264位的氨基酸为Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Trp或Tyr中的任一个；265位的氨基酸为Ala、Leu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；266位的氨基酸为Ala、Ile、Met或Thr中的任一个；267位的氨基酸为Asp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；268位的氨基酸为Asp、Glu、Phe、Gly、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Thr、Val或Trp中的任一个；269位的氨基酸为Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；270位的氨基酸为Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Trp或Tyr中的任一个；271位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；272位的氨基酸为Asp、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；273位的氨基酸为Phe或Ile中的任一个；274位的氨基酸为Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；275位的氨基酸为Leu或Trp中的任一个；276位的氨基酸为、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；278位的氨基酸为Asp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val或Trp中的任一个；279位的氨基酸为Ala；280位的氨基酸为Ala、Gly、His、Lys、Leu、Pro、Gln、Trp或Tyr中的任一个；281位的氨基酸为Asp、Lys、Pro或Tyr中的任一个；282位的氨基酸为Glu、Gly、Lys、Pro或Tyr中的任一个；283位的氨基酸为Ala、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Arg或Tyr中的任一个；284位的氨基酸为Asp、Glu、Leu、Asn、Thr或Tyr中的任一个；285位的氨基酸为Asp、Glu、Lys、Gln、Trp或Tyr中的任一个；286位的氨基酸为Glu、Gly、Pro或Tyr中的任一个；288位的氨基酸为Asn、Asp、Glu或Tyr中的任一个；290位的氨基酸为Asp、Gly、His、Leu、Asn、Ser、Thr、Trp或Tyr中的任一个；291位的氨基酸为Asp、Glu、Gly、His、Ile、Gln或Thr中的任一个；292位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Pro、Thr或Tyr中的任一个；293位的氨基酸为Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；294位的氨基酸为Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；295位的氨基酸为Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；296位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr或Val中的任一个；297位的氨基酸为Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；298位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、His、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Arg、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；299位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Val、Trp或Tyr中的任一个；300位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val或Trp中的任一个；301位的氨基酸为Asp、Glu、His或Tyr中的任一个；302位的氨基酸为Ile；303位的氨基酸为Asp、Gly或Tyr中的任一个；304位的氨基酸为Asp、His、Leu、Asn或Thr中的任一个；305位的氨基酸为Glu、Ile、Thr或Tyr中的任一个；311位的氨基酸为Ala、Asp、Asn、Thr、Val或Tyr中的任一个；313位的氨基酸为Phe；315位的氨基酸为Leu；317位的氨基酸为Glu或Gln；318位的氨基酸为His、Leu、Asn、Pro、Gln、Arg、Thr、Val或Tyr中的任一个；320位的氨基酸为Asp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Asn、Pro、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；322位的氨基酸为Ala、Asp、Phe、Gly、His、Ile、Pro、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；323位的氨基酸为Ile；324位的氨基酸为Asp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Arg、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；325位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；326位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；327位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；328位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；329位的氨基酸为Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；330位的氨基酸为Cys、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；331位的氨基酸为Asp、Phe、His、Ile、Leu、Met、Gln、Arg、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；332位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp或Tyr中的任一个；333位的氨基酸为Ala、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Pro、Ser、Thr、Val或Tyr中的任一个；334位的氨基酸为Ala、Glu、Phe、Ile、Leu、Pro或Thr中的任一个；335位的氨基酸为Asp、Phe、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Val、Trp或Tyr中的任一个；336位的氨基酸为Glu、Lys或Tyr中的任一个；337位的氨基酸为Glu、His或Asn中的任一个；339位的氨基酸为Asp、Phe、Gly、Ile、Lys、Met、Asn、Gln、Arg、Ser或Thr中的任一个；376位的氨基酸为Ala或Val中的任一个；377位的氨基酸为Gly或Lys中的任一个；378位的氨基酸为Asp；379位的氨基酸为Asn；380位的氨基酸为Ala、Asn或Ser中的任一个；382位的氨基酸为Ala或Ile中的任一个；385位的氨基酸为Glu；392位的氨基酸为Thr；396位的氨基酸为Leu；421位的氨基酸为Lys；427位的氨基酸为Asn；428位的氨基酸为Phe或Leu中的任一个；429位的氨基酸为Met；434位的氨基酸为Trp；436位的氨基酸为Ile；以及440位的氨基酸为Gly、His、Ile、Leu或Tyr中的任一个，上述Fcγ受体结合结构域在pH中性范围条件下Fcγ受体结合活性与EU编号297位连接的糖链为含岩藻糖糖链的天然型人IgG的Fc区的Fcγ受体结合活性相比高，与上述天然型人IgG的Fc区的Fcγ受体结合活性相比，含有上述Fcγ受体结合结构域的抗原结合分子的结合活性为105％以上。

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