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申请/专利权人：马普科技促进协会

摘要：本发明涉及与肺炎链球菌血清型8荚膜多糖有关的通式I所示的合成糖，其缀合物，以及所述的糖和缀合物在人类和或动物宿主中用于产生保护性免疫应答的用途。此外，通式I所示的合成糖结构可在用于检测针对肺炎链球菌细菌的抗体的免疫测定中用作标志物。

主权项：1.一种通式I所示的糖，或者其药物可接受的盐：V*-Ux+3-Ux+2-Ux+1-Ux-O-L-NH2I其中：x为选自1，2，3和4中的整数； V*-表示H-，H-Ux-或H-Ux+1-Ux-；R#表示-COOH或-CH2OH；L选自：-La-，-La-Le-，-La-Lb-Le-，-La-Ld-Le-，其中：-La-选自：-CH2o-，-CH2-CH2-Oo-C2H4-，-CH2-CH2-Oo-CH2-；-Lb-表示-O-；-Ld-选自：-CH2q-，-CF2q-，-CH2-CH2-Oq-C2H4-和-CH2-CH2-Oq-CH2-；-Le-选自：-CH2p1-，-CF2p1-，-C2H4-O-CH2-CH2p1-，-CH2-O-CH2-CH2p1-和-CH2p1-O-CH2p2-；以及o，q，p1和p2彼此独立地为选自1，2，3，4，5和6中的整数。

全文数据：针对肺炎链球菌Streptococcuspneumoniae血清型8的疫苗技术领域[0001]本发明涉及通式（I所示的合成糖，其缀合物以及所述的糖和缀合物用于在人类和或动物宿主中引发保护性免疫应答的用途，其中所述的合成糖与肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖有关。此外，在用于检测针对肺炎链球菌细菌的抗体的免疫测定中，通式（I所示的合成糖结构可用作标志物。背景技术[0002]肺炎链球菌为革兰氏阳性的有荚膜细菌，其是呼吸道感染的主要原因，并且可以导致严重的侵袭性肺炎球菌病（IPD。到目前为止，已经描述了超过90种不同的肺炎球菌血清型。通过肺炎球菌荚膜多糖CPS的结构将它们进行了分类，其中所述的荚膜多糖是每一种血清型独特的。因此，针对CPS所生成的免疫应答在不同的血清型之间不同。在兔中，这用于生成针对每种血清型的抗原的特异性抗体。由于不同血清型的CPS的结构相似性，所以经常观察到这些特异性抗体与其他血清型（除了它们所针对的而产生的那些外）之间的交叉反应性。由于CPS的免疫学性质，其被用作肺炎链球菌疫苗的主要成分。[0003]在1945年描述了第一种有效的疫苗，其中包含4种不同血清型CPS。然后，经历了30多年时间才得到了覆盖14种血清型的疫苗，随后很短时间内出现了23价疫苗。但是，这些多糖疫苗具有多个缺点。它们不能激发持久的保护，并且在最易被感染的人群（即，2岁以下的儿童、以及免疫缺陷型和老年患者）中是无效的。这些缺点是由于碳水化合物的免疫学所导致的，通过引入碳水化合物-蛋白质缀合物疫苗得到了克服。第一种肺炎球菌缀合物疫苗为7价PCV-7和10价PCV-10疫苗。PCV-7后来被最近的疫苗（PCV-13替代，所述的疫苗PCV-13包含13种不同血清型的CPS-糖缀合物。[0004]最近市场上出售的疫苗在北美洲和欧洲对特定年龄的个体是有效的。这些疫苗的制造工艺是复杂的，导致较高的价格。因此，在大部分的发展中国家中负担不起这种疫苗。本发明的目的是提供负担得起的合成糖疫苗，其包含发展中国家中最普遍的一种血清型。[0005]肺炎链球菌血清型8与血清型替换和最近十年稳定增长的侵袭性肺炎球菌疾病的情况有关。[0006]肺炎链球菌8型是普遍的肺炎链球菌血清型之一。天然Sp8荚膜多糖重复单元的结构为具有以下顺序的四糖—4-Glca-1—4-Gala-1—4-GlcAP-1—4-GlcP1—J.Am.Chem.Soc.1957,7911,2787：[0007][0008]有趣地，天然血清型8的四糖重复单元具有血清型3的二糖重复单元。结果，发现在针对血清型3和8的血清中发生有交叉反应性，只是相应异源多糖对抗体的沉淀是不完全的。尽管在制造所述的疫苗之前广泛地考虑了交叉反应性，但是不充分的表位重叠可能是为何得自2种血清型的荚膜多糖CPS都包含在该23价多糖疫苗中的原因。[0009]WO9640225Al提供了肺炎链球菌血清型8寡糖蛋白质缀合物，其由2至4个重复单元的混合物组成，所述的重复单元使用mC与破伤风类毒素偶联。所述的2至4个重复单元的混合物是通过非选择性地切割荚膜多糖、然后通过尺寸排阻色谱法获得的。公知的是通过荚膜多糖的降解而获得的寡糖由于共同分离的杂质和新的表位其是在降解过程中或者作为通过病原体的免疫侵袭策略的一部分被引入的）而呈现高度的异质性。在WO9640225Al的情况下，这种异质性通过非选择性切割而增加TFA，IOTC，这使得包含2个重复单元的级份是至少4种糖的混合物。因此，由荚膜多糖分离的寡糖包含一组取决于结构决定簇其被宿主免疫系统识别为“非自我的”）的潜在免疫原性的表位。因此，使用基于分离的寡糖的缀合物（例如WO9640225Al的缀合物）的疫苗进行免疫的缺点是产生多克隆免疫应答，其涉及多个免疫原性的表位，其中一些是非保护性的（即，激发的抗体不能提供免于与肺炎链球菌8型有关的疾病的保护或是免疫显性的。这种多克隆免疫应答导致疫苗不可接受的毒性，其中所述的疫苗预防性地给予健康人群通常为婴儿）。这种缺点可以通过本发明的纯糖来克服，所述的纯糖呈现明确的结构、适用于临床应用的纯度并且无批次之间的差异性。[0010]此外，WO9640225Al公开了包含1个重复单元的寡糖的混合物（即四糖的混合物）不包含免疫原性的表位，并且需要至少八糖的混合物来制备针对肺炎链球菌8型的缀合物。吃惊地，本发明人发现本发明所述的甚至短的糖也包含保护性聚糖表位，并且能够在人类和或动物宿主中诱导针对肺炎链球菌血清型8细菌的保护性免疫应答。[0011]因此，本发明的目的是提供通式⑴所示的纯的合成糖，其与肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖有关，并且包含保护性的免疫原性聚糖的表位，即，激发保护免于肺炎链球菌8型导致的疾病的抗体并且被其识别的聚糖表位。所述的糖适于与免疫原性载体缀合，从而提供缀合物及其药物组合物，它们可以用于预防和或治疗与肺炎链球菌有关的疾病，并且更具体而言，对抗肺炎链球菌血清型8有关的疾病。此外，在用于检测针对肺炎链球菌细菌的抗体的免疫测定中，通式I所示的合成糖可用作标志物。[0012]本发明的目的通过独立权利要求的教导来解决。本发明更多的有利特征、方面和细节通过本申请的从属权利要求、说明书、附图和实施例而显而易见。[0013]发明概述[0014]定义[0015]如本文所用，术语“连接子”涵盖了能够连接糖的还原性末端单糖与免疫原性载体或固体支持物的分子片段，其中任选地通过结合至少一个相互连接分子来实现。因此，连接子本身或者与相互连接分子一起的功能是建立、保持和或桥接还原性末端单糖与免疫原性载体或固体支持物之间的特定距离。更具体而言，连接子的一个端点与与还原末端单糖的异头碳中心处的环外氧原子连接，而另一端点通过氮原子与相互连接分子连接，或者与免疫原性载体或固体支持物直接连接。[0016]如本文所用，术语“相互连接分子”是指包含官能团X和官能团Y的双官能分子，其中官能团X能够与连接子L上的末端氨基基团反应，而官能团Y能够与免疫原性载体或固体支持物上存在的官能度反应。图1展示了市售可得的相互连接分子的实例，但是未将可以根据本发明使用的相互连接分子局限于本发明展示的实施例。[0017]如本文所用，术语“佐剂”是指免疫佐剂，S卩，在疫苗组合物中使用的一种材料，该材料通过增强对疫苗中所包含的给定抗原的免疫应答、但与其不具有抗原相关性而改良或增强所述疫苗的作用。对于本领域的技术人员而言，传统上公认的佐剂的实例包括：[0018]-包含矿物质的组合物，包括钙盐和铝盐或它们的混合物）。钙盐包括磷酸钙。铝盐包括氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝等，并且所述的盐采用任何合适的形式例如凝胶、结晶、无定形等）。吸附于这些盐上是优选的。包含矿物质的组合物还可以配制成金属盐颗粒。还可以使用已知的氢氧化铝和磷酸铝的佐剂。本发明可以使用通常被用作佐剂的“氢氧化物”或“磷酸盐”佐剂中的任意一种。已知为“氢氧化铝”的佐剂通常为铝氧基氧化物盐，其通常是至少部分结晶的。已知为“磷酸铝”的佐剂通常为羟基磷酸铝，其通常还包含少量的硫酸盐g卩，羟基磷酸硫酸铝）。它们可以通过沉淀获得，并且在沉淀过程中的反应条件和浓度将影响盐中磷酸根取代为羟基的程度。在根据本发明的配制物中可以使用氢氧化铝和磷酸铝的混合物；[0019]-皂苷类，其为在多种植物物种的树皮、叶、茎、根、甚至花中发现的一个异质的固醇苷和三砲类糖苷组。得自南美阜皮树Quillaiasaponaria，Molina的树皮的阜苷已经作为佐剂被广泛地研究。阜苷还可以购自墨西哥菝葜（Smilaxornata洋菝契），满天星Gypsophillapaniculatabridesveil，和Saponariaoficianalis阜根）。阜苷佐剂配制物包括纯化的配制物（例如QS21、以及脂质配制物例如ISC0M。使用HPLC和RP-HPLC已经纯化了皂苷组成。已经鉴定了使用这些技术得到的纯化的特定级份，包括QS7，QS17，QS18，QS2I，QH-A，QH-B和QH-C。皂苷配制物还可以包括固醇，例如胆固醇。皂苷和胆固醇的组合可以用于形成独特的颗粒，称为免疫刺激性复合物（ISCOMdSCOM通常包括磷脂，例如磷脂酰乙醇胺或磷脂酰胆碱。任何已知的皂苷都可以用于IS⑶M中。优选地，ISCOM包括QuilA，QHA和QHC中的一种或多种；[0020]-由可生物降解的且无毒性的材料形成的微颗粒（S卩，直径为IOOnm至150pm的颗粒，更优选地，直径为200nm至30pm，或者直径为500nm至IOpm。此类无毒性且可生物降解的材料包括但不限于聚α_羟基酸）、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚酐、聚己内酯；[0021]-CDld配体，例如α-糖基神经酰胺，含植物鞘氨醇的α-糖基神经酰胺，OCH，KRN7000[2S，3S，4R-1-0-α-D-吡喃半乳糖基-2-N-二十六烷酰基氨基-1，3，4-十八烷三醇]，CRONY-101，3〃-磺基-半乳糖基-神经酰胺；[0022]-免疫刺激性寡核苷酸，例如包含CpG基元的免疫刺激性寡核苷酸包含非甲基化的胞嘧啶残基通过磷酸酯键与鸟嘌呤核苷残基连接的二核苷酸序列），或者包含CpI基元的免疫刺激寡核苷酸包含与次黄嘌呤核苷连接的胞嘧啶的二核苷酸序列），或者双链RNA，或者包含回文序列的寡核苷酸，或者包含polydG序列的寡核苷酸。免疫刺激寡核苷酸可以包括核苷酸的修饰类似物，例如硫代磷酸酯修饰，并且可以是双链或除了RNA单链的；[0023]-包含脂质的化合物，其中所述的脂质与含磷酸的非环状主链连接，例如TLR4拮抗剂E5564;[0024]-油乳液例如弗氏佐剂）。[0025]理论上，在免疫事件的级联中能够有利于或增强特定的情况，最终导致更显著的免疫应答的各种分子或物质都可以定义为佐剂。原则上，通过在疫苗配制物中使用佐剂，人们可以：[0026]-指导并优化对于所述的疫苗而言是合适的或理想的免疫应答；[0027]-能够使疫苗进行粘膜递送，S卩，可以使疫苗与粘膜表面接触的给予方式，其中所述的粘膜表面例如为口腔、胃或肺上皮、以及相关的淋巴组织；[0028]-促进细胞介导的免疫应答；[0029]-增强弱免疫原的免疫原性，例如高度纯化的或重组的抗原；[0030]-减少提供保护性免疫力所需的抗原的量，或者降低接种的频率;以及[0031]-在具有降低的或弱化的免疫应答的个体中，改善疫苗的效力，所述的个体例如为新生儿、老年人和免疫受损的疫苗受者。[0032]尽管关于佐剂的作用方式了解的较少，但是目前认为佐剂通过以下机制之一增强免疫应答：[0033]-增加抗原的生物学或免疫学半衰期；[0034]-改善向抗原呈递细胞APC的抗原传递，以及通过APC的抗原加工和呈递，例如通过在抗原-佐剂复合物被APC消化后使得抗原穿过内体膜进入胞质溶胶；[0035]-模拟应激细胞或受损细胞的危险诱导信号，其起到引发免疫应答的作用；[0036]-诱导免疫调节细胞因子的产生；[0037]-使免疫应答偏向于免疫系统的特定的子集;以及[0038]-阻断抗原攻击的快速扩散。[0039]本领域的技术人员已知糖为TI-2T细胞非依赖性-2抗原和较差的免疫原。因此，为了生产糖基疫苗，将所述的糖与免疫原性载体缀合，从而提供缀合物，其与糖相比呈现增强的免疫原性。就此而言，术语“免疫原性载体”被定义为一种结构，其与糖缀合，从而形成比糖本身呈现增加的免疫原性的缀合物。因此，糖与免疫原性载体的缀合具有刺激针对所述的糖的免疫应答的作用，但不会诱导针对所述的免疫原性载体的免疫应答。[0040]吃惊地发现，根据本发明的通式（I所示的纯糖包含保护性免疫原性聚糖表位，并且在人类和或动物宿主中能够诱导针对肺炎链球菌血清型8细菌的保护性免疫应答。通式I所示的糖会激发抗体，该抗体与肺炎链球菌血清型8荚膜多糖交叉反应，特异性识别肺炎链球菌血清型8细菌，并调理它们以便通过吞噬细胞杀死。[0041]本发明提供了通式⑴所示的糖，或者其药物可接受的盐：[0042]V*-Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_L_NH2I[0043]其中：[0044]X为选自I，2,3和4的整数；[0045][0046]V*-表示H-，H-UX-或H-Ux+i-Ux-;[0047]R#表示-COOH或-CH2〇H;[0048]L表示连接子。[0049]-L-被定义为连接子，作为片段-0-L-NH2的一部分。因此，连接子-L-与氧原子和NH2-基团的氮原子结合。优选所述的连接子的至少2个碳原子在氧原子与NH2-基团之间，例如-O-C-C-NH2t3连接子-L-可以为脂肪族链，其中所述的脂肪族链可任选地包含插入其中的芳香族链，或者杂原子的数量在〇至10之间摆动。[0050]连接子L优选地包含2至40个碳原子包含任选的侧链的碳原子），更优选地包含2至30个碳原子、更优选地包含2至20个碳原子、更优选地包含2至14个碳原子、更优选地包含2至12个碳原子、并且还更优选地包含2至10个碳原子。[0051]氧原子卿，-O-L-NH2中的氧与NH2-基团之间的最短的原子链优选地由2至14个原子组成、更优选地由2至12个原子组成、更优选地由2至10个原子组成、更优选地由2至8个原子组成。在最短链由2至6个原子组成的情况其为异头中心的氧与NH2-基团之间的最短的可行连接下，它们优选为碳原子。在最短的链由4至8个原子组成的情况下，所述的链可以包含选自〇、N和S的1、2或3个杂原子。在最短的链由9至14个原子组成的情况下，所述的链可以包含选自〇、N和S的1，2,3,4,5或6个杂原子。[0052]还优选的是，连接子-L-或最短的链被完全或部分氟化。连接子-L-可以包含3元、4元、5元或6元饱和的碳环，或者5元部分饱和的（并且非芳香族的）碳环，或者4元、5元或6元饱和的氧杂环，或者4元、5元或6元饱和的氮杂环，或者6元芳香族碳环。[0053]连接子-L-还可以包含酰胺（-NH-C0-，-C0-NH-，和或脲（-NH-C0-NH-残基，并且优选地仅一个酰胺或脲残基。连接子还可以包含取代基;优选为2个取代基，例如R1t3和R11;或者4个取代基，例如Riq，R11，R15和R14，其具有本发明定义的含义，并且其优选地选自：-Fία，-CH3，-C2H5，-C3H7，-C5H9，-C6H13，-OCH3，-OC2H5，-CH2F，-CHF2，-CF3，-C0-NH2，-SCH3，-SC2H5，-NHC0CH3，-NCH32，和-NC2H52。[0054]在连接子-L-被氟化的情况下，超过2个取代基-F是优选的。[0055]优选地，连接子-L-选自：-CH2-，-（CH22-，-（CH23-，-（CH24-，-（CH25_，-（CH26-，-CH27-，-CH28-，-CH29-，-CH210-，-CF2-，-CF22-，-CF23-，-CF24-，-CF25-，-CF26-，-CF27-，-CF28-，-CF29-，-CF21-，-CH22-0-CH22-，-CH2-O-CH23-，-CH23-O-CH2-，-CH2-O-CH22-，-（CH22-O-CH2-，-（CH23-0-CH22-，-（CH22-0-CH23-，-CH24-O-CH2-,-CH2-O-CH24-,-La-,-La-Le-,-La-Lb-Le-,-La-Lb-Ld-Lc-Le-,-La-Ld-Le-；[0056]其中：[0057]-La-选自：-CH2。_，_CF2。_，_CH2_CH2_0o_C2H4_，_CH2_CH2_0o_CH2_，_CR10Ru〇-；[0058][0059]-Lb-和-Lc-彼此独立地选自：-0-，-NH-CO-NH-，-NH-CS-NH-，-NH-C0-，-C0-NH-，-NH-C0-0-，-NR9-，-NR18-，-SO2-，[0060][0062]-Ld-表示-CH2q-，-CF2q-，-CR12R13q-，-CH2-CH2-Oq-C2H4_，-（CH2-CH2-Oq-CH2-，[0064]-I-选自：-CH2pl_，_CF2pl_，_C2H4_0_CH2_CH2pl_，_CH2_0_CH2_CH2pl_，_CH2pi-0-CH2P2-,-CR14R15pi-,-CR14R15Pi-〇-CR21R22p2-,[0065][0066]R9和R18彼此独立地选自：-CH3，-C2H5，-C3H7和-C0CH3;[0067]R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R19，R20，R21和R22彼此独立地选自：-H，-F，-Cl，_CH3，-C2H5，-C3H7，—C5H9，-C6H13，-OCH3，-OC2H5，-CH2F，-CHF2，—CF3，-C0-NH2，—SCH3，-SC2H5，-NHC0CH3，-NCH32和-NC2H52;[0068]o，q，pl和p2彼此独立地为选自1，2,3,4,5,6,7,8,9和10中的整数。[0069]本发明的糖带有碱性和或酸性取代基，并且它们可以与有机或无机酸或碱形成盐。用于此类酸加成盐形成的合适的酸的实例为盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，对氨基水杨酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，抗坏血酸，马来酸，磺酸，膦酸，高氯酸，硝酸，甲酸，丙酸，葡萄糖酸，乳酸，酒石酸，羟基马来酸，丙酮酸，苯基乙酸，苯甲酸，对氨基苯甲酸，对羟基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，亚硝酸，轻基乙磺酸，乙烯基磺酸，对甲苯磺酸，萘磺酸，磺胺酸，樟脑磺酸，chinaacid，扁桃酸，邻甲基扁桃酸，氢-苯磺酸，苦味酸，己二酸，d-邻甲苯基酒石酸，丙醇二酸，（邻，间，对-甲苯酸，萘胺磺酸，以及本领域技术人员公知的其他的矿物质酸或羧酸。这些盐是通过将游离碱的形式与足量的所需的酸接触来制备的，从而以传统方式生产盐。[0070]合适的无机或有机碱的实例为例如NaOH，KOH，NH40H，氢氧化四烷基铵，赖氨酸或精氨酸等。可以使用本领域公知的方法以传统方式制备盐，例如通过使用选自上述一组中的碱的溶液处理通式I所示化合物的溶液。[0071]碳水化合物化学领域的技术人员清楚的是，式（I所示的糖不包含-0-0-键和或通过它们的异构碳或C-I碳彼此连接或键合的糖片段Ux，Ux+1，Ux+2，Ux+3。本领域的技术人员还清楚的是，糖苷键的立体化学是针对通式中糖片段的异头中心所指示的立体化学。因此，异头中心对于糖片段山和1]5的立体化学为β，对于糖片段1]2和1]6的立体化学为β，对于糖片段U3和U7的立体化学为α，对于糖片段U4的立体化学为α。[0072]通式（I的糖包含保护性免疫原性表位，并且在人类和或动物宿主中能够诱导针对肺炎链球菌血清型8细菌的保护性免疫应答。通式（I所示的糖激发抗体，该抗体与肺炎链球菌血清型8荚膜多糖交叉反应，特异性识别肺炎链球菌血清型8细菌，并调理它们以便通过吞噬细胞杀死。[0073]根据通式⑴所示的本发明的化合物具有以下优点，它们是纯的合成的化合物，可以根据GMP规定容易地制造，而糖的分离的混合物例如WO9640225Al中所公开总是未完全表征的混合物，其具有改变的寡糖组成，该组成取决于分离来源，因此在符合GMP规定方面是成问题的。[0074]因此，本发明的疫苗最优选地包含本发明公开的通式（I或任何其他通式（1-_I-c，（II，（II-a-II-g，（III，（III-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-C，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX或（IX-a-ΙΧ-c中的单独一种化合物，最优选与免疫原性载体优选为载体蛋白质，更优选为CRM197结合的化合物10，18-22，55，57，60和62-89中唯——种。因此，通式⑴或者任何其他的通式（1--1-。），（11，（11--111，（111，（111--1111，（1¥，（1¥--IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX或（IX-a-ΙΧ-c所示的化合物可以用于制备成份确定的、良好表征的且纯的疫苗，其包含唯种以合成方式合成的并且良好表征的三糖、四糖、五糖或六糖，它们优选地与免疫原性载体优选为载体蛋白质，更优选为CRM197连接。结果，本发明的疫苗包含通式（I或者任何其他通式（1-3-1-3，（11，（11--111，（111，（111--III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-C，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX或（IX-a-ΙΧ-c所示的仅一种以合成方式合成的化合物，其优选地与免疫原性载体优选为载体蛋白质，并且更优选为CRM197连接。[0075]与包含通过非选择性切割肺炎链球菌血清型8的荚膜多糖而获得的糖的分离并且非合成的）混合物的疫苗相比，所述的疫苗产生较小的副作用和或非保护性免疫应答。此外，本发明的疫苗比包含非选择性切割的荚膜多糖的分离混合物的疫苗更容易地根据GMP规定制造，并且更容易地表征，这样使得稳定性和纯度控制更容易，并且杂质的种类和量的检测也更容易。[0076]优选的是，妒残基表示-C00H。[0077]本发明的一个实施方案涉及通式⑴所示的糖：[0078]V*-Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_L_NH2[0079]I[0080]其中：[0081]作-表示^+1-1^-，而1儿，1^，1^+1，1^+2，1^+3和1?#具有本发明定义的含义。[0082]因此，本发明的一个实施方案涉及通式II所示的六糖，或者其药物可接受的盐：[0083]H-Ux+i-Ux-Ux+3-Ux+2-Ux+i-Ux-〇-L-NH2[0084]Π[0085]其中：[0086]X为选自I，2,3和4中的整数；[0087][0088]R#表示-COOH或-CH2〇H;[0089]L表示连接子。[0090]甚至更优选的是通式II所示的六糖，其中R#表示-C00H。[0091]因此，还优选通式（ΙΙ-a所示的六糖[0092][0093]其中RlPL具有本发明定义的含义；[0094]以及通式（ΙΙ-b所示的糖[0095]II-b[0096]其中R^PL具有本发明定义的含义；[0097]以及通式（ΙΙ-c所示的糖[0098]II-C[0099]其中RlPL具有本发明定义的含义；[0100]以及通式（Π-d所示的糖[0101]II-d[0102]其中RlPL具有本发明定义的含义。[0103]另一个优选的实施方案涉及通式⑴所示的糖：[0104]V*-Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_L_NH2[0105]I[0106]其中：[0107]V*-表示H-Ux-，而X，L，Ux，Ux+1，Ux+2，UX+#PR#具有本发明定义的含义。[0108]因此，另一个优选的实施方案涉及通式（III所示的五糖，或者其药物可接受的盐：[0109]H_Ux_Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_L_NH2[0110]III[0111]其中：[0112]X为选自I，2,3和4中的整数；[0113][0114]R#表示-COOH或-CH2〇H;[0115]L表示连接子。[0116]优选地，在通式（III中，残基R#表示-COOH。[0117]因此，优选通式（ΙΙΙ-a所示的五糖[0118]III-a[0119]其中RlPL具有本发明定义的含义；[0120]以及通式（ΙΙΙ-b所示的糖[0121]ClII-b[0122]其中R^PL具有本发明定义的含义；[0123]以及通式（III-C所示的糖[0124]III-C[0125]其中RlPL具有本发明定义的含义；[0126]以及通式（ΙΙΙ-d所示的糖[0127]Ill-d[0128]其中RlPL具有本发明定义的含义。[0129]根据本发明的另一个优选的实施方案涉及通式I所示的糖：[0130]V*-Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_L_NH2[0131]I[0132]其中：[0133]V*-表示H-，而X，L，Ux，Ux+1，Ux+2，UX+#PR#具有本发明定义的含义。[0134]因此，根据本发明的另一个优选的实施方案涉及通式（IV所示的四糖，或者其药物可接受的盐：[0135]H_Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_L_NH2[0136]IV[0137]其中：[0138]X为选自1，2,3和4中的整数；[0139][0140]R#表示-COOH或-CH2OH;[0141]L表示连接子。[0142]优选地，在通式（III中，残基R#表示-COOH。[0143]因此，优选通式（IV-a所示的四糖[0144]IV-a[0145]其中RlPL具有本发明定义的含义；[0146]以及通式（IV-b所示的糖[0147]IV-b[0148]其中R^PL具有本发明定义的含义；[0149]以及通式（IV-C所示的糖[0150][0151]其中RlPL具有本发明定义的含义；[0152]以及通式（IV-d所示的糖[0153]IV-d[0154]其中RlPL具有本发明定义的含义。[0155]特别优选的是通式⑴所示的糖，式II所示的六糖，式（III所示的五糖，式IV所示的四糖，其包含保护性免疫原性表位:iH-GlpC-l44-a-D-GlCp-l44-a-D-Galp。因此，六糖（Π-a，（II-c，（II-d，五糖（III-a，（III-c，（ΙΙΙ-d和四糖（IV-a，（IV-d是特别优选的。包含保护性免疫原性表位的糖β-D-Glpc-1—4-α-D-Glcp-1—4-α-D-Galp能够提高选择性地识别肺炎链球菌8型并调理它们以便通过吞噬细胞杀死的抗体的高效价。[0156]甚至更优选的为通式⑴所示的糖，其中X表示3。[0157]因此，优选通式V所示的糖，或其药物可接受的盐：[0158]V^-U6-U5-U4-U3-O-L-NH2[0159]V[0160]其中：[0161][0162]V*-表不H_，H_U3_或H_U4_U3_;[0163]R#表示-COOH或-CH2〇H;[0164]L表示连接子。[0165]通式V所示的糖展现出与人类抗血清肺炎链球菌血清型8荚膜多糖以及针对肺炎链球菌血清型8荚膜多糖产生的鼠科抗体发生特别强力的相互作用，已知该鼠科抗体保护小鼠免于感染肺炎链球菌8型肺炎球菌。此外，通式V所示的糖会激发与肺炎链球菌血清型8荚膜多糖发生交叉反应、特异性地识别肺炎链球菌血清型8细菌以及调理它们以便通过吞噬细胞杀死的抗体。[0166]也优选通式⑴所示的糖，其中X表示2。因此，通式VI所示的糖，或者其药物可接受的盐也是优选的：[0167]V^-U5-U4-U3-U2-O-L-NH2[0168]VI[0169]其中：[0170][0171]V*-表不H-，H-U2_或H-U3_U2_;[0172]R#表示-COOH或-CH2〇H;[0173]L表示连接子。[0174]优选地，连接子-L-选自：-La-，-La-Le-，-La-Lb-Le-，-La-Ld-Le-，其中：[0175]-La-选自：-¾。_，_CH2_CH2_0〇_C2H4_，_CH2_CH2_0〇_CH2_;[0176]-Lb-表示[0177]-Ld-选自：-CH2q_，_CF2q_，_CH2_CH2_0q_C2H4_和_CH2_CH2_0q_CH2_;[0178]-Le-选自：-CH2pl-，_CF2pl-，-C2H4_O-CH2-CH2pl-,-CH2-O-CH2-CH2pl-和-CH2pl-〇_CH2p2-;以及[0179]o，q，pI和p2彼此独立地为选自1，2,3,4,5和6中的整数。[0180]因此，通式⑴，（π，（n-a，（n-b，（n-c，（n-d，（m，（In-a，（In-b，III-C，（Iπ-d，（IV，（IV-a，（IV-b，（IV-C，（IV-d，（V或VI所示的糖是特别优选的，其中：[0181]-L-选自：-La-，-La-Le-，-La-Lb-Le-和-La-Ld-Le-;[0182]-La-选自：-CH2。-，_CH2-CH2-O0-C2H4-，-（CH2-CH2-O0-CH2-;[0183]-Lb-表示[0184]-Ld-选自：-CH2q-，-CF2q-，-CH2-CH2-Oq-C2H4_和-（CH2-CH2-Oq-CH2-;[0185]-Le-选自：-CH2pl-，_CF2pl-，-C2H4_O-CH2-CH2pl-,-CH2-O-CH2-CH2pl-和-CH2pl-〇_CH2p2-;以及[0186]o，q，pl和p2彼此独立地为选自1，2,3,4,5和6中的整数。[0187]甚至更优选的是通式（I，（II，（II-a，（II-b，（II-c，（II-d，（III，（ΙΙΙ-a，III-b，（III-c，（III-d，（IV，（IV-a，（IV-b，（IV-C，（IV-d，（V或VI所示的糖，其中-L-表示-CH2。_，而ο为选自2，3，4，5和6中的整数。[0188]另外更优选的是通式（I-a所示的糖，[0189]V*-Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_La_Le_NH2I_a[0190]其中：[0191]-La-选自：-CH2〇-，_CH2-CH2-O〇-C2H4-，-CH2-CH2-O0-CH2-;[0192]-Le-选自：-C2H4_0_CH2_CH2pi_，_CH2_0_CH2_CH2pi_，_CH2pi_和_CH2ρΐ_0_CH2p2-;[0193]V*，X，o，pI，p2，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0194]另外更优选的是通式ΙΙ-e所示的糖，[0195]H-Ux+i-Ux-Ux+3_Ux+2_Ux+i-Ux-O-La-Le-NH2II~e[0196]其中：[0197]-La-选自：-CH2。-，_CH2-CH2-O0-C2H4-,-CH2-CH2-O0-CH2-;[0198]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0199]X，ο，pI，p2，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0200]另外更优选的是通式（ΙΙΙ-e所示的糖，[0201]H_Ux_Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_La_Le_NH2III_e[0202]其中：[0203]-La-选自：-CH2。_，-（CH2-CH2-OO-C2H4-，-（CH2-CH2-OO-CH2-;[0204]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0205]x，o，pl，p2，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0206]另外更优选的是通式IV-e所示的糖，[0207]H-Ux+3-Ux+2-Ux+i-Ux-〇-La-Le-NH2IV_e[0208]其中：[0209]-La-选自：-CH2。_，—CH2-CH2-OQ-C2H4-，—CH2-CH2-OQ-CH2-;[0210]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0211]X，ο，pI，p2，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0212]另外更优选的是通式V_a所示的糖，[0213]V^-U6-U5-U4-U3-O-La-Le-NH2V-a[0214]其中：[0215]-La-选自：-CH2。-，_CH2-CH2-O0-C2H4-,-CH2-CH2-O0-CH2-;[0216]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0217]V*，o，pl，p2，U6，U5，U4和U3具有本发明所定义的含义。[0218]另外更优选的是通式VI-a所示的糖，[0219]V^-U5-U4-U3-U2-O-La-Le-NH2VI-a[0220]其中：[0221]-La-选自：-CH2。_，_CH2-CH2-O0-C2H4-,-CH2-CH2-O0-CH2-;[0222]-Le-选自：-C2H4_0_CH2_CH2pi_，_CH2_0_CH2_CH2pi_，_CH2pi_和_CH2ρΐ_0_CH2p2-;[0223]V*，o，pI，p2，U5，U4，U3和U2具有本发明所定义的含义。[0224]另外更优选的是通式I-b所示的糖，[0225]V*-Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_La_NH2I_b[0226]其中：[0227]-La_表不_CH2。1_，_CH2_CH2_0o2_C2H4_，_CH2_CH2_0o2_CH2_;[0228]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0229]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0230]V*，X，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0231]另外更优选的是通式ΙΙ-f所示的糖，[0232]H-Ux+i-Ux-Ux+3-Ux+2-Ux+i-Ux-〇-La-NH2II-f[0233]其中：[0234]-La_表不_CH2。1_，_CH2_CH2_0o2_C2H4_，_CH2_CH2_0o2_CH2_;[0235]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0236]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0237]X，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0238]另外更优选的是通式ΙΙΙ-f所示的糖，[0239]H_Ux_Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_La_NH2III_f[0240]其中：[0241]-La_表不_CH2。1_，_CH2_CH2_0〇2_C2H4_，_CH2_CH2_0〇2_CH2_;[0242]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0243]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0244]X，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0245]另外更优选的是通式IV-f所示的糖，[0246]H-Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_O-La_NH2IV_f[0247]其中：[0248]-La_表不_CH2。1_，_CH2_CH2_0o2_C2H4_，_CH2_CH2_0o2_CH2_;[0249]ol为选自2,3,4,5和6中的整数；[0250]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0251]X，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0252]另外更优选的是通式V-b所示的糖，[0253]V^-U6-U5-U4-U3-O-La-NH2V_b[0254]其中：[0255]-La_表不_CH2。1_，_CH2_CH2_0o2_C2H4_，_CH2_CH2_0o2_CH2_;[0256]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0257]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0258]V*，U6，U5，U4和U3具有本发明所定义的含义。[0259]另外更优选的是通式VI-b所示的糖，[0260]V^-U5-U4-U3-U2-O-La-NH2VI_b[0261]其中：[0262]-La_表不_CH2。1_，_CH2_CH2_0o2_C2H4_，_CH2_CH2_0o2_CH2_;[0263]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0264]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0265]V*，U5，U4，U3和U2具有本发明所定义的含义。[0266]另外更优选的是通式Ι-c所示的糖，[0267]V*-Ux+3_Ux+2_Ux+i-Ux-〇-CH2〇~NH2I_c[0268]其中：[0269]ο为选自2,3,4,5和6中的整数；[0270]V*，X，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0271]另外更优选的是通式ΙΙ-g所示的糖，[0272]H-Ux+i-Ux-Ux+3-Ux+2-Ux+i-Ux-〇-CH2〇-NH2II_g[0273]其中：[0274]ο为选自2,3,4,5和6中的整数；[0275]X，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0276]另外更优选的是通式ΙΙΙ-g所示的糖，[0277]H-Ux-Ux+3_Ux+2_Ux+i-Ux-〇-Qfe。_順2III_g[0278]其中：[0279]〇为选自2,3,4,5和6中的整数；[0280]X，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0281]另外更优选的是通式IV-g所示的糖，[0282]H-Ux+3-Ux+2-Ux+i-Ux-〇-CH2〇-NH2IV-g[0283]其中：[0284]o为选自2,3,4,5和6中的整数；[0285]X，Ux，Ux+1，Ux+2和Ux+3具有本发明所定义的含义。[0286]另外更优选的是通式V-C所示的糖，[0287]V^-U6-U5-U4-U3-O-CH2〇-NH2V_c[0288]其中：[0289]〇为选自2,3,4,5和6中的整数；[0290]V*，U6，U5，U4和U3具有本发明所定义的含义。[0291]另外更优选的是通式VI-c所示的糖，[0292]V^-U5-U4-U3-U2-O-CH2〇-NH2VI-c[0293]其中：[0294]〇为选自2,3,4,5和6中的整数；[0295]V*，U5，U4，U3和U2具有本发明所定义的含义。[0296]在另一个优选的实施方案中，根据本发明的糖选自：[0297]a-D-吡喃葡萄糖基-Q—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—1-2-氨基）乙醇（10，[0298]β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-Q—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇（18，[0299]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-Q—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷19，[0300]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷60，[0301]5-氨基戊基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷20，[0302]5-氨基戊基a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-Qy4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷21，[0303]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸22，[0304]a-D-吡喃半乳糖基-Q—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇55，[0305]a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1_2-氨基）乙醇57，[0306]5-氨基戊基a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-Qy4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷63;[0307]5-氨基戊基吡喃半乳糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷64;[0308]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷65;[0309]5-氨基戊基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸66;[0310]5-氨基戊基a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-Qy4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷67;[0311]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷68;[0312]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷69;[0313]5-氨基戊基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷70;[0314]3-氨基丙基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷71;[0315]5-氨基戊基a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷72;[0316]3-氨基丙基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷73;[0317]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸74;[0318]4-氨基丁基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷75;[0319]6-氨基己基a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷76;[0320]3-氨基丙基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷77;[0321]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-Q—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷78;[0322]4-氨基丁基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷79;[0323]3-氨基丙基a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-Qy4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷80;[0324]6-氨基己基β-D-吡喃葡萄糖基-Q—4-a-D-吡喃葡萄糖基-Q—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷81.[0325]吃惊地，进一步发现通式VII所示的纯糖包含保护性的免疫原性聚糖表位0-〇_61?3-1—4-€[-0-610?-144-€[-0-61?，并且能够在人类和或动物宿主中诱导针对肺炎链球菌血清型8细菌的保护性免疫应答。包含该保护性的免疫原性聚糖表位β-D-Glpc-d—4-a-D-Glcp-1—4-a-D-Galp的通式VII所示的糖会激发抗体，该抗体与肺炎链球菌血清型8荚膜多糖有交联反应性，特异性地识别肺炎链球菌血清型8细菌，并调理它们以便通过吞噬细胞杀死。[0326]因此，本发明的另一个方面涉及通式VII所示的糖，或者其药物可接受的盐：[0327]S^-U5-U4-U3-S-O-L-NH2[0328]VII[0329]其中：[0330][0332]R#表示-COOH或-CH2〇H;[0333]表不-Sa_或-Sb-;[0334]-Sa-表不_U5nl_，_U5-U4n2_或_U5-U4-U3n3_;[0335]-Sb-表示-U2nl-，-U2-U5n2-或-U2-U5-U4n3-;[0336]S*-表示S*a_或S*b-;[0337]s*a_表不H-U3n4_或H-U4-U3n5_;[0338]S*b_表不H-U2n4_，H_U3-U2n5_或H-U4-U3-U2n6_;[0339]]11，112，113，114，115和116选自0和1;[0340]L为连接子；[0341]前提条件是：[0342]如果-S-表示-Sa-，贝丨JS*-表示S*a_;和[0343]如果-S-表示-Sb-，贝丨JS*-表示S*b_;和[0344]如果nl=1，则n6=0;和[0345]如果n2=1，则n5=n6=0;和[0346]如果n3=1，则n4=n5=n6=0;和[0347]如果n4=1，则n3=0;和[0348]如果n5=I，则n2=n3=0;和[0349]如果n6=I，则]^=n2=n3=0。[0350]-L-定义为连接子，是片段-O-L-NH2的一部分。因此，连接子-L-与氧原子以及NH2-基团的氮原子结合。优选的是，连接子的至少2个碳原子处于氧原子和NH2-基团之间，例如-O-C-C-NH2t3连接子-L-可以为脂肪族链，其中所述的脂肪族链可任选地包含插入其中的芳香族链，或者具有〇至10个杂原子数。[0351]连接子L优选地包含2至40个碳原子包括可任选的侧链的碳原子），更优选地包含2至30个碳原子、更优选地包含2至20个碳原子、更优选地包含2至14个碳原子、更优选地包含2至12个碳原子、以及还要更优选地包含2至10个碳原子。[0352]氧原子（S卩，-O-L-NH2的氧）与NH2-基团之间的最短原子链优选地由2至14个原子、更优选地由2至12个原子、更优选地由2至10个原子、更优选地由2至8个原子组成。在最短链由2至6个原子组成的情况其为异头中心的氧与NH2-基团之间的最短的可行连接下，它们优选为碳原子。在最短链由4至8个原子组成的情况下，所述的链可以包含选自0、N和S的1、2或3个杂原子。在最短链由9至14个原子组成的情况下，所述的链可以包含选自0、N和S的1，2,3,4,5或6个杂原子。[0353]还优选的是连接子-L-或者最短链是完全或部分氟化的。连接子-L-可以包含3元、4元、5元或6元饱和的碳环，或者5元部分不饱和的（和非芳香族的碳环，或者4元、5元或6元饱和的氧杂环，或者4元、5元或6元饱和的氮杂环，或者6元芳香族碳环。[0354]连接子-L-还可以包含酰胺-NH-C0-，-C0-NH-，和或脲-NH-C0-NH-残基，并且优选地仅一个酰胺或脲残基。连接子还可以包含取代基;优选为2个取代基，例如R1t3和R11;或者4个取代基，例如R1t3，R11，R15和R14，其具有本发明定义的含义，并且其优选地选自：-Fτα，-CH3，-C2H5，-C3H7，-C5H9，-C6Hi3，-OCH3，-OC2H5，-CH2F，-CHF2，-CF3，-C0-NH2，-SCH3，-SC2H5，-NHC0CH3，-NCH32，和-NC2H52。[0355]在连接子-L-被氟化的情况下，超过2个取代基-F是优选的。[0356]优选地，连接子-L-选自：-012-，-0122-，-0123-，-0124-，-0125-，-0126-，-CH27-，-CH28-，-CH29-，-CH210-，-CF2-，-CF22-，-CF23-，-CF24-，—CF25_，-CF26-，-CF27-，-CF28-，-CF29-，-CF21-，-CH22-0-CH22-，-CH2-O-CH23-，-CH23-0-CH2-，-CH2-O-CH22-，-（CH22-0-CH2-，-（CH23-0-CH22-，-（CH22-0-CH23-，-CH24-O-CH2-,-CH2-O-CH24-,-La-,-La-Le-,-La-Lb-Le-,-La-Lb-Ld-Lc-Le-,-La-Ld-Le-；[0357]其中：[0358]-La-选自：-CH2。_，_CF2。_，_CH2_CH2_0〇_C2H4_，_CH2_CH2_0〇_CH2_，_CR10Ru〇-；[0359][0360]-Lb-和-Lc-彼此独立地选自：-0-，-NH-CO-NH-，-NH-CS-NH-，-NH-C0-，-C0-NH-，-NH-C0-0-，-NR9-，-NR18-，-SO2-，[0361][0362]-Ld-表不-CH2q-，-CF2q-，-CR12R13q-，-CH2-CH2-Oq-C2H4-，_CH2-CH2-Oq_CH2-，[0363][0364]-I-选自：-（CH2pl_，_CF2pl_，_C2H4_0_CH2_CH2pl_，_CH2_0_CH2_CH2pl_，_CH2pi-0-CH2P2-,-CR14R15pi-,-CR14R15Pi-〇-CR21R22p2-,[0365][0366]R9和R18彼此独立地选自：-CH3，-C2H5，-C3H7和-C0CH3;[0367]R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R19，R20，R21和R22彼此独立地选自：-H，-F，-Cl，_CH3，-C2H5，-C3H7，—C5H9，-C6H13，-OCH3，-OC2H5，-CH2F，-CHF2，—CF3，-C0-NH2，—SCH3，-SC2H5，-NHC0CH3，-NCH32和-NC2H52;[0368]o，q，pl和p2彼此独立地为选自1，2,3,4,5,6,7,8,9和10中的整数。[0369]本发明的糖带有碱性和或酸性取代基，它们可以与有机或无机酸或碱形成盐。[0370]用于此类酸加成盐形成的合适的酸的实例为盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，对氨基水杨酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，抗坏血酸，马来酸，磺酸，膦酸，高氯酸，硝酸，甲酸，丙酸，葡萄糖酸，乳酸，酒石酸，羟基马来酸，丙酮酸，苯基乙酸，苯甲酸，对氨基苯甲酸，对羟基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，亚硝酸，羟基乙磺酸，乙烯基磺酸，对甲苯磺酸，萘磺酸，磺胺酸，樟脑磺酸，chinaacid，扁桃酸，邻甲基扁桃酸，氢-苯磺酸，苦味酸，己二酸，d-邻甲苯基酒石酸，丙醇二酸，（邻，间，对-甲苯酸，萘胺磺酸，以及本领域技术人员公知的其他的矿物质酸或羧酸。这些盐是通过将游离碱的形式与足量的所需的酸接触、以传统方式生产盐来制备的。[0371]合适的无机或有机碱的实例为例如NaOH，KOH，NH4〇H，氢氧化四烷铵，赖氨酸或精氨酸等。可以使用本领域公知的方法以传统方式制备盐，例如通过使用选自上述组中的碱的溶液处理通式I所示的化合物的溶液。[0372]碳水化合物化学领域的技术人员清楚的是，式VII所示的糖不包含-0-0-键和或通过它们的异构碳或C-I碳彼此连接或结合的糖片段U2，U3，U4，U5。本领域的技术人员还清楚的是，糖苷键的立体化学是针对通式中糖片段的异头中心所指示的立体化学。因此，异头中心的立体化学对于糖片段山和1]5而言为β，对于糖片段1]2和1]6而言为β，对于糖片段U3和U7而言为α，对于糖片段U4而言为α。[0373]优选的是通式（VII所示的糖，其中-S-表示-Sa-，而S*-表示S*a_。因此，通式VIII所示的糖，或者其药物可接受的盐也优选的：[0374]Sa^-U5-U4-U3-Sa-O-L-NH2[0375]VIII[0376]其中：[0377][0378]-Sa-表不_U5nl_，_U5_U4n2_或_U5_U4_U3n3_;[0379]S*a_表不H-U3n4_或H-U4_U3n5_;[0380]111，112，113，114和115选自0和1;[0381]L为连接子；[0382]前提条件是：[0383]如果n2=l，则n5=0;和[0384]如果η3=1，贝[Jn4=n5=0;和[0385]如果n4=1，则n3=0;和[0386]如果n5=1，则n2=n3=0。[0387]特别优选的是通式VII所示的糖，其中-S-表示-Sb-;而S*-表示S*b_。因此，通式IX所示的糖，或者其药物可接受的盐是优选的：[0388]Sb^-U5-U4-U3-Sb-O-L-NH2[0389]IX[0390]其中：[0391][0392]R#表示-COOH或-CH2OH;[0393]-Sb-表不-U2nl-，-U2-U5n2-或-U2-U5-U4n3-;[0394]S*b_表不H-U2n4_，H-U3_U2n5_或H-U4_U3_U2n6_;[0395]]11，112，113，114，115和116选自0和1;[0396]L为连接子；[0397]前提条件是：[0398]如果ni=I，则他=。；和[0399]如果n2=1，则n5=n6=0;和[0400]如果n3=1，则n4=n5=n6=0;和[0401]如果n4=1，则n3=0;和[0402]如果n5=1，则n2=n3=0;和[0403]如果n6=1，则]^=n2=n3=0。[0404]优选地，连接子-L-选自：-La-，-La-Le-，-La-Lb-Le-，-La-Ld-Le-;[0405]其中：[0406]-La-选自：-CH2。_，-（CH2-CH2-OO-C2H4-，-（CH2-CH2-OO-CH2-;[0407]-Lb-表示[0408]-Ld-选自：-CH2q-，-CF2q-，-CH2-CH2-Oq-C2H4_和-（CH2-CH2-Oq-CH2-;[0409]-Le-选自：-CH2pl-，_CF2pl-，-C2H4_O-CH2-CH2pl-,-CH2-O-CH2-CH2pl-和-CH2pl-〇_CH2p2-;以及[0410]o，q，pI和p2彼此独立地为选自I，2，3，4，5和6中的整数。[0411]因此，通式VII，（VIII和（IX所示的糖是特别优选的，[0412]其中：[0413]-L-选自：-La-，-La-Le-，-La-Lb-Le-和-La-Ld-Le-;[0414]-La-选自：-CH2〇-，_CH2-CH2-O〇-C2H4-，-CH2-CH2-O0-CH2-;[0415]-Lb-表示[0416]-Ld-选自：-CH2q-，-CF2q-，-CH2-CH2-Oq-C2H4_和-（CH2-CH2-Oq-CH2-;[0417]-Le-选自：-CH2pl-，_CF2pl-，-C2H4_O-CH2-CH2pl-,-CH2-O-CH2-CH2pl-和-CH2pl-〇_CH2p2-;以及[0418]o，q，pI和p2彼此独立地为选自I，2，3，4，5和6中的整数。[0419]甚至更优选的是通式VII，（VIII或（IX所示的糖，[0420]其中：[0421]-L-表示-〇12。-，而0为选自2,3,4,5和6中的整数。[0422]同样更优选的是通式VII-a所示的糖，[0423]S^-U5-U4-U3-S-O-La-Le-NH2VII-a[0424]其中：[0425]-La-选自：-CH2。_，-（CH2-CH2-OO-C2H4-，-（CH2-CH2-OO-CH2-;[0426]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0427]S*，S，o，pl，p2，U5，U4和U3具有本发明定义的含义。[0428]同样更优选的是通式VIII-a所示的糖，[0429]Sa^-U5-U4-U3-Sa-O-La-Le-NH2Vlll-a[0430]其中：[0431]-La-选自：-CH2。_，_CH2-CH2-OQ-C2H4-,-CH2-CH2-OQ-CH2-;[0432]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0433]S*，S，o，pl，p2，U5，U4和U3具有本发明定义的含义。[0434]同样更优选的是通式IX-a所示的糖，[0435]Sb^-U5-U4-U3-Sb-O-La-Le-NH2IX_a[0436]其中：[0437]-La-选自：-Qfe。_，_CH2_CH2_0〇_C2H4_，_CH2_CH2_0〇_CH2_;[0438]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0439]S*，S，o，pl，p2，U5，U4和U3具有本发明定义的含义。[0440]同样更优选的是通式VII-b所示的糖，[0441]S^-U5-U4-U3-S-O-La-NH2VII-b[0442]其中：[0443]-La_表不_CH2。1_，_CH2_CH2_0o2_C2H4_，_CH2_CH2_0o2_CH2_;[0444]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0445]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0446]S*，S，U5，U4和U3具有本发明定义的含义。[0447]同样更优选的是通式VIII-b所示的糖，[0448]Sa^-U5-U4-U3-Sa-O-La-NH2Vlll-b[0449]其中：[0450]-La_表不_CH2。1_，_CH2_CH2_0〇2_C2H4_，_CH2_CH2_0〇2_CH2_;[0451]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0452]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0453]Sa*，Sa，U5，U4和U3具有本发明定义的含义。[0454]同样更优选的是通式IX-b所示的糖，[0455]Sb^-U5-U4-U3-Sb-O-La-NH2IX_b[0456]其中：[0457]-La_表不_CH2。1_，_CH2_CH2_0o2_C2H4_，_CH2_CH2_0o2_CH2_;[0458]ol为选自2,3,4,5和6中的整数；[0459]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0460]Sb*，Sb，U5，U4和U3具有本发明定义的含义。[0461]同样更优选的是通式VII-C所示的糖，[0462]S^-U5-U4-U3-S-O-CH2〇-NH2VII-c[0463]其中：[0464]〇为选自2,3,4,5和6中的整数；[0465]S*，S，U5，U4和U3具有本发明定义的含义。[0466]同样更优选的是通式VIII-C所示的糖，[0467]Sa^-U5-U4-U3-Sa-O-CH2〇-NH2VIII-c[0468]其中：[0469]〇为选自2,3,4,5和6中的整数；[0470]Sa*，Sa，U5，U4和U3具有本发明定义的含义。[0471]同样更优选的是通式ΙΧ-c所示的糖，[0472]Sb^-U5-U4-U3-Sb-O-CH2〇-NH2IX_c[0473]ο为选自2,3,4,5和6中的整数；[0474]Sb*，Sb，U5，U4和U3具有本发明定义的含义。[0475]在另一个优选的实施方案中，根据本发明的糖选自：[0476]β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇60，[0477]β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-Q—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇（18，[0478]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷19，[0479]β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1_2-氨基）乙醇62，[0480]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸22，[0481]a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇55，[0482]a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1_2-氨基）乙醇57·[0483]4-氨基丁基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷82;[0484]3-氨基丙基a-D-吡喃半乳糖基-Qj4-β-D-吡喃葡萄糖基-Qj4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖苷83;[0485]3-氨基丙基a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷84;[0486]6_氨基己基a-D-吡喃半乳糖基-Q^4-β-D-吡喃葡萄糖基-Q^4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷85;[0487]3-氨基丙基a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-Qy4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷86;[0488]4-氨基丁基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷87;[0489]4-氨基丁基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷88;[0490]6-氨基己基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷89。[0491]化学合成[0492]可以通过多种合成途径来合成根据本发明的糖。[0493]例如，根据本发明的糖可以由硫代糖苷构造模块buildingblockBB2用于糖片段1]1，1]5，1]2和1]6的前体），883用于糖片段1]2和1]6的前体），884用于糖片段1]3和1]7的前体），BB5用于糖片段U4的前体）和官能化的固体支持物BBlAngeW.Chem.Int.Ed.2013,52，5858.参见方案1开始通过自动化的固相合成来组装。[0494]方案1中概括的合成工艺涉及：[0495]-所需的寡糖的组装，其包括：[0496]通过使用NISTfOH活化，使用合适的硫代糖苷BB2，BB3，BB4或BB5糖基化，然后[0497]通过使用Et3N进行处理，除去临时性保护性基团Fmoc;[0498]-由所述的固体支持物上切割；以及[0499]-除去永久性保护性基团。[0500][0501]方案1:通式⑴所示的糖的自动化固相合成[0502]备选地，寡糖的溶液相合成可以用于获取通式（I所示的糖。为了加速合成工艺，诸如BB6和BB7之类的二糖构造模块优选地用作延长单元。[0503][0504]技术人员能够理解，为了获取通式I所示的较高级的糖，方便的是使用较高级的延长单元，例如四糖BB8，其可以根据方案2由二糖BB6和BB7开始容易地获得。因此，通过使用EtSH，p-TsOH进行处理，可以除去二糖BB7上的亚苄基缩醛基，从而提供中间体二醇，其进一步经过BAIB和Tempo的区域选择性氧化，以及随后对新形成的羧酸的酯化，得到仲醇BB9。醇BB9可以进一步经过与二糖BB6的糖基化反应，从而提供四糖BB8,其可以直接用作延长单元。方便地，在α-葡糖苷部分的C-4位置处的羟基基团可以被正交的Fmoc保护性基团保护，其中所述的保护性基团能够被选择性地去除以便进行预计的进一步糖基化反应。然而，如该葡糖苷部分在非还原下端构成了末端单糖，则将C-4位置处的羟基基团作为苯甲酸酯进行保护将加速所述的合成。[0505][0506]方案2:四糖重复单元BB8的合成。a.i.EtSH，p-TsOH;ii.BAIB，Tempo;iii.TMS-CHN2;b·BB6，TMSOTf，Et20DCM。[0507]微阵列[0508]如图4所示，式⑴，d-y-d-c，（π，（n-Q-dJ-g，（ΠΙ，（m-a-m-g，IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX，（IX-a-IX-C所示的本发明的化合物，特别是糖10，18，19,20,21，22,55,57,60和62-89，与3?-8天然多糖共享表位。将合成的寡糖印制?^1^在N-羟基琥珀酰亚胺官能化的载玻片上，并与针对天然Sp8细菌（8型抗血清，SSIDiagnostica，图4D的兔抗血清或者接种PneiimOVaxJS®的人类混合血清a007sp，,NationalInstituteforBiologicalStandardsandControl，图4B，（C温育。尽管兔抗血清表明所有被印制的四糖均被识别（图4D，但是由接种Pneumovax:23®的人类得到的抗血清仅识别化合物19，2〇，22和18渗见图4⑶和（C。观察到在糖19和18、与由接种Pne_ovax23®的人类得到的抗血清之间发生强力的相互作用。与SP-8天然多糖的温育消除了上述结合参见图4⑶和C。这些数据证明四糖18、19和20与抗-SP8CPS抗体的结合的特异性和交叉反应性。[0509]微阵列分析还能够评价mAb28H11保护性鼠科IgM与糖19,20,21和22的结合参见图12JAb28H11为针对天然肺炎链球菌8型CPS产生的鼠科IgM，其在多种背景下保护小鼠免于感染活的肺炎链球菌8型肺炎球菌（YanoandPirofski2011，Clin.VaccineImmunol.，18I，59-66。聚糖微阵列分析表明mAb28H11与对肺炎链球菌8型特异性的糖19有强力相互作用，如其以高达lOygmL的水平消除天然肺炎链球菌8型CPS的结合所显示的（参见图12。[0510]糖缀合物[0511]本发明的另一个方面涉及缀合物，其包含通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体共价结合或共价连接的通式⑴所示的合成糖。换言之，本发明的另一个方面涉及通式I，（ι-a-I-C，（II，（Il-a-II-g，（III，（Ill-a-III-g，（IV，（IV-a-αν-g，V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（Vlll-a-VIII-C，（IX和IX-a-IX-C任意一项所述的糖，通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体缀合。因此，包含通SQ，（I-a-I-c，（II，（II-a-II-g，（III，（III-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX和（IX-a-IX-c所示的合成糖通过-O-L-NH2的缀合物还可以定义为通过使通式（1，（1-幻-1-：，（11，（11--11-0，（111，（111-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX和（IX-a-IX-c的任意一项所示的糖与免疫原性载体反应而获得的缀合物基团的氮原子与免疫原性载体共价结合或共价连接。所述的缀合物证明为可有效地作为疫苗用于接种以对抗与肺炎链球菌血清型8细菌有关的疾病。[0512]本领域的技术人员已知糖类通常为TI-2T细胞非依赖性-2抗原和较差的免疫原。TI-2抗原为仅由成熟B细胞通过表面暴露的免疫球蛋白受体的交联而识别的抗原。在不具有T细胞辅助的情况下，不产生免疫记忆，不会发生由IgM向其他IgG亚类的同种型转换，也不发生B细胞亲和性成熟。此外，由于糖与人类糖脂和糖蛋白的结构同源性，已知糖在人类中是较差的免疫原。由于糖较差的免疫原性，所以它们表现出使B细胞生产抗体以及形成记忆细胞其是生产有效疫苗所必需的特征的能力很差。[0513]因此，为了生产有效的糖基疫苗，将通式I，（I-a-I-c，（II，（Il-a-II-g，III，（III-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX或（IX-a-IX-c所示的糖与免疫原性载体缀合，从而提供与所述糖相比呈现增加的免疫原性的缀合物。[0514]所述的缀合物由通SQid-^-d-cKnKn-^-dJ-gKmKm-a-III-g,IV,IV-a-IV-g,V,V-a-V-c,VI,VI-a-VI-c,VII,VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX或（IX-a-IX-c所示的至少一种合成糖和免疫原性载体组成，其中所述的通S®，（I-a-I-C，（II，（II-a-II-g，（III，（III-a-III-g,IV,IV-a-IV-g,V,V-a-V-c,VI,VI-a-VI-c,VII,VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX或（IX-a-IX-c所示的至少一种糖与所述的载体共价结合。[0515]吃惊地发现，使用根据本发明的缀合物的免疫接种产生了高效价的对本发明糖的碳水化合物部分具有特异性的抗体。所述的抗体与天然SP-8多糖交叉反应，并呈现调理吞噬活性和杀菌活性，因此赋予了针对肺炎链球菌血清型8细菌的保护。由本发明的缀合物激发的单克隆抗体与肺炎链球菌血清型8细菌之间的相互作用是特异性的，因为未观察到抗体同种型对照、或者与肺炎链球菌血清型1或3的结合例如参见图8、9和10。[0516]就此而言，术语“免疫原性载体”定义为这样的结构，其与糖缀合，从而形成与糖本身相比呈现增加的免疫原性的缀合物。因此，通式I，（I-a-I-c，（II，（Il-a-II-g，III,III-a-III-g,IV,IV-a-IV-g,V,V-a-V-c,VI,VI-a-VI-c,VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX或（IX-a-IX-c所示的糖与免疫原性载体的缀合具有刺激针对通式⑴，（I-a-I-c，（II，（II-a-II-g，（III，III-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，Vll-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX或（IX-a-IX-c所示的糖的免疫应答的作用，但是不会诱导针对所述的免疫原性载体的免疫应答。[0517]优选的免疫原性载体为具有免疫调节性质的载体蛋白质或鞘糖脂。对于本领域的技术人员而言，载体蛋白质为选自以下的蛋白质：白喉类毒素，突变的白喉类毒素，改性的白喉类毒素，突变且改性的白喉类毒素，破伤风类毒素，改性的破伤风类毒素，突变的破伤风类毒素，外膜蛋白（OMP，牛血清白蛋白（BSA，匙孔鐵血蓝蛋白（KLH或霍乱类毒素CT。如本文所用，术语“类毒素”是指细菌毒素通常为外毒素），其毒性已通过化学福尔马林）或热处理而灭活或抑制，而其他的性质通常为免疫原性得到保持。如本文所用，突变的类毒素为重组的细菌毒素，其已通过修改野生型氨基酸序列而被修改成减毒的或者甚至无毒的。此类突变可以为一个或多个氨基酸的取代。此类突变的类毒素在其表面上呈现与相互作用性分子的官能团Y能够反应、从而形成改性的类毒素的官能团。所述的官能度是本领域的技术人员已知的，包括但不限于可以与活化的酯反应的赖氨酸残基伯氨基官能度，在还原剂存在下的异氰酸酯基团或醛，可以通过碳二亚胺活化的谷氨酸或天冬氨酸残基的羧酸酯官能度，或者半胱氨酸残基的巯基官能度。[0518]活化的酯包括但不限于N-γ-马来酰亚胺丁酰氧基）磺基琥珀酰亚胺酯（磺基-GMBS，琥珀酰亚胺4-碘代乙酰基氨基苯甲酸酯（磺基-SIAB，琥珀酰亚胺-3-溴代乙酰胺丙酸酯（SBAP，二琥珀酰亚胺戊二酸酯DSG，二琥珀酰亚胺己二酸酯DSA，2-吡啶基二硫基-四氧杂十四烷-N-羟基琥珀酰亚胺PEG-4-SHP，双-4-硝基苯基）己二酸酯和双-4-硝基苯基琥珀酸酯（参见图1。优选的活化的酯为二琥珀酰亚胺己二酸酯DSA，二琥珀酰亚胺戊二酸酯DSG，双-4-硝基苯基己二酸酯和双-4-硝基苯基琥珀酸酯。[0519]载体蛋白质上的半胱氨酸残基可以转化成相应的脱氢丙氨酸，其可以进一步与合适的相互连接分子反应，从而提供在它们的表面上具有相互连接分子的官能团X的改性载体蛋白质。[0520]特别优选的是本发明所述的本发明糖与无毒性的突变白喉毒素CRM197缀合，从而呈现赖氨酸残基的伯胺官能度作为官能度。[0521]类似于野生型白喉毒素的CRM197为535个氨基酸（58kD的单一多肽链，其由2个亚基通过二硫桥连接，其具有谷氨酸取代为甘氨酸的单氨基酸取代。在大量经批准用于疾病的缀合物疫苗诸如Prevnar之类中，CRMm被用作载体蛋白质。[0522]因此，在本发明的一个优选的实施方案中，载体蛋白质在其表面上呈现赖氨酸残基的伯氨基官能度，其能够与相互连接分子的官能团Y反应，从而提供在其表面上具有相互连接分子的所述官能团X的修饰载体蛋白质，该官能团X能够与连接子的末端氨基基团反应，使本发明的糖官能化。[0523]相互连接分子的所述的官能团X选自：马来酰亚胺;α-碘代乙酰基;α-溴代乙酰基；以及N-羟基琥珀酰亚胺酯NHS，醛，亚氨酸酯，羧酸，烷基磺酸酯，磺酰氯，环氧化物，酸酐，碳酸酯参见图2。[0524]优选的是通式⑵所示的缀合物，[0525][V*_Ux+3_Ux+2_Ux+i_Ux_0_L_NH_W]m_CRMi97[0526]X[0530][0527]其中：[0528]m选自2至18;[0529]-W-选自：[0531][0532]a表示1至1〇的整数；[0533]b表示1至4的整数；以及[0534]V*，Ux+3，Ux+2，Ux+1，Ux，X和L具有本发明所定义的含义。[0535]优选地，连接子-L-选自：-La-，-La-Le-，-La-Lb-Le-和-La-Ld-Le-;[0536]-La_选自：-Qfe。_，_CH2_CH2_0〇_C2H4_，_CH2_CH2_0〇_CH2_;_Lb_表不-〇_;-Ld-选自：-CH2q_，_CF2q_，_CH2_CH2_0q_C2H4_和_CH2_CH2_0q_CH2_;_Le_选自：-Qfepl_，_CF2pl_，_C2H4_0_CH2_CH2pl_，_CH2_0_CH2_CH2pl_和_CH2pl_0_CH2p2_;以及ο，q，pl和p2彼此独立地为选自I，2，3，4，5和6中的整数。[0537]还优选的是-W-表示：[0538]，并且a为选自2，3，4，5和6中的整数是特别优选的。[0539]因此，通式⑵所示的缀合物是特别优选的，[0540]其中：[0541]连接子-L-选自：-La-，-La-Le-，-La-Lb-Le-和-La-Ld-Le-;[0542]-La-选自：-CH2。_，_CH2_CH2_0〇_C2H4_，_CH2_CH2_0〇_CH2_;[0543]_Lb_表不_0_;[0544]-Ld-选自：-CH2q_，-（CF2q_，-（CH2-CH2-OQ-C2H4-和-（CH2-CH2-Oq-CH2_;[0545]-Le-选自：-CH2pi-，-CF2pi-，-C2H4-O-CH2-CH2pi-，-CH2-O-CH2-CH2pi-和-CH2pl~〇-CH2P2~；[0546]o，q，pI和p2彼此独立地为选自I，2，3，4，5和6中的整数；[0547][0548]特别优选通式〇〇所示的缀合物，其中X表示3。因此，通式XI所示的缀合物是特别优选的，[0549][V^-U6-U5-U4-U3-O-L-NH-WJm-CRMi97[0550]XI[0551]其中：[0552]m选自2至18;[0553]-W-选自：[0554][0555]a表示1至10的整数；[0556]b表示1至4的整数；[0557][0558]V*-表不H-，H_U3_或H_U4_U3_;[0559]R#表示-COOH或-CH2OH;以及[0560]L表示连接子。[0561]优选地，在通式（XI中，连接子-L-选自：-La-，-La-Le-，-La-Lb-Le-和-La-Ld-Le-;-La_选自：_CH2。_，_CH2_CH2_0〇_C2H4_，_CH2_CH2_0q_CH2_;_Lb-表不-;-Ld-选自：-CH2q_，_CF2q_，_CH2_CH2_0q_C2H4_和_CH2_CH2_0q_CH2_;_Le_选自：-CH2pl_，_CF2pl_，_C2H4_0_CH2_CH2pl_，_CH2_0_CH2_CH2pl_和_CH2pl_0_CH2p2_;ο，q，pl和p2彼此独立地为选自I，2，3，4，5和6中的整数；[0562][0563]特别优选的是通式⑵或XI所示的缀合物，[0564]其中：[0565]连接子-L-表示-CH2;[0566]ο为选自2、3、4、5和6中的整数；[0567][0568]优选的是，m选自2至18,更优选5至15,甚至更优选8至12。[0569]本发明的另一个方面涉及通式XII所示的缀合物，[0570][S^-U5-U4-U3-S-O-L-NH-W]m-CRMi97[0571]XII[0572]其中：[0573]m由2至18构成；[0574]-W-选自：[0575][0576][0577]a表示1至10的整数；以及[0578]b表示1至4的整数；[0579][0580]R#表示-COOH或-CH2〇H;[0581]表不-Sa_或-Sb-;[0582]-Sa-表不_U5nl_，_U5-U4n2_或_U5-U4-U3n3_;[0583]-Sb-表示-U2nl-，-U2-U5n2-或-U2-U5-U4n3-;[0584]S*-表示S*a_或S*b_;[0585]s*a_表不H-U3n4_或H-U4-U3n5_;[0586]S*b-表示H-U2n4-，H-U3-U2n5-或H-^-^-^^!^，!^，!^，!^，他和砧选自时口1；[0587]L为连接子；[0588]前提条件是：[0589]如果-S-表示-Sa-，则S*-表示S*a_;和[0590]如果-S-表示-Sb-，贝IjS*-表示S*b_;和[0591]如果ni=1，则n6=〇;和[0592]如果n2=1，则n5=n6=0;和[0593]如果n3=1，则n4=n5=n6=0;和[0594]如果n4=1，则n3=0;和[0595]如果n5=1，则n2=n3=0;和[0596]如果n6=1，则]^=n2=n3=0。[0597]另一个优选的缀合物为通式XIII所示的缀合物，[0598][Sb^-U5-U4-U3-Sb-O-L-NH-W]m-CRMigy[0599]XIII[0600]其中：[0601]m由2至18构成；[0602]-W-选自：和[0603][0604]a表示1至10的整数；以及[0605]b表示1至4的整数；[0606][0607]R#表示-COOH或-CH2OH;[0608]-Sb-表不-U2nl-，-U2-U5n2-或-U2-U5-U4n3-;[0609]S*b_表示H-U2n4-，H-U3-U2n5-或H-I;[0610]L为连接子；[0611]前提条件是：[0612]如果ηI=I，则n6=0;和[0613]如果n2=1，则n5=n6=0;和[0614]如果n3=1，则n4=n5=n6=0;和[0615]如果n4=I，则n3=0;和[0616]如果n5=1，则n2=n3=0;和[0617]如果ng=1，则]^=n2=n3=0。[0618]优选地，连接子-L-选自，_La_Lb_Le_和_La_Ld_Le_;_La_选自：_CH2〇_，_CH2_CH2_〇〇_C2H4_，_CH2_CH2_〇〇_CH2_;_Lb_表亦-;-Ld-选自：-CH2q_，_CF2q_，_CH2_CH2_〇q_C2H4_和_CH2_CH2_〇q-CH2_;_Le-选自：-Qfepl_，_CF2pl_，_C2H4_0-CH2_CH2pl_，_CH2_〇_CH2_CH2pl_和_CH2pl_〇_CH2p2_;以及ο，q，pl和p2彼此独立地为选自1，2,3,4,5和6中的整数。[0619]还优选的是，-W-表示[0620]，并且a为选自2，3，4，5和6中的整数，是特别优选的。[0621]因此，通式XII或XIII所示的缀合物是特别优选的，[0622]其中：[0623]连接子-L-选自：-La-，-La-Le-，-La-Lb-Le-和-La-Ld-Le-;[0624]-La-选自：-CH2。_，—CH2-CH2-OQ-C2H4-，—CH2-CH2-OQ-CH2-;[0625]-Lb-表示[0626]-Ld-选自：-CH2q-，-CF2q-，-CH2-CH2-Oq-C2H4_和-（CH2-CH2-Oq-CH2-;[0627]-Le-选自：-CH2pl-，_CF2pl-，-C2H4_O-CH2-CH2pl-,-CH2-O-CH2-CH2pl-和-CH2pi-0-CH2p2-；[0628]ο，q，p1和p2彼此独立地为选自I，2，3，4，5和6中的整数；[0629]^^，并且a为选自2,3,4,5和6中的-f-表市整数5[0630]特别优选的是通式XII或XIII所示的缀合物，[0631]其中：[0632]连接子-L-表示-CH2。_;[0633]〇为选自2,3,4,5和6中的整数；[0634]^，并且a为选自2,3,4，5和6中的-W-表示…•整数。[0635]还要更优选的是通式X-a所示的缀合物，[0636][V*-Ux+3-Ux+2-Ux+i-Ux-0-La-Le-NH-ff]m-CRMi97X_a[0637]其中：[0638]-La-选自：-CH2。_，-（CH2-CH2-OO-C2H4-，-（CH2-CH2-OO-CH2-;[0639]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0640]V*，X，m，ο，pI，p2，Ux，Ux+1，Ux+2，Ux+3和CRM197具有本发明定义的含义。[0641]同样更优选的是通式ΧΙ-a所示的缀合物，[0642][V^-U6-U5-U4-U3-O-La-Le-NH-Wlm-CRMi97XI_a[0643]其中：[0644]-La-选自：-CH2。_，-（CH2-CH2-OO-C2H4-，-（CH2-CH2-OO-CH2-;[0645]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0646]V*，X，m，ο，pI，p2，U6，U5，U4，U3和CRM197具有本发明定义的含义。[0647]同样更优选的是通式ΧΙΙ-a所示的缀合物，[0648][S^-U5-U4-U3-S-O-La-Le-NH-W]m-CRMigyXII-a[0649]其中：[0650]-La-选自：-CH2。_，-（CH2-CH2-OO-C2H4-，-（CH2-CH2-OO-CH2-;[0651]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0652]3*，3，!11，0，？1，？2，1]5，1]4，1]3和〇«1197具有本发明定义的含义。[0653]同样更优选的是通式ΧΙΙΙ-a所示的缀合物，[0654][Sb^-U5-U4-U3-Sb-O-La-Le-NH-W]m-CRMigyXlll-a[0655]其中：[0656]-La-选自：-Qfe。_，_CH2_CH2_0〇_C2H4_，_CH2_CH2_0〇_CH2_;[0657]-Le-选自：-C2HrO-CH2-CH2pl-，-CH2-O-CH2-CH2pl-,-CH2pl-和-CH2pl-O-CH2p2-;[0658]Sb*，Sb，m，ο，pI，p2，U5，U4，U3和CRM197具有本发明定义的含义。[0659]同样更优选的是通式X-b所示的缀合物，[0660][V*-Ux+3-Ux+2-Ux+i-Ux-0-La-NH-ff]m-CRMi97X_b[0661]其中：[0662]-La-选自：-CH2。1_，-（CH2-CH2-O〇2-C2H4-，-（CH2-CH2-OO2-CH2-;[0663]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0664]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0665]V*，X，m，Ux，Ux+1，Ux+2，Ux+3和CRM197具有本发明定义的含义。[0666]同样更优选的是通式ΧΙ-b所示的缀合物，[0667][V^-U6-U5-U4-U3-O-La-NH-W]m-CRMigyXI_b[0668]其中：[0669]-La-选自：-CH2。1_，-（CH2-CH2-O02-C2H4-，-（CH2-CH2-OO2-CH2-;[0670]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0671]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0672]V*，X，m，U6，U5，U4，U3和CRM197具有本发明定义的含义。[0673]还更优选的是通式ΧΙΙ-b所示的缀合物，[0674][S^-U5-U4-U3-S-O-La-NH-W]m-CRMigyXII_b[0675]其中：[0676]-La-选自：-CH2。1_，-（CH2-CH2-O〇2-C2H4-，-（CH2-CH2-OO2-CH2-;[0677]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0678]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0679]S*，S，m，U5，U4，U3和CRM197具有本发明定义的含义。[0680]同样更优选的是通式ΧΙΙΙ-b所示的缀合物，[0681][Sb^-U5-U4-U3-Sb-O-La-NH-W]m-CRMigyXlll-b[0682]其中：[0683]-La-选自：-CH2。1_，-（CH2-CH2-O〇2-C2H4-，-（CH2-CH2-OO2-CH2-;[0684]〇1为选自2,3,4,5和6中的整数；[0685]〇2为选自1，2,3,4,5和6中的整数；[0686]Sb*，Sb，m，U5，U4，U3和CRM197具有本发明定义的含义。[0687]还更优选的是通式X-c所示的缀合物，[0688][V*-Ux+3-Ux+2-Ux+i-Ux-0-CH20-NH-W]m-CRMi97X_c[0689]其中：[0690]ο为选自2,3,4,5和6中的整数；[0691]V*，X，m，Ux，Ux+1，Ux+2，Ux+3和CRM197具有本发明定义的含义。[0692]还更优选的是通式XI-c所示的缀合物，[0693][V^-U6-U5-U4-U3-O-CH20-NH-ff]m-CRMi97XI_c[0694]其中：[0695]ο为选自2,3,4,5和6中的整数；[0696]V*，X，m，U6，U5，U4，U3和CRM197具有本发明定义的含义。[0697]还更优选的是通式XII-C所示的缀合物，[0698][S*-U5-U4-U3-S-0-CH20-NH-W]m-CRMi97XII-c[0699]其中：[0700]〇为选自2,3,4,5和6中的整数；[0701]S*，S，m，U5，U4，U3和CRM197具有本发明定义的含义。[0702]还更优选的是通式ΧΙΠ-c所示的缀合物，[0703][Sb*-U5-U4-U3-Sb-0-CH20-NH-W]m-CRMi97XIII-c[0704]其中：[0705]ο为选自2,3,4,5和6中的整数；[0706]Sb*，Sb，m，U5，U4，U3和CRM197具有本发明定义的含义。[0707]在另一个实施方案中，所述的免疫原性载体优选为具有免疫调节性质的鞘糖脂，更优选为2S，3S，4R-1-α-D-吡喃半乳糖基-2-二十六烷酰基氨基十八烷-3，4-二醇。如本文所用，术语具有免疫调节性质的鞘糖脂是指能够刺激免疫系统对靶抗原的应答、但是其本身不会赋予上文定义的免疫力的合适的鞘糖脂。[0708]如本文所用的鞘糖脂为包含与鞘脂类形成a-连接的碳水化合物部分的化合物。优选地，该碳水化合物部分为吡喃己糖，最优选为a-D-吡喃半乳糖。对于本领域的技术人员而言，鞘脂类为一类脂质，其包含通过酰胺键与脂肪酸连接的C18氨基醇。C18氨基醇优选为被羟基基团单-、二-或多取代的。特别优选的是，C18氨基醇为植物鞘氨醇。脂肪酸优选为单羧酸，其具有碳数量为16至28、更优选为18至26的饱和烷基链。具有免疫调节性质的鞘糖脂包括但不限于2S，3S，4R-I-a-D-P比喃半乳糖基_2_二十六烧酰基氨基十八烧_3,4_二醇，其可以刺激自然杀伤细胞NK的活性，并通过自然杀伤TNKT细胞刺激细胞因子的产生，并且展现出有效的体内抗肿瘤活性Proc.NatlAcad.Sci.USA，1998,95,5690。[0709]本发明的糖与具有免疫调节性质的鞘糖脂的缀合物具有热稳定的优点。为了适于缀合，在具有免疫调节性质的鞘糖脂上引入官能度。所述的官能度倾向于与本发明的连接子的末端氨基基团直接反应，从而提供糖的缀合物，或者与相互连接性分子的官能团Y直接反应，从而提供具有免疫调节性质的改性鞘糖脂。[0710]优选地，在具有免疫调节性质的鞘糖脂的碳水化合物部分的C6上引入所述的官能度。因此，具有免疫调节性质的鞘糖脂被官能度官能化，所述的官能度倾向于与糖的末端氨基基团或与相互连接分子的官能团Y反应。倾向于与氨基基团反应的官能度包括但不限于活化的酯，异氰酸酯基团，醛，环氧化物，亚氨酸酯，羧酸，烷基磺酸酯和磺酰氯。倾向于与相互连接性分子的官能团Y反应以提供具有免疫调节性质的改性鞘糖脂呈现相互连接分子的官能团X的官能度包括但不限于胺，醇，疏基，活化的酯，异氰酸酯基团，醛，环氧化物，乙烯基，亚氨酸酯，羧酸，烷基磺酸酯，磺酰氯，乙烯基基团，炔基基团和叠氮基团。[0711]优选地，在具有免疫调节性质的鞘糖脂的碳水化合物部分的C-6位置处引入的官能度选自包括或包含以下部分的组:胺，巯硫醇，醇，羧酸，乙烯基，马来酰亚胺，碘代乙酰基，α-溴代乙酰基，N-羟基琥珀酰亚胺酯NHS，2_吡啶基二硫基。[0712]相互连接分子的所述的官能团X选自包括或包含以下部分的组：马来酰亚胺，α-碘代乙酰基，α-溴代乙酰基，N-羟基琥珀酰亚胺酯NHS，醛，羧酸，环氧树脂epoxyde，烷基磺酸酯，磺酰氯，酸酐，碳酸酯。[0713]优选地，二N-琥珀酰亚胺）己二酸酯或双4-硝基苯基）己二酸酯首先与具有伯氨基基团的合成糖反应。随后，活化的糖与鞘糖脂缩合，所述的物质通过具有末端氨基官能度的相互连接分子在C-6位置处进行改性，从而得到所述缀合物（图3B。[0714]如本文所用，术语“相互连接分子”是指包含官能团X和官能团Y的双官能分子，其中官能团X能够与连接子-L-上的末端氨基基团反应，所述的官能团Y能够与免疫原性载体上或固体支持物上存在的官能度反应。[0715]发现通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体共价连接或共价结合的通式I，（I-a-I-c，（II，（Il-a-II-g，（III，（Ill-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，V，（v-a-V-C，（VI，（vi-a-VI-C，（VII，（VII-a-VII-C，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX或（IX-a-IX-C所示的糖，或者换言之，通过使通式（I，（I-a-I-c，II，（II-a_II-g，（III，（III-a_III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，VI，（Vl-a-VI-c，（VII，（Vll-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX或（IX-a_IX-C所示的糖与免疫原性载体反应获得的缀合物，特别是通式X，（X_a_X-c，XI，（XI-a_XI-c，（XII，（XII-a-XII-C，（XIII或XIII-a-XIII-C所示的缀合物能够在人类和或动物宿主中激发免疫应答，因此可以用于预防和或治疗与细菌有关的疾病，其中所述的细菌在它们的荚膜多糖中包含以下糖片段中的一种：[0716]a-D-Glcp-1—4-a-D-Galp-1—4-β-D-GlcAp-1—4-β-D-Glcp，[0717]β-D-Glcp-1—4-α-D-Glcp-1—4-α-D-Galp-1—4-β-D-GlcAp,[0718]β-D-GlcAp-1—4-β-D-Glcp-1—4-α-D-Glcp-1—4-α-D-Galp，[0719]α-D-Galp-1—4-β-D-GlcAp-1—4-β-D-Glcp-1—4-α-D-Glcp.[0720]优选地，在荚膜多糖中包含上文提及的糖片段之一的细菌为肺炎链球菌血清型8。与肺炎链球菌血清型8有关的疾病包括肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症，以及慢性支气管炎、鼻窦炎、关节炎和结膜炎的急性加重。[0721]药物组合物[0722]本发明的一个方面涉及药物组合物，特别是疫苗，其包含至少一种根据本发明的合成糖和或其药物可接受的盐和或缀合物，以及至少一种药物可接受的佐剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、赋形剂和或稀释剂，其中所述的缀合物包含通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体共价连接的根据本发明的糖。[0723]在本发明的另一个方面中，所述的药物组合物或疫苗进一步包含荚膜多糖和或荚膜多糖片段和或肺炎链球菌细菌的蛋白质缀合物中的至少一种，其中所述的肺炎链球菌细菌选自包括或包含以下物质的组:肺炎链球菌血清型4，6B，9V，14，18C，19F和23F，优选地血清型1，3,4,5,6厶，68,7卩，利，14，18：，19卩和23卩，更优选地血清型1，2,3,4,5,6厶，68,7卩，8,91叭，10八，11八，14，158，17卩，18：，19卩，19八，20,22卩，23卩和33卩。[0724]所述的疫苗可以制备成悬液的形式或者可以为冻干的。悬液形式可以被冷冻储存。在冻干形式下，优选加入一种或多种稳定剂。可以在任何年龄进行接种。疫苗可以通过皮下、喷雾、注射、口服、眼内、气管内或鼻内给予。考虑诸如特定的抗原、佐剂如果存在）、年龄、性别、体重、具体动物或人类宿主物种和状况、以及给予途径之类的因素，根据制药和兽医领域中普通技术人员公知的标准技术，可以测定给予人类或动物的本发明疫苗的量以及给予的方案。[0725]本发明的另一个方面涉及在人类和或动物宿主中诱导针对肺炎链球菌的免疫应答的方法，该方法包括将根据本发明的糖和或其盐和或缀合物和或其混合物或其药物组合物给予所述的人类和或动物宿主，其中所述的缀合物包含根据本发明的糖，该糖通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体共价连接。根据本发明在人类和或动物宿主中治疗或预防由肺炎链球菌导致的疾病的方法包括将根据本发明的至少一种糖和或其盐和或缀合物和或其混合物或其药物组合物给予所述的人类和或动物宿主，其中所述的缀合物包含根据本发明的糖，该糖通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体共价连接。[0726]静脉内和肠胃外给予是优选的。此类组合物可以与合适的载体、稀释剂或赋形剂例如无菌水、生理盐水、葡萄糖等混合。例如本发明的冻干的糖最终可以用液体成分再构成，从而得到适用于给予所述的人类和或动物宿主的材料。再构成通常在使用时进行。因此，本发明的糖以及水包油乳液佐剂或佐剂的缓冲溶液可以分开保持在包装的或分装的疫苗试剂盒中，以备在使用时进行最终的配制。在包含2个容器的试剂盒中，一个容器包含用于再构成的液体，另一容器包含冻干的材料。鉴于稳定性的原因，本发明的冻干的成分可以包括稳定剂，例如乳糖、蔗糖和或甘露醇、以及它们的混合物。使用蔗糖甘露醇混合物可以加速干燥工艺。冻干的成分还可以包括氯化钠。冻干材料中可溶性成分在再构成后保留在组合物中，因此最终的液体疫苗可以包含乳糖和或蔗糖。[0727]可以使用本领域已知的方法进行本发明的疫苗的配制。显而易见的是，合适的载体和其他添加剂的选择取决于具体的给予途径以及具体剂型的性质。[0728]本发明的疫苗组合物可以包含一种或多种佐剂。如本文所用，术语“佐剂”是指免疫学佐剂，即，在疫苗组合物中使用的材料，其可以通过增强对疫苗中所包含的给定抗原的免疫应答、但对其不具有抗原相关性，从而改良或增强所述的疫苗的效果。对于本领域的技术人员而言，免疫学佐剂的传统公认的实例包括但不限于油乳液例如弗氏佐剂）、皂苷、铝盐或钙盐例如明巩）、非离子嵌段聚合物表面活性剂、α-半乳糖神经酰胺等。[0729]本发明的疫苗可以包含辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、胶凝或粘性增强添加剂、防腐剂、风味剂、颜料等，这取决于给予途径和所需的制剂。本发明的组合物可以包含杀菌剂，特别是以多剂量形式包装时。诸如硫柳汞和2-苯氧基乙醇之类的杀菌剂通常应用于疫苗中，但是优选的是使用不含汞的防腐剂或者根本不含防腐剂。[0730]此外，本发明的疫苗可以包含温度保护剂，其实例包括甘油、丙二醇和或聚乙二醇PEG。[0731]本发明的药物组合物方便地以液体制备物的形式提供，例如等渗水性溶液、悬液、乳液或可以缓冲至所选的pH的粘性组合物。用于液体配制物的药物可接受的载体可以为水性或非水性溶液、悬液、乳液或油。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇性溶液、乳液或悬液，包括生理盐水和缓冲介质。[0732]再构成后的组合物的pH优选为6至8,更优选为6.5至7.5例如大约7。可以通过使用缓冲剂例如Tris缓冲剂、乙酸盐、谷氨酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，碳酸盐，甘氨酸盐，组氨酸，甘氨酸，琥珀酸酯和三乙醇胺缓冲剂保持本发明的组合物。因此，本发明的组合物优选地包含缓冲剂。等渗剂可以为离子等渗剂，例如盐;或者非离子等渗剂，例如碳水化合物。离子型等渗剂的实例包括但不限于NaCl，CaCl2，KCl和MgCl2。非离子型等渗剂的实例包括但不限于山梨醇和甘油。[0733]在本发明的一个优选的实施方案中，疫苗组合物可以配制成无菌的液体无热原磷酸盐缓冲生理盐水，其具有或不具有防腐剂。[0734]药物可接受的防腐剂可以用于增加组合物的货架期。苄基醇是合适的，但是还可以使用多种防腐剂，例如对羟苯甲酸酯，硫柳汞，氯丁醇或苯扎氯铵。防腐剂的合适的浓度为基于总重量的0.02%至2%，但是可以理解的是可以根据所选的试剂而改变。[0735]本发明的药物组合物可以配制成单剂量小瓶、多剂量小瓶或预填充的注射器。[0736]进一步优选的，所述的药物组合物配制成冻干物或液体缓冲溶液形式。[0737]以合适的剂量水平以已知的方式在传统的固体或液体载体或稀释剂中，以及在传统的制药佐剂中制备本发明的疫苗或药物组合物。优选的制备物或配制物为适用于口服应用的可给予形式。这些可给予的形式例如包括药丸、片剂、薄膜片剂、包衣片剂、胶囊、粉末和储库。除了口服可给予形式以外的形式也是可行的。本发明的疫苗或药物组合物可以通过任何合适的手段给予，包括但不限于吸入，通过上皮或粘膜皮肤衬里（口腔粘膜、直肠和阴道上皮衬里、鼻咽粘膜、肠粘膜注射；口服、直肠、透皮、局部，真皮内、胃内、皮内、阴道内、血管内（intravasally、鼻内、颊内、经皮percutaneously、舌下或药物领域中可以利用的任何其他的手段。[0738]本发明的疫苗或药物组合物包含通式⑴，（I-a-Ι-c，（II，（Il-a-II-g，III，（III-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX和（IX-a-IX-c的任意一项所述的至少一种合成糖，优选地糖10,18,19,20,21，22,55,57，60和62或其药物可接受的盐，或者缀合物其包含通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体共价连接的通式（I，I-a-I-c，（II，（II-a-II-g，（III，（III-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（Vlll-a-VIII-c，（IX和（IX-a-IX-c所示的糖作为活性组分通常与针对预计的给予形式卿，口服片剂、胶囊（固体填充的、半固体填充的或液体填充的）、用于构建的粉末、口服凝胶、酏剂、可分散的颗粒、糖浆、悬液等而适当选择的合适的载体材料混合给予，并且符合传统的药学实践。例如，对于片剂或胶囊形式的口服给予而言，活性组分可以与任何口服非毒性的药物可接受的惰性载体结合，其中所述的载体例如为乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇液体形式等。此外，当在理想的或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以引入至混合物中。粉末和片剂可以包含大约5%至大约95%的根据本发明的糖。[0739]合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成胶例如阿拉伯树胶）、海藻酸钠、羧甲基-纤维素、聚乙二醇和蜡。在用于这些剂型中的可以提及的润滑剂中，可以使用硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、胍尔豆胶等。在适当的情况下，还可以包含甜味剂、风味剂和防腐剂。上文提及的一些术语将在下文中更详细地讨论，即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等。[0740]此外，本发明的疫苗或药物组合物可以配制成持续释放形式，从而提供任意一种或多种成分或活性组分的速率控制的释放，由此优化治疗效果。适用于持续释放的剂型包括分层的片剂，其包含具有不同崩解速率的多个层或受控释放的聚合物基质，其浸渍有活性成分，成型为片剂形式或胶囊，其中含此类浸渍的或包囊的多孔聚合物基质。[0741]液体形式的制备物包括溶液、悬液和乳液。对于肠胃外注射或者加入用于口服溶液、悬液和乳液的甜味剂和遮光剂而言，可以提及水或者水-丙二醇溶液作为实例。液体形式的制备物还可以包含用于鼻内给予的溶液。[0742]适用于吸入的气雾剂制备物可以包括粉末形式的溶液和固体，其可以与药物可接受的载体组合，例如惰性压缩气体，例如氮气。[0743]为了制备栓剂，首先熔融低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯的混合物，例如可可油，并通过搅拌或类似的混合使活性组分均匀地分散于其中。然后，将熔融的均匀混合物倒入常规尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。[0744]固体形式的制备物也被包含在内，该制备物目标在于在临使用前转化成用于口服或肠胃外给予的液体形式的制备物。此类液体形式包括溶液、悬液和乳液。[0745]本发明的疫苗或药物组合物还可以经皮传递，其中所述的疫苗或药物组合物包含通式（1，（1--1-。），（11，（11--111，（111，（111--1111，（1¥，（1¥--1¥_g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-C，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX和（IX-a-ΙΧ-c的任意一项所述的至少一种合成糖，优选地糖10，18，19，20，21，22，55，57，60和62-89或其药物可接受的盐，或者缀合物，该缀合物包含通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体共价连接或共价结合的糖。经皮组合物可以是乳膏、洗剂、气雾剂和或乳液的形式，并且可以包含在基质或贮库类型（其为本领域用于此目的的常规形式的经皮贴剂中。[0746]术语胶囊是指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的、用于保持或容纳包含活性组分的组合物的特定容器或封闭空间。硬壳胶囊通常由相对高凝胶强度的主链与猪皮明胶的共混物制备。胶囊本身可以包含少量的染料、遮光剂、塑化剂和防腐剂。[0747]片剂是指包含活性组分和合适的稀释剂的压制或模制的固体剂型。可以通过压制混合物或颗粒来制备片剂，其中所述的颗粒是通过湿法制粒、干法制粒或本领域的技术人员公知的压紧而获得的。[0748]口服凝胶是指分散或溶解于亲水性半固体基质中的活性组分。[0749]用于构建的粉末是指包含活性组分和合适的稀释剂（其可以悬浮于水或果汁中）的粉末共混物。[0750]合适的稀释剂为通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。合适的稀释剂包括糖，例如乳糖、鹿糖、甘露醇和山梨醇;衍生自小麦、玉米、稻米cornrice和马铃薯的淀粉；以及诸如微晶纤维素之类的纤维素。稀释剂在组合物中的量可以为占总组合物的大约5重量％至大约95重量％，优选为大约25重量％至大约75重量％，更优选为大约30重量％至大约60重量％，以及最优选为大约40重量％至大约50重量％。[0751]术语崩解剂是指加入至组合物中以帮助其分裂崩解并释放药剂的材料。合适的崩解剂包括淀粉；“冷水可溶性”改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠;天然和合成树胶，例如槐豆树胶、刺梧桐树胶、瓜耳树胶、黄芪胶和琼脂;纤维素衍生物，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠;微晶纤维素和交联的微晶纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠;藻酸盐，例如海藻酸和藻酸钠;粘土，例如斑脱土；以及泡腾混合物。崩解剂在组合物中的量可以为组合物的大约1重量％至大约40重量％，优选为组合物的2重量％至大约30重量％，更优选为组合物的大约3重量％至大约20重量％，最优选为大约5重量％至大约10重量％。[0752]粘合剂表征为这样的物质，其将粉末粘结或“胶合”在一起，并通过形成颗粒而使得它们具有粘性，由此在配制物中起到“粘合剂”的作用。粘合剂能增加稀释剂或膨胀剂中已有的粘附强度。合适的粘合剂包括糖，例如蔗糖，衍生自小麦、玉米稻米和马铃薯的淀粉；天然树胶，例如阿拉伯树胶、明胶和黄芪胶;海藻的衍生物，例如海藻酸、海藻酸钠和海藻酸钙铵;纤维素材料，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基-甲基纤维素;聚乙烯吡咯烷酮；以及无机物，例如硅酸铝镁。粘合剂在组合物的量可以为组合物的大约1重量％至30重量％，优选为组合物的大约2重量％至大约20重量％，更优选为大约3重量％至大约10重量％，甚至更优选为大约3重量％至大约6重量％。[0753]润滑剂是指这样的物质，其被加入至剂型中，在该剂型被压制后，通过降低摩擦或磨损而使得片剂、颗粒等由模具或模头上释放。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾;硬脂酸;高熔点蜡；以及水溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d’l-亮氨酸。润滑剂通常在压制前的最后步骤中加入，这是因为它们必须存在于颗粒的表面上，以及存在于颗粒与压片机部分之间。润滑剂在组合物中的量可以为组合物的大约0.05重量％至大约15重量％，优选为组合物的0.2重量％至大约5重量％，更优选为组合物的大约0.3重量％至大约3重量％，并且最优选为组合物的大约0.3重量％至大约1.5重量％。[0754]助流剂为这样的材料，其防止结块，并改善颗粒的流动特征，使得流动平滑并均匀。合适的助流剂包括二氧化硅和滑石。助流剂在组合物中的量可以为组合物的大约0.01重量％至10重量％，优选为总组合物的0.1重量％至大约7重量％，更优选为大约0.2重量％至5重量％，并且最优选为大约0.5重量％至大约2重量％。[0755]着色剂为向组合物或剂型提供颜色的赋形剂。此类赋形剂可以包括食品级染料以及吸附在合适的吸附剂例如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可以为组合物的大约0.01重量％至10重量％，优选为大约0.05重量％至6重量％，更优选为组合物的大约0.1重量％至大约4重量％，并且最优选为大约0.1%至大约1%。[0756]用于配制和给予本发明的疫苗的技术可以在"Remington’sPharmaceuticalSciences〃MackPublishingCo.，EastonPA.中找到。合适的疫苗组合物可以为此类糖在合适的液体药物载体或任何其他的配制物中的溶液，其中所述的组合物包含通式（I，（Ια-I-C，（II，（Ii-a-π-g，（m，（m-a-m-g，（IV，（iv-a-iv-g^^a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（Vlll-a-VIII-C，IX和（IX-a-IX-c的任意一项所示的至少一种糖，优选糖10，18，19,20,21，22,55,57，60和62-89，或者其药物可接受的盐，或者缀合物，该缀合物包含通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体共价连接的糖，其中所述的配制物例如为片剂、药丸、薄膜片剂、包衣片剂、糖衣丸、胶囊、粉末和储库、凝胶、浆料、糖浆、悬液、乳液等。[0757]根据本发明的一种缀合物的治疗有效剂量或者根据本发明的一种糖的治疗有效剂量是指使得该化合物至少部分对疾病免疫的量。可以在细胞培养或试验动物中通过标准的制药学、药理学和毒理学操作来测定此类化合物的毒性和治疗效力。毒性与治疗作用之间的剂量比为治疗指数。所给予的组合物的实际的量取决于待治疗的受试对象、受试对象的体重、痛苦的严重性、给予方式以及处方医师的判断。[0758]抗体和免疫测定[0759]本发明还涉及针对根据本发明的至少一种合成糖的抗体。该抗体由单克隆杂交瘤产生。所述的抗体可以用于诊断、预防和治疗肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症，以及慢性支气管炎、鼻窦炎、关节炎和结膜炎的急性加重。本发明的另一个实施方案涉及所述的抗体用于制造药剂或装置的用途，其中所述的药剂或装置用于诊断、预防和治疗由肺炎链球菌、优选为由肺炎链球菌血清型8所导致的肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症，以及慢性支气管炎、鼻窦炎、关节炎和结膜炎的急性加重。[0760]如本文所用，术语“抗体”涵盖了多克隆和单克隆抗体的制备物，以及包含杂交抗体、Fab’）2片段、Fab分子、单结构域抗体及其功能片段的制备物，其展示出亲本抗体分子的免疫结合性质。[0761]根据本发明的抗体可以为多克隆的或单克隆的。[0762]通式⑴，d-a-d-c，（n，（n-a-n-g，（ΠΙ，（In-a-In-g，（IV，IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX和（IX-a-IX-C的任意一项所示的糖，优选糖10,18，19，20，21，22，55，57，60或62-89，或者缀合物其包含通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体共价连接的一种上文所述的糖），或者其抗体可以用于制备药物组合物，特别是疫苗，从而用于治疗或预防由肺炎链球菌、优选地由肺炎链球菌血清型8引起的疾病。本发明的糖或者针对并识别根据本发明的糖的抗体可以用于治疗或预防由肺炎链球菌、优选地由肺炎链球菌血清型8引起的疾病。[0763]另外，本发明涉及根据本发明的通式（I，（I-a-I-c，（II，（Il-a-II-g，III，（III-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX和（IX-a-IX-c所示的至少一种糖或者针对本发明的至少一种糖的至少一种抗体用于诊断由肺炎链球菌、优选地由肺炎链球菌血清型8引起的肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症，以及慢性支气管炎、鼻窦炎、关节炎和结膜炎的急性加重的免疫测定中的用途。[0764]所述的测试包括例如可用于诊断由肺炎链球菌、优选地由肺炎链球菌血清型8引起的疾病的微阵列和ELISA。因此，本发明的另一个方面涉及式（I，（I-a-Ι-c，（II，II-a-II-g，（III，（III-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX和（IX-a-IX-c所示的任意一种糖用于诊断由肺炎链球菌、优选地由肺炎链球菌血清型8引起的疾病的用途。[0765]通式（I，（I-a-Ι-c，（II，（II-a-II-g，（III，（III-a-III-g，（IV，IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX和（IX-a-IX-c所示的任意一种糖或者此类糖的混合物可以固定在微阵列的表面上，或者任何其他的表面上，用于检测肺炎链球菌血清型8的体外方法中。识别肺炎链球菌血清型8的方法包括使用本发明的至少一种糖。此外，通式（I，I-a-Ι-c，（II，（II-a_II-g，（III，（III-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-c，（IX和（IX-a-IX-c所示的合成糖或者此类糖的混合物可以用作免疫测定的分析标准。[0766]因此，在用于检测针对肺炎链球菌8型的抗体的免疫测定中，通式（I，（I_a-Ιο，（II，（II-a-II-g，（III，（III-a-III-g，（IV，（IV-a-IV-g，（V，（V-a-V-c，（VI，（VI-a-VI-c，（VII，（VII-a-VII-c，（VIII，（VIII-a-VIII-C，（IX和IX-a-IX-c所示的糖可以用作标志物。[0767]因此，本发明的另一个方面涉及包含根据本发明的至少一种糖的固体支持物。[0768]该固体支持物优选地是诊断装置的一部分。所述的固体支持物和诊断装置被用于诊断由肺炎链球菌、优选地由肺炎链球菌血清型8引起的肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症，以及慢性支气管炎、鼻窦炎、关节炎和结膜炎的急性加重，其中所述的根据本发明的至少一种糖优选地通过共价键合固定在所述的固体支持物上。[0769]优选地，固体支持物选自载玻片、玻璃板、微滴板、微球或珠。[0770]本发明的糖优选地使用相互连接分子而与固体支持物共价键合。[0771]此外，本发明显示本发明的糖可以用于免疫测定检测由肺炎链球菌、优选地由肺炎链球菌血清型8引起的肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症，以及慢性支气管炎、鼻窦炎、关节炎和结膜炎的急性加重。此类测试包括例如用于诊断由肺炎链球菌、优选地由肺炎链球菌血清型8引起的肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症，以及慢性支气管炎、鼻窦炎、关节炎和结膜炎的急性加重的微阵列和ELISA。[0772]因此，本发明的另一个方面涉及根据本发明的糖用于诊断由肺炎链球菌、优选地由肺炎链球菌血清型8引起的肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症，以及慢性支气管炎、鼻窦炎、关节炎和结膜炎的急性加重的用途。[0773]对于测试系统的选择有不同的可能性，其中根据本发明的糖被用于诊断由肺炎链球菌、优选地由肺炎链球菌血清型8引起的肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症，以及慢性支气管炎、鼻窦炎、关节炎和结膜炎的急性加重。为本发明的诊断目的而实施的测试可以为免疫测定，例如固相酶免疫测定EIA、酶联免疫吸附测试ELISA，特别是“间接的”ELISA或放射性免疫测定RIA。[0774]优选地，根据本发明的糖通过相互连接分子与固体支持物共价连接。因此，根据本发明的糖可以直接或间接通过-O-L-NH2基团的氮原子在固体支持物上共价连接参见图3C〇[0775]固体支持物优选地选自载玻片、微滴板、试管、微球、纳米颗粒或珠粒。[0776]特别优选的是固体支持物为载玻片或微滴板。微滴板或微板或微孔板为具有多个“孔”的平板，其中所述的孔用作小的试管。通常，可以使用具有6,24,96,384或者甚至1536个样品孔的微滴板。微滴板可以由多种不同的材料生产，例如聚碳酸酯用于PCR用途的微滴板。最普通的是聚苯乙烯，其用于大部分的光学检测微滴板。对于光学吸光度或发光检测而言，通过加入二氧化钛而可以为白色，或者对于荧光生物学测试而言，通过加入碳而为黑色。[0777]附图简述[0778]图1:根据本发明的市售可得的相互连接分子。[0779]图2:根据本发明的相互连接分子的官能团X的实例。[0780]图3:与载体蛋白质缀合的A四糖的实例。与鞘糖脂缀合的（B四糖的实例。与固体支持物缀合的（C四糖的实例。四糖仅作为实例，并且可以替换为通式（I所示的任意一种糖。[0781]图4:㈧糖符号。⑶使用市售可得的血清007sp的聚糖阵列分析:使用荧光标记的抗人IgM二级抗体AlexaFluor488山羊抗人IgM，InvitrogenA21215实施检测。（C使用市售可得的血清〇〇7sp的聚糖阵列分析:使用焚光标记的抗人IgG二级抗体AlexaFluor647山羊抗人186，11^丨杜呢611421445实施检测。〇使用5?-8特异性兔分型血清的聚糖阵列分析:使用荧光标记的抗兔IgG二级抗体（山羊抗兔IgG-FITC，abcamab6717实施检测。[0782]图5:小鼠1160的免疫应答：〇\微阵列印迹图案；（B小鼠1160的免疫应答（时间框：第0天至第35天）：使用荧光标记的抗小鼠IgG二级抗体（兔抗小鼠IgG-FITC，F9137，Sigma实施检测。[0783]图6:抗SP-8单克隆抗体的生成:使用荧光标记的抗小鼠二级抗体Alexa635山羊抗小鼠IgG，InvitrogenA31574实施检测。[0784]图7:表面等离子体共振:单克隆抗体mAb1H8特异性地识别合成糖18和天然Sp8多糖。[0785]图8:免疫荧光染色结果：使用缀合物59的免疫接种诱导了识别天然SP-8多糖和ST8细菌的免疫应答。使用FITC标记细菌，并将其与所示的一级抗体温育。在与Alexa635-标记的山羊抗小鼠IgG二级抗体A31574，Invitrogen温育后观察抗体的结合。（A肺炎链球菌ST8，mAb1H8;⑶肺炎链球菌ST8，mAb同种型对照（抗耶尔森氏鼠疫菌Y.pestis的LPS核心）；（C肺炎链球菌STl;mAb1H8。[0786]图9:荧光标记的肺炎球菌的流式细胞术：㈧在使用mAb1H8或同种型对照标记后的代表性流式细胞术结果；⑶使用mAbs1H8或IFl进行的至少3个独立标记试验的累积结果。柱状图示出阳性结合的平均值土SD。#*P〈0·001;*#*P〈0·0001。2种单克隆抗体1H8和IFl均与肺炎链球菌血清型8结合，但不与肺炎链球菌血清型1或3结合。单克隆抗体与肺炎链球菌8型肺炎球菌之间的相互作用是特异性的，因为不能观察到抗体同种型对照的结合或者与肺炎链球菌血清型1或3的结合。[0787]图10:在mAblH8:mAb1H8存在下但不具有同种型抗体），调理吞噬性杀死肺炎链球菌血清型8细菌会在所有检测剂量下调理活细菌被吞噬细胞杀灭，其效力类似于由接种?116111110¥又23©的人类〇〇78口，1:4稀释）和兔3了8分型血清（1:4稀释）得到的合并的血清。[0788]图11:㈧mAb1H8和IFl与糖19,49,90,60,62,55和57结合的微阵列分析。柱状图示出对4个点的背景归一化的荧光强度的平均值土SDJFI，平均荧光强度:三糖62，四糖19，四糖60,五糖55和六糖57以相似的强度被mAbs1H8和IFl识别，但更小的结构49和90不能被识别；⑶与预吸附SP8CPSlOygmL浓度）的mAb1H8和IFllOOygmL的结合的抑制。具有如1^’8校正的非参单尾丨检验：*仲〈0.01;#仲〈0.001:11^81!18和卟1与五糖55和六糖57的结合通过天然SP8多糖的抑制而被消除；（C结构化合物90。[0789]图12:mAb28H11保护性鼠科IgM与糖19,20,21和22的结合的微阵列分析。㈧在mAb28H11的不同浓度下的结合。⑶通过加入天然肺炎链球菌8型CPSlOygmL抑制mAb28H11与化合物19的结合。[0790]图13:通过MALDI-MS对缀合物CRM197-I8，CRM197-6O和CRM197-57的表征。[0791]图14:在兔中，针对缀合物CRM197-18，CRM197_60和CRM197_57的免疫应答的评价。A-〇针对肺炎链球菌8型-相关聚糖的免疫应答的聚糖微阵列分析1:50稀释）。A在第21天时血清的聚糖微阵列分析。使用缀合物免疫的所有的兔子均显示针对肺炎链球菌8型CPS-相关的寡糖和ST8CPS的明显的免疫应答。⑶兔针对四糖19的免疫应答的时间过程，其中所述的兔使用CRM197_18或单独地CRM197免疫。（C兔针对四糖60的免疫应答的时间过程，其中所述的兔使用CRM197_60或单独地CRM197免疫。（D兔针对六糖57的免疫应答的时间过程，其中所述的兔使用CRM197_57或单独地CRM197免疫。（E免疫的兔针对肺炎链球菌CPS的免疫应答的时间过程，其通过多糖ELISA来评估1:50稀释）。所述的值描述为比免疫前血清的值的倍数增加。（F在第21天针对肺炎链球菌8型CPS的免疫应答的比较，其是通过多糖ELISA来评估的。进行统计学分析单因素ANOVA，Bonferroni校正），星号描述P值:n.s.无显著性;*P〈0.05;**P〈0.005X，在不同稀释度下在第21天时针对肺炎链球菌8型CPS的免疫应答的比较，其是通过多糖ELISA来评估的。兔衍生的肺炎链球菌8型分型血清用作参照。[0792]包含以下实施例以证明本发明的优选的实施方案。本领域的技术人员应该理解的是，以下实施例中公开的技术代表了本发明人发现的在本发明的实践中良好地发挥作用的技术，因此可以被认为构成了用于其实践的优选的模式。但是，本领域技术人员根据本发明公开内容可以理解，在特定的实施方案中可以进行许多改变，这些改变也被公开，并且在不脱离本发明的精神和范围的条件下仍可获得类似的或相似的结果。[0793]基于本说明书，本发明的多个方面的其他修改和备选实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，本说明书应该解释为仅是示意性的，是为了教导本领域技术人员实施本发明的一般方式。应该理解的是，本发明所示并描述的本发明的各形式被视为实施方案的实例。多种要素和多种材料可以取代本发明示出并描述的那些，多个部件和工艺可以逆转，并且本发明的某些特征可以独立利用，所有这些是本领域技术人员在获得本发明描述的益处之后显而易见的。如所附的权利要求书所述，在不脱离权利要求书中描述的本发明的精神和范围的情况下可以对本发明所述的要素进行多种改变。实施例[0794]1.化学合成试验[0795]用于化学合成的一般信息[0796]除非另外提及，否则所有市售可得的起始材料和试剂都以原样使用。所有反应均是在氩气气氛下实施的。溶剂被干燥。在FreieUniversit^tBerlin，使用Agilent6210ESI-TOF质谱仪记录高分辨质谱HRMS。[0797]缩写[0798]在以下方案中使用的缩写含义如下:Ac乙酰基），BAIB[双（乙酰氧基碘代]苯），Bn节基），t-Bu叔丁基），Bz苯甲酰基），Cbz羧基苄基），DCM二氯甲烧），DDQ2,3-二氯-5，6_二氰基-1,4-苯醌），Im咪唑），NAP2-萘基甲基），NISN-碘代琥珀酰亚胺），PyPyrW比啶），TEMP02,2,6,6-四甲基-l-哌啶基）氧基），Tf三氟甲磺酰基），THF四氢呋喃），TMS三甲基甲硅烷基），TMSOTf三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯），p-Ts对甲苯磺酰基）。[0799]通过[2+2]糖基化方法合成糖[0800][0801]实施例1-1:化合物3的合成[0802]123[0803]将硫代糖苷供体底物I6.0g，11.53mmol和具有C-2连接子2的受体在旋转蒸发仪中使用甲苯进行共沸点干燥接收于干燥的DCMIOOmL中，向其中加入5g丽干燥的4人13，并在室温下搅拌15111丨11，然后冷却至-10°：。然后，将町33.838，17.29111111〇1和了仰!10.15mL，1.73mmo1加入至RM反应混合物）中，并在-10°C至-5°C下搅拌Ihr。通过TLC监测反应结束。然后，使用IO^Na2S2O3水溶液50mL将RM猝灭，接着使用EtOAc25mlX3萃取。然后使用盐水（IOml洗涤合并的有机层，在无水Na2S〇4上干燥，过滤并在真空下浓缩，从而得到浅黄色油状化合物。使用处于己烷中的20-30%Et0Ac在硅胶柱色谱上纯化粗产物，从而得到斑点，该斑点在蒸发后产生所需的产物3，其为浅黄色透明粘性液体7.60g，89%。[0804]$匪1?4001!^，〇：136=7.9711，了=8.4，1.2抱，4!1，7.59-6.90111，21!1，5.9卜5.71m，lH，5·62-5·41m，2H，5·22-4·95m，2H，4.80d，J=7.7Hz，0.5H，4.67d，J=7·7Ηζ，0·5Η，4.56-4.22m，3H，4.10-3.52m，5H，3.50-3.33m，2H.13C匪R101MHz，CDCl3δ=165.7,165.4,156.35,156.2,137.9,136.9,133.4,133.2,129.9,129.5,129.3，129.1，128.7，128.5，128.4,128.3，128.1，127.8，127.4,127.2，126.2,101.9,101.6，78.9，72·6,72·1，69·1，68·7,67·4,67·2,66·7,51·7,46·9,45·8·[0805]实施例I-2:化合物4的合成[0806]34[0807]在氩气下将底物37.50g，10.08mmol吸收到DCM75mL中，采用活化的3人MSIOmiη，然后冷却至0°C。滴加三乙基硅烷（12.88mL，81.Ommo1，然后滴加TFA4.66mL，60.5mmol，并在rt下将RM搅拌16h，然后使用水（IOOmL猝灭。使用DCM30mLX3萃取水溶液，使用水20mLX3、盐水20mL充分洗涤合并的有机相，在无水Na2SO4上干燥，过滤，在真空下蒸发，从而得到无色粘性固体。使用处于己烷中的30%_100%Et0Ac在硅胶柱色谱上纯化粗产物，从而得到产物4,在真空下蒸发从而得到无色油6.Ig，81%。[0808]1H400MHz，αχη3δ=8·04-7.84m，4H，7.60-6.87m，21H，5·55-5·36ιή，2H，5·22-4.90m，2H，4·77-4.53m，3H，4·51-4.30m，2H，4.06-3.93m，2H，3·87-3·53m，4H，3.46-3.20m，3H.13CNMRKIMHz，CDCl3S=167.3，165.5，138.0，137.7，133.6，130.1,129.9,128.6,128.5,128.1,127.9,127.8,127.4,101.3,101.2,76.7,74.7,73.9,71·6,71·5,71·2,70·0,69·0,67·4,67·2,51·7,46·8,45·8·[0809]实施例1-3:化合物5的合成[0810][0811]将受体42.0g，2.68mmol与活化的4iAWMS吸收于DCM30mL中，在rt下搅拌30min，然后冷却至0°C。然后经过5min，加入TMSOTf0·49yL，0·27mmo1，接着加入处于DCM5mL中的亚氛酸酯供体6CarbohydrateRes2008,344,439_447.2.20g，3.89mmol，将反应混合物在〇°C下搅拌30min。使用Et3NlmL猝灭RM，过滤，并在真空下除去溶剂。使用处于己烷中的EtOAc通过快速柱色谱纯化粗产物，从而得到产物53.2g，98%。[0812]1HMffi400MHz，CDCl3S=8.13-6.88m，35H，5.67-5.52m，lH，5.46-5.31m，1H，5.20s，lH，5·16-4.89m，3H，4.68t，J=Il.2Hz，lH，4.55d，J=8.1Hz，1·5Η，4.47-4.24m，3.5H，4·20-3.89m，I.5H，3·89-3·19m，9.5H，3·13td，J=9.7,4.9Hz，1H，2.63t，J=10.2Hz，lH，0.63s，9H，-0.12s，3H，-0.19s，3H.13C匪R101MHz，CDCl3δ=165.4,165.36,164.7,138.2,137.1，133.4，133.2,129.94,129.9,129.2，128.7，128.6，128.5，128.4,128.2，128.O，127.8，127.3，126.4,101.7,101.2,101.I，81.2，75·5,75·1，74·6,73·7,73·4,73·0,68·9,68·0,67·3,66·1，51·7,46·9,25·6，18·0，-4·1，-4.8.[0813]实施例I-4:化合物7的合成[0814]7[0815]在0°：下将底物51.68，1.317111111〇1吸收于吡啶（10111〇中，并向其中加入冊-吡啶3.56mL，39.5mmol，在rt下搅拌24h。使用水洗涤RM，并使用DCM20mLX3萃取。然后使用稀HCl50mLX2、饱和NaHCO3溶液（50mL、盐水（IOmL洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空下浓缩，从而得到粗产物，使用处于己烷中的35-40%Et0Ac通过硅胶柱色谱纯化粗产物，从而得到白色泡沫71.3g，90%。[0816]4^^40010^,0:136=8.15-6.92111,111,5.65-5.51111,111,5.44-5.30111,1H，5.23s，lH，5.11-5.04m，3H，4.77-4.49m，3H，4.49-4.24m，4H，4·25-3·91m，2H，3.91-3.59m，4H，3·57-3.00m，7H，2.68t，J=IO.3Hz，lH.13CNMR101MHz，CDC13δ=165·4,165.3,156.4,156.2,138.2,136.9,133.6,133.2,130.3,130.0,129.9,129.4，128.7,128.7,128.5,128.5,128.4,128.I，128.I，127.8,127.4,126.4,101.8,101.2，101·1，80·6,75·9,74·9,74·7，73·7,73·5,72·6,72·0,71·9,68·9,67·9,67·4,67·2,66·0，51.7,46.9,45.9.[0817]实施例1-5:化合物8的合成[0818][0819]将2S，3R，4S，5R，6R-6-苄氧基）甲基-2-乙基硫基-5-羟基四氢-2H-吡喃-3,4_二基二苯甲酸酯9JCarbohydrateChemistry1993，12,3094.00g，7.654mmol，I·Oeq·和4aR，6R，7R，8aR-8-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-苯基-6-2，2，2-三氯-1-亚氨基乙氧基）六氢卩比喃[3,2-d][1,3]二卩惡英-7-基苯甲酸酯11CarbohydrateRes，2008，344，439·6·28g，9·95mmol，I·3eq·在DCMHOmL中形成的混合物在氩气气氛下搅拌30min。冷却反应混合物（_20°C，并加入TMSOTf0.16mL，0.880mmol，0.115eq.。在搅拌45min后，通过Et3NI.OmL加入猝灭反应混合物。在真空下浓缩有机溶液。[0820]在硅胶EtOAc己烷，l3，vv上通过快速色谱纯化所得的深黄色的油，从而得到2S，3R，5R，6R-5-4aR，6S，7R，8S，8aR-7-苯甲酰基氧基-8-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-苯基六氢吡喃苯基六氢吡喃[3，2-d][1，3]二噁英-6-基氧基-6-苄氧基）甲基-2-乙基硫基）四氢-2H-吡喃-3，4-二基二苯甲酸酯86g，79%的无色固体:Rf=0.5伍切八。己烷，37，丫八）。1!1匪1?40010^，〇：136=-0.198,3!1，-0.118,3!1，0.638，9H，1.20t，J=7.4Hz，3H，2.67m，2H，3.15td，J=9.7Hz，4.9Hz，2H，3.28t，J=9·2Ηζ，1Η，3.53-3.37m，lH，3.74-3.55m，lH，3.79t，J=9.0Hz，lH，4.19t，J=9.5Hz，lH，4.37d，J=12.2Hz，lH，4.57d，J=10.0Hz，lH，4.59dd，J=15.1，9.0Hz，2H，4.67d，J=12.2Hz，lH，5.12dd，J=8.9,8.2Hz，lH，5.21s，lH，5.41t，J=9.8Hz，lH，5.63t，J=9.3Hz，lH,7.29-7.72m，19H，7.88-8.03m，6H.13CNMR101MHz，CDCl3δ=165.27,165.07,164.45,138.16,137.00,133.14,133.10,132.97,130.21，129.79,129.77,129.75,129.34,128.99,128.51，128.38,128.28,128.22,128.05,128.02，127.99，126.21，101.57，101.06,83.39,81.05,78.70,77.43,77.11，76.80,75.41，74.93，74.52,73.49,72.90,70.59,67.86,67.45,65.97,25.43,24.08,17.80,14.85,-4.20，-4.97.[0821]实施例1-6:化合物12的合成[0822][0823]在TC下将TBS底物82.0g，2.018mmol，lequiv.接收于吡啶（IOmL中，并向其中加入70%HF_卩比啶（5.45mL，60.5mmo,30equiv.，在rt下揽摔36h。[0824]使用水（50mL洗涤RM，并使用DCM50mLX3萃取。然后使用饱和NaHCO3溶液50mL、盐水20mL洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥、过滤并在真空下浓缩，从而得到粗产物，使用35-40%Et0Ac己烷通过硅胶柱色谱纯化粗产物，从而得到白色泡沫131.7g，96%〇[0825]1HMlR400MHz，CDCl3δ=8·08-7.85m，6H，7·69-7.28m，19H，5·62t，J=9·3Ηζ，1Η，5·41t，J=9.8Hz，lH，5.22s，lH，5.08dd，J=9.2,7.9Hz，lH，4.70d，J=7.8Hz，lH，4.63d，J=12.1Hz，lH，4.58d，J=10.0Hz，lH，4.40d，J=12.1Hz，lH，4.19t，J=9.5Hz，lH，3.82td，J=9.2,3.6Hz，lH，3.70dd，J=11.2,3.4Hz，lH，3.63dd，J=10·6,5·0Ηζ，1Η，3.59-3.55m，lH，3.54-3.48m，lH，3.32t，J=9.3Hz，lH，3.15td，J=9.7,5.0Hz，lH，2.78-2.60m，3H，2.50d，J=3.6Hz，lH，1.22t，J=7.5Hz，3H.13CNMR101MHz，CDC13δ=165·38，165·29，165·13，138·02，136·70，133·43，133·14，133·09，130.08,129.87,129.81，129.71，129.30,129.28,129.23,128.50,128.48,128.29,127.95，127·86，126·19，101·59，100·88,83·42,80·42,78·71，75·71，74·67,74·51，73·46,72·42，70.48,67.70,67.51,65.76,24.11,14.85.[0826]在TC下将底物131.6g，I·824mmol，lequiv.接收于无水DCMIOmL中，并向其中滴加吡啶（IOmL和BzCl0·635mL，5·47mmol，3equiv·，并将RM搅拌16h。[0827]然后，在真空下蒸发RM，从而除去溶剂，接着再次接收于DCM25mL中，并使用NaHCO3水溶液5mLX2洗涤。然后，将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在真空下蒸发，接着，使用甲醇研磨所得的物质，经过过滤和真空下干燥得到灰白色固体121.5g，84%。[0828]1HMlR400MHz，CDCl33δ7·95ddd，J=16·9，12·1，7·3Hz，8H，7·60-7·12m，22H，5.66t，J=9.3Hz，lH，5.58t，J=9.6Hz，lH，5.43t，J=9.8Hz，lH，5.36dd，J=9·5,7·9Ηζ，1Η，5.20s，lH，4.77d，J=7.9Hz，lH，4.60t，J=10.3Hz，2H，4.39d，J=12.1Hz，lH，4.23t，J=9.5Hz，lH，3.74-3.43m，5H，3.29td，J=9.7,4.9Hz，lH，2.83-2.55m，3H，1.22t，J=7.4Hz，3H.13C匪R101MHz，CDC13δ165·46，165·25，165·16，164.72,137.82,136.62,133.31，133.12,133.02,130.05,129.80,129.73,129.70,129.27，129.24,128.99,128.97,128.63,128.43,128.29,128.22,128.17，128.10,127.98，126·03，101·12,83.39,78.65,78.29,75.85,74.44,73.44,72.43,71.96,70.47,67.71，67.31,66.16,24.04,14.84.[0829]实施例1-7:2，3-二-0-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3-二-0-苯甲酰基-6-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—1-2-N-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇（14的合成[0830][0831]在〇°C下向醇13400mg，0.36mmol在卩比啶（5.0mL中形成的搅拌溶液中加入苯甲酰氯（63yL，0.55mmol。将反应物缓慢温暖至室温，并在室温下搅拌16h。加入额外的0.5equiv.BzCl，以驱动反应完成。将混合物在室温下搅拌2h，使用水（30ml猝灭，并使用EtOAc50mL稀释。在分离后，使用0.IMHCl20mL洗涤有机级份，并使用EtOAc30mL再次萃取水性级份。使用饱和NaHCO320mL和盐水（IOmL洗涤合并的有机级份，在Na2SO4上干燥并浓缩，从而得到中间体四苯甲酸酯的黄色油。[0832]在室温下向中间体四苯甲酸酯在CH2Cl26.5mL中形成的搅拌溶液中加入乙硫醇0.36mL，4.9mmol和对甲苯磺酸（I2mg，0.06mmo1。将混合物在室温下搅拌2h，使用Et3N50μ〇猝灭并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为0:1至1:10至1:8纯化残余物，从而得到二醇14389mg，0.349mmol的白色泡沫。针对C64H6iN0i7M+Na+的HRMSESI计算值为1138·3837，实测值为1138·3850mz。[0833]实施例1-8:甲基（2，3-二-0-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-2，3-二-0-苯甲酰基-6-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—1-2-N-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇（15的合成[0834][0835]在TC下，向醇1490mg，0.081mmol在CH2CI22.0mL和水0.8mL中形成的搅拌溶液中加入TEMPO2.5mg，0.016mmol和MIB55mg，0.170mmol。将反应物在TC下搅拌20min，并温至室温。在室温下将混合物搅拌2h，并使用EtOAc20mL和水（IOmL稀释。在分离后，使用EtOAc2xIOmL萃取水性级份，在Na2SO4上干燥合并的有机级份并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为1:2至1:1，然后1:1+5%Ac0H纯化残余物，从而得到中间体羧酸，为白色泡沫。[0836]在室温下，向中间体羧酸在甲苯（I.6mL和MeOH0.8mL中形成的搅拌溶液中加入丁]\^-重氮甲烷（0.0411^，0.081111111〇1。将反应物在室温下搅拌211。另外加入0.25691^¥1]^-重氮甲烷以驱动反应完全。将混合物在室温下搅拌lh，使用AcOH0.ImL猝灭，并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为0:1至1:1纯化残余物，从而得到甲基酯1573mg，0.064mmo1，79%，经过2个步骤）的澄清的油。针对C65H61NO18M+Na+的HRMSESI计算值为1166.3786，实测值为1166.3762mz。[0837]实施例1-9:叔己基2,3，6_三-0-苄基-β-D-吡喃半乳糖苷（17的合成[0838][0839]在0°C下，在活化的MS3:i-AW上，向亚苄基缩醛16JCarbohydChem1996,152，2411.68g，2.84mmol在CH2Cl260mL中形成的搅拌溶液中加入三乙基硅烷2.72mL，17.06mmol和三氟乙酸（I.81mL，17.06mmol。将反应物缓慢温至室温，并在室温下搅拌16h。使用Et3N2mL猝灭反应物，通过娃藻土过滤并浓缩。通过快速柱色谱BtOAc己烧为1:20至1:7纯化残余物，从而得到醇171.46g，2.46mmol，87%的澄清的油。针对C35H48O6SiM+Na+的HRMSESI计算值为615.3117,实测值为615.3104mz。[0840]实施例1-10:叔己基4-0-苯甲酰基-2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-O-苄基-β-D-吡喃半乳糖苷44的合成[0841][0842]将硫糖苷43J.0rg.Chem.2012,77I，291667mg，l.Ilmmol和醇17550mg，0.93mmol与无水甲苯（3xl0mL共同蒸发，并在高度真空下保持30min。将混合物溶解于Et2OHmL和CH2Cl22.8mL中，并在室温下在活化的分子筛3A-AW上搅拌3〇min。将所述的溶液冷却至-20°C并使用NIS250mg，l.Ilmmol和三氟甲磺酸（16yL，0.19mmol处理。将混合物搅拌Ih并缓慢温暖至-10°C。使用Et3N0.05mL猝灭反应，使用CH2Cl220mL稀释，通过娃藻土过滤并浓缩。通过快速柱色谱BtOAc己烧为0:1至1:8至1:6纯化残余物，从而得到二糖4455311^，〇,49〇臟〇1，53%以及相应的0-异头物（23111^，〇.2〇5111111〇1，22%。对于7的分析数据:澄清的油。针对C69HsoO12SiM+Na+的HRMSESI计算值为1151.5316,实测值为1151.5293mz。[0843]实施例1-11:4-0-苯甲酰基-2，3，6-三-0-苄基-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-αβ-D-吡喃半乳糖基三氟-N-苯基）乙酰亚胺酸酯45的合成[0844][0845]在TC下将甲硅烷基醚44470mg，0.416mmol在THF8.3mL中形成的搅拌溶液中加入乙酸（0·24mL，4·19mmo1和TBAF在THF中形成的1·OM溶液，4·2mL，4·20mmo1。将反应物缓慢温暖至室温，并在室温下搅拌2h。加入乙酸0.24mL，4.19mmol和TBAF在THF中形成的I.OM溶液，4.2mL，4.20mmol，并将反应物在室温下搅拌16h。使用Et2O50mL稀释混合物，使用水3x30mL洗涤，使用Et2O2x20mL再次萃取水相。Na2SO4上干燥合并的有机级份，并浓缩。通过硅胶柱的短塞过滤残余物EtOAc己烷为1:3至1:1，从而得到中间体乳醇混合物的澄清的油。[0846]在室温下，向乳醇混合物在CH2Cl27.8mL中形成的搅拌溶液中加入碳酸铯318mg，0·975mmo1和F3CCNPhCl202mg，0·975mmo1。将混合物在室温下搅拌2·5h，使用己烧0.5%vvEt3N，（IOmL稀释，并通过娃藻土过滤。通过快速柱色谱BtOAc己烧为0:1+0.5%Et3N至1:3+0.5%Et3N纯化残余物，从而得到亚氨酸酯混合物45404mg，0.349mmol，84%，经过2个步骤的澄清的油。针对C69H66F3NO12M+Na+的HRMSESI计算值为1180.4434，实测值为1180.4458mz。[0847]实施例1-12:4-0-苯甲酰基-2，3，6-三-0-苄基-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-甲基[2,3_二-0-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]糖醛酸酯-1—4-2，3-二-0-苯甲酰基-6-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—1-2-N-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇46的合成[0848][0849]将醇15100mg，87ymol和亚氛酸酯45121mg，105ymol与无水甲苯（3xl0mL共同蒸发，并在高度真空下保持30min。将混合物溶解于Et2O3.3mL和CH2Cl2I.ImL中，并在室温下在活化的分子筛3Λ-AW上搅拌30min。将所述的溶液冷却至-20°C并使用TMSOTf3.2yL，17μπιο1处理。将混合物搅拌Ih并缓慢温暖至TC。使用饱和NaHCO3水溶液（IOmL猝灭反应，使用CH2Cl23x20mL萃取，并将合并的有机级份在Na2SO4上干燥并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷甲苯为1:3:3至1:2:2纯化残余物，从而得到四糖46130mg，62ymol，71%的澄清的油。针对C126HmNO29M+Na+的HRMSESI计算值为2134.7921，实测值为2134.7879mz。[0850]实施例1-13:α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—1-2-氨基）乙醇（10的合成[0851]10[0852]在TC下向酯4656mg，26ymol在THF5mL和MeOHImL中形成的搅拌溶液中加入过氧化氢6%水性溶液，265yL，530μπιο1和LiOH1M水性溶液，265yL，132mol。将反应物搅拌Ih并温暖至室温。将反应物保持在室温下，并且在2h后使用过氧化氢6%水溶液，265yL，530μπιο1和LiOH1M水溶液，265yL，132mo1处理。在2h后，加入NaOH15%水性溶液，ImL，并将混合物在室温下搅拌72h。在减压下蒸发溶剂，并将残余物与甲苯2x5mL共同蒸发，再溶解于MeOH5mL中。在室温下使用甲醇钠（143mg，2.65mmo1处理溶液，并在室温下搅拌96h。蒸发溶剂并将残余物溶解于水5mL中。在TC下使用0.5MNaHSO4水溶液中和溶液，并使用EtOAc5x5mL萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机级份并浓缩，从而得到中间体酸的白色泡沫。[0853]在室温下，将处于]\^0!1211^中的中间体酸加入至？1：5〇11^在]\^0!1111^，水0.ImL和AcOH5滴）中形成的悬液中。在H2气氛下将反应物搅拌48h，过滤并浓缩。通过固相萃取ChromabondC18，Macherey_Nagel纯化残余物，并冷冻干燥从而得到四糖10乙酸盐，13·6mg，18μπιο1，69%，经过3个步骤）的白色固体。针对C26HmNO22M+Na+的HRMSMALDI计算值为746.2330，实测值为746.2323mz。[0854]实施例1-14:4-0-苯甲酰基-2，3，6-三-0-苄基-a-D-吡喃葡萄糖基_1—4_2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-Ν-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇47的合成[0855][0856]将亚氛酸酯45200mg，0.173mmol和醇274mg，0.259mmol与无水甲苯（2x5mL共同蒸发，并在高度真空下保持30min。将混合物溶解于Et202.8mL和CH2Cl20.7mL中，并在室温下在活化的分子筛3A-AW上搅拌30min。将溶液冷却至-40°C，并使用TMSOTf6.2yL，35μπιο1处理。将混合物在-40°C下搅拌lOmin，然后缓慢温暖至-10°C。使用饱和NaHCO3水溶液5mL猝灭反应，使用CH2Cl23x20mL萃取，并在Na2SO4上干燥合并的有机级份并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为0:1至1:6至1:4纯化残余物，从而得到氨基甲酸酯47160mg，〇.128臟〇1，74%，以及相应的0-异头物3211^，〇.〇26_〇1，15%。对于47的分析数据:澄清的油。针对C78H79NO14M+Na+的HRMSESI计算值为1276.5398，实测值为1276.5405mz。[0857]实施例1-15:2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-Ν-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇48的合成[0858][0859]在0°：下向酯4712611^，0.100111111〇1在1'册（511^和]^0!15111〇中形成的搅拌溶液中加入甲醇钠0.5Μ处于MeOH中，ImL，0.500mmol。将反应物缓慢温暖至室温，并在室温下保持24h。加入甲醇钠0.5M处于MeOH中，lmL，0.500mmol，并将反应物温暖至37°C。将混合物在37°C下搅拌7h，使用AmberliteIR120H+型）中和，过滤并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烧为0:1至1:6至1:4纯化残余物，从而得到醇4898mg，85ymol，85%的澄清的油。针对C7iH75N0i3M+Na+的!1冊3伍31计算值为1172.5136，实测值为1172.51031112。[0860]实施例^16ia-D-吡喃葡萄糖基-d—4-a-D-吡喃半乳糖基-d—D-2-氨基）乙醇49的合成[0861][0862]在室温下，将处于EtOAcImL中的苄基醚48加入至由PdC30mg在MeOH3mL，水0.5mL和AcOH3滴）中形成的悬液中。将反应物在H2气氛下搅拌24h，过滤并浓缩，从而得到二糖492.9mg，18μπιο1，87%的白色固体。针对C14H27NO11M+Na+的HRMSESI计算值为408·1481，实测值为408·1499mz。[0863]实施例1-17:2，3-二-0-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3-二-0-苯甲酰基-6-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-N-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇50的合成[0864][0865]将醇4847mg，41ymol和硫糖苷1260mg，61ymol与无水甲苯2x5mL共同蒸发并在高度真空下保持30min。将混合物溶解于CH2Cl22mL中，并在室温下在活化的分子筛（3晨-AW上搅拌30min。将溶液冷却至-10°C，并使用NIS13.8mg，61ymol和三氟甲磺酸（1μUllymol处理。将混合物在-10°C下保持lh，并缓慢温暖至0°C。使用Et3N50yL猝灭反应物，过滤并浓缩，从而得到中间体亚苄基缩醛的黄色的油。[0866]在室温下向由中间体亚苄基缩醛在CH2Cl22mL中形成的搅拌溶液中加入乙硫醇0.3mL，4.06mmol和对甲苯磺酸（10mg，0.053mmol。在室温下将混合物搅拌lh，使用Et3N20μ〇猝灭并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为0:1至1:3至1:2纯化残余物，从而得到二醇5078mg，39ymol，96%的澄清的油。针对C118HmNO27M+Na+的HRMSESI计算值为2002·7710，实测值为2002·7731mz。[0867]实施例1-18:2，3-二-0-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-2，3-二-0-苯甲酰基-6-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-N-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇51的合成[0868][0869]在TC下向由醇5045mg，23ymol，73%在CH2Cl22mL和水0.8mL中形成的强力搅拌的溶液中加入TEMPO3种晶体和BAIB15.4mg，48ymol。将反应物在TC下搅拌20min，并缓慢温暖至室温。在Ih后，加入TEMPO2种晶体和MIBIOmg，31μπι〇1，并将混合物在室温下搅拌2h。使用CH2Cl25mL稀释反应物，并使用IO^Na2S2O3水溶液5mL猝灭。在分离后，使用EtOAc2xl0mL萃取水相，在Na2SO4上干燥合并的有机级份，并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为0:1至1:2至8:1，然后使用EtOAc己烷1:1+1%AcOH2次纯化残余物，并与庚烷反复共同蒸发，从而得到酸5133mg，17μπιο1，74%的澄清的油。针对C118H115NO28M+Na+的HRMSESI计算值为2016.7503，实测值为2016.7558mz。[0870]实施例吡喃葡萄糖基糖醛酸-Q^4-β-D-吡喃葡萄糖基-Q^4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇（18的合成[0871][0872]在TC下，向酯5145mg，23ymol在THF4mL和Me0H0.5mL中形成的搅拌溶液中加入NaOH1M水溶液，ImL。将反应物缓慢温暖至室温，并在室温下搅拌16h。在0°C下使用0.5MNaHSO4水溶液中和，并使用EtOAc5x5mL萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机级份，并浓缩，从而得到中间体醇的白色泡沫。[0873]在室温下，将处于MeOH3mL中的中间体醇加入至由PdC20mg在MeOH6mL，水6滴和AcOH3滴）中形成的悬液中。在H2气氛下，将反应物搅拌96h，过滤并浓缩。由于反应没有进行完全，所以使残余物再次经历相同的条件，并在室温下搅拌72h。过滤并浓缩反应物，通过固相萃取ChromabondC18，Macherey_Nagel纯化残余物，并冷冻干燥，从而得到四糖1811.3mg，16μπιο1，68%，经过2个步骤）的白色固体。针对C26H45NO22M+Na+的HRMSMALDI计算值为746.2330，实测值为746.2416mz。[0874]实施例1-20:甲基[2,3-二-0-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]糖醛酸酯-1—4-2，3-二-0-苯甲酰基-6-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-N-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇52的合成[0875][0876]在室温下，向羧酸51IOOmg，50μηιο1在DMF2·5mL中形成的搅拌溶液中加入Cs2CO324·5mg，75ymol和碘代甲烷（10·7mg，75ymol，并在室温下搅拌反应物。2h后，加入碘代甲烷（10.7mg，75μπιο1，并将混合物在室温下再搅拌2h。使用饱和NH4Cl5mL水溶液猝灭反应，使用EtOAc4xl0mL萃取，在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物，并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为0:1至2:3纯化残余物，从而得到甲基酯5281mg，40μπιο1，80%的白色泡沫。针对C119H117N028M+Na+的HRMSMALDI计算值为2030.7659,实测值为2030.7660mz。[0877]实施例1-21:2，3，4，6-四-0-苄基-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-甲基[2，3-二-0-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]糖醛酸酯-1—4-2，3-二-0-苯甲酰基-6-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-N-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇53的合成[0878][0879]将醇5214mg，7ymol和硫糖昔54JOrgChem1990,55,2860·16.3mg，28ymol与无水甲苯3xl0mL共同蒸发，并在高度真空下保持30min。将混合物溶解于Et2〇1.05mL和CH2Cl20.35mL中，并在室温下在活化的分子筛3義-AW上搅拌30min。将溶液冷却至-20°C，并使用NIS6.3mg，28μπιο1和TMSOTflyL，5.5μπιο1处理。将混合物搅拌Ih，并缓慢温暖至〇°C。使用饱和NaHCO3IOmL水溶液和10%wvNa2SO35mL的1:1νν混合物猝灭反应，并使用CH2Cl24xl0mL萃取。将合并的有机级份在Na2SO4上干燥并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为0:1至1:4至1:3纯化残余物，从而得到五糖5312.5mg，4.9μπιο1，71%的澄清的油。针对C126H121NO29M+Na+的HRMSMALDI计算值为2553.0066,实测值为2553.0066mz。[0880]实施例1-22:α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇55的合成[0881][0882]在TC下，向酯5326mg，10.3μπιο1在THFImL和MeOHImL中形成的搅拌溶液中加入过氧化氢6%¥八水性溶液，397以111〇1和1^0!10.51水溶液，113以111〇1的1:1^八混合物450yL。将反应物温暖至室温，并在室温下搅拌Ih。使用NaOH0.5Μ水溶液，ImL处理反应物，并在室温下搅拌16h。在减压下蒸发溶剂，将残余物与甲苯2x5mL共同蒸发，并溶解于MeOHImL中。在室温下使用NaOMe0.5M处于MeOH中，ImL处理所述的溶液，并在室温下搅拌16h。使用水0.5mL和CH2CI2〇.5mL稀释反应物，在0°C下使用AmberliteIR-120H+形式）中和，过滤并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为0:1至1:4至1:2至1:2+1%vvAcOHto1:1+1%vvAcOH纯化残余物，从而得到中间体羧酸的澄清的油。[0883]使用氩气吹扫处于OfeChtBuOH水（1:16:8，ImL中的中间体羧酸，并在TC下使用碳载PdOH220%ww加载量，20mg在相同的溶剂混合物0.5mL中形成的悬液进行处理。使用氢气吹扫悬液，在氢气气氛下搅拌16h，过滤并浓缩。由于反应未进行完全，所以使残余物再次经历相同的条件，并在室温下搅拌24h。过滤混合物并浓缩，通过固相萃取ChromabondC18，Macherey_Nagel纯化残余物并冷冻干燥，从而得到戊糖558.lmg，9.1μmol，88%，经过2个步骤）的白色固体。针对C32H55N〇27M+Na+的HRMSMALDI计算值为884·2883，实测值为884·2942mz。1HNMR400MHz，D2Oδ5·48d，J=3·5Hz，1H，5·02d，J=3.2Hz，lH，4.88d，J=3.9Hz，lH，4.51m，2H，4.20d，J=9.9Hz，lH，4.04m，lH，4.02-3.52m，26H，3.43-3.19m，4H.[0884]实施例1-23:4-0-苯甲酰基-2，3，6-三-0-苄基-a-D-吡喃葡萄糖基_1—4_2，3，6-三-0-苄基-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-甲基[2,3-二-0-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]糖醛酸酯-1—4-2，3-二-0-苯甲酰基-6-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-〇-苄基-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6_三-0-苄基-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-N-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇56的合成[0885][0886]将醇5250mg，25ymol和亚氛酸酯4572.lmg，62ymol与无水甲苯（3xl0mL共同蒸发，并在高度真空下保持30min。将混合物溶解于Et202mL和CH2Cl20.67mL中，并在室温下在活化的分子筛（3A-AW上搅拌30min。将溶液冷却至-20°C，并使用TMSOTf2yL，11μmol进行处理。将混合物搅拌Ih并缓慢温暖至TC。使用饱和NaHCO3IOmL水溶液猝灭反应，并使用CH2Cl24xl0mL萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机级份，并浓缩。通过快速柱色谱财^己烷为0:1至1:3至3:7至1:2纯化残余物，从而得到六糖56511^，17以111〇1，69%的澄清的油。针对C180HmNO39M+2Na2+的HRMSMALDI计算值为1511.0847,实测值为1511.0576mz〇[0887]实施例卜24:α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇57的合成[0888][0889]在TC下，向酯5622mg，7.4μπιο1在THFImL和MeOHImL中形成的搅拌溶液中加入过氧化氢（6%νν水溶液，295μπιο1和LiOH0·5Μ水溶液，74μπιο1的1:1νν混合物296yL。将反应物温暖至室温，并在2h和4h后分别使用另外的294yL相同的LiOOH溶液进行处理。在室温下将混合物搅拌16h并使用NaOH1M水溶液，0.5mL和MeOH0.5mL处理。在室温下将反应物搅拌20h，使用10%Na2SO3水溶液0.8mL猝灭并在减压下浓缩。将残余物溶解于水4mL中，使用NaHS040.5M水溶液）中和，并使用EtOAc4xl0mL萃取。将合并的有机级份在Na2SO4上干燥并浓缩。使用NaOMe处于MeOH中的0.5M溶液，ImL处理残余物，温暖至40°C并在40°C下搅拌5h。将反应物冷却至室温，在室温下再搅拌16h并使用水0.5mL处理。使用AmberliteIR-120H+形式）中和混合物，过滤并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为0:1:0至1:4+2%vvAcOH至1:1+2%vvAcOH纯化残余物，从而得到中间体羧酸的澄清的油。[0890]使用氩气吹扫处于CH2CWtBuOH水（1.5:16:8，3mL中的中间体羧酸，并在0°C下使用碳载PdOH220%ww加载量，30mg在相同的溶剂混合物（ImL中形成的悬液处理。使用氢气吹扫悬液，在氢气气氛下搅拌18h，过滤并浓缩。通过固相萃取ChromabondC18，Macherey-Nagel纯化残余物，并冷冻干燥，从而得到六糖577mg，6.7μηιο1，86%，经过3个步骤）的白色固体。针对C38H65NO32M+Na+的HRMSESI计算值为1070.3387，实测值为1070.3391mz〇[0891]实施例1-25:β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇60的合成[0892][0893]在室温下，向酯5020mg，10.Ιμπιοί在THFImL和MeOH0.33mL中形成的搅拌溶液中加入NaOMe处于MeOH中的0.5M溶液，0.5mL。将反应物温暖至40°C，并在40°C下搅拌5h。将混合物冷却至室温，并在室温下搅拌16h。使用AmberliteIR-120H+形式）中和反应物，过滤并浓缩。通过尺寸排阻色谱SephadexLH-20，CH2Cl2Me0H2:1纯化残余物，从而得到中间体己醇的白色泡沫。[0894]使用氩气吹扫处于CH2Cl2tBuOH水（1:16:8,ImL中的中间体己醇，并在TC下使用碳载PdOH220%ww加载量，20mg在相同的溶剂混合物（ImL中形成的悬液处理。使用氢气吹扫悬液，在氢气气氛下搅拌18h，过滤并浓缩。通过固相萃取ChromabondC18，Macherey-Nagel纯化残余物，并冷冻干燥，从而得到四糖606.8mg，9.0ymol，89%，经过2个步骤）的白色固体。针对C26H47NO21Μ+Na+的HRMSESI计算值为732.2538实测值为732.2504mz。[0895]实施例1-26:2，3-二-0-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-N-苄基-N-苄氧基羰基氨基）乙醇61的合成[0896][0897]将醇4815mg，13μηιο1和硫糖苷I20.4mg，39ymol与无水甲苯2x5mL共同蒸发，并在高度真空下保持l〇min。将混合物溶解于CH2Cl21.3mL中，并在室温下在活化的分子筛3|-1上搅拌30砧11。将溶液冷却至-20°^，并使用町38.811^，39以111〇1和了《»11以1^，1叫moI进行处理。将混合物在-2O°C下搅拌Ih并缓慢温暖至O°C。使用饱和NaHCO3水溶液IOmL和10%wvNa2SO35mL的1:1vv混合物猝灭反应，并使用CH2Cl24xl0mL萃取。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为1:5至1:4至1:3纯化残余物，从而给予中间体亚苄基缩醛的黄色油。[0898]在室温下，向中间体亚苄基缩醛在CH2Cl22mL中形成的搅拌溶液中加入乙硫醇0.2mL，2.8mmol和对甲苯磺酸6mg，32ymol。将混合物在室温下搅拌lh，使用Et3N100μL猝灭，并浓缩。通过快速柱色谱EtOAc己烷为0:1至1:3至2:3纯化残余物，从而得到二醇6114.7mg，9.7ymol，75%的澄清的油。针对C26H47N021Μ+Na+的HRMSMALDI计算值为1542.6188,实测值为1542.6145mz。[0899]实施例^274-0-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇62的合成[0900][0901]在室温下，向酯6126mg，17μπιο1在CH2Cl2ImL和MeOHImL中形成的搅拌溶液中加入NaOMe处于MeOH中的0.5Μ溶液，0.5mL。将反应物在室温下搅拌2h，在0°C下使用AmberIiteIR-120H+形式）中和，过滤并中和。通过快速柱色谱EtOAc己烷为1:3至2:1纯化残余物，从而得到中间体四醇的白色泡沫。[0902]使用氩气吹扫处于CH2Cl2tBuOH水（1:6:2，5mL中的中间体四醇，并在0°C下使用碳载PdOH220%ww加载量，30mg在相同的溶剂混合物（ImL中形成的悬液处理。使用氢气吹扫悬液，在氢气气氛下搅拌24h，过滤并浓缩。由于反应未进行完全，所以使残余物再次经历相同的条件，并在室温下搅拌48h。将混合物过滤并浓缩，通过固相萃取ChromabondC18，Macherey_Nagel纯化残余物，并冷冻干燥，从而得到三糖627.3mg，13μηιο1，79%，经过2个步骤）的白色固体。针对C26H47NO21M+Na+的HRMSESI计算值为570.2010，实测值为570.2000mz〇[0903]通过逐步自动化的糖基化作用而合成糖[0904]实施例1-28:葡萄糖构造模块32的合成[0905][0906]2-甲基-5-叔丁基苯基2-0-苯甲酰基-3-0-苄基-4,6-0-亚苯甲基-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖30[0907]将（2-甲基-5-叔丁基苯基）2，4,6-三-0-乙酰基-3-0-苄基-1-硫代-β-D吡喃葡萄糖（29溶解于MeOH中，加入NaOMeI.Oeq，将反应混合物过夜搅拌。使用IR-120-H+amberlite树脂中和混合物，过滤，浓缩并与甲苯共同蒸发。将粗品三醇溶解于DMF中。加入苯甲醛二甲基缩醛2.Oeq和催化量的对甲苯磺酸，将混合物在80°C下搅拌2h。在混合物冷却至室温后，加入饱和NaHCO3水溶液。在相分离后，使用乙酸乙酯3次萃取有机相。使用盐水洗涤合并的有机层，在MgS〇4上干燥，过滤并浓缩。将粗品溶解于DCM中，冷却至0°C并加入Bz2O2.Oeq，DMAP0.5eq和三乙胺4.Oeq。在完全转化后，使用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并使用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱纯化残余物，从而提供化合物（88%经过3个步骤）。1^:0.25己烷5丨^=9:1.[€[]0=68.96c=3.18,CHCl3.；IRthinfilm,chloroform：υ=2962,1729,1265,1093αιι-1；IH-MMR400MHz，CDC13S=8.01ddd，J=5.8,5.3,0.8Hz，2H，HAr，7.60ddd，J=7.1，2.6，1.3Hz，lH，HAr，7·51ddd，J=6.0,5.6,2.3Hz，3H，HAr，7.49-7.43m，2H，HAr，7·43-7·35m，3H，HAr，7.19dt，J=6.3,3.1Hz，lH，HAr，7.13dd，J=6.7,4.0Hz，3H，HAr，7.10-7.04m，3H，HAr，5.63s，lHCH02Ph，5.42-5.32m，lH，H-2，4.82d，J=11.9Hz，lH，CHHPh，4.81d，J=10.2Hz，lH，H-l，4.69d，J=12.0Hz，lH，CHHPh，4.39dd，J=10.5，5·0Ηζ，1Η，Η-6，），3·94-3·86m，3H，H-3，H-4，H-6，3.56dt，J=14.6,4.9Hz，lH，H-5，2.19s，3H，1.27s，9H·13C-NMR100MHz，CDC13δ165·23C=O，149·66，137·84，137·28，137.03,133.34,132.37,130.07,130.04,129.93,129.90,129.19,128.51，128.43,128.29，128.22,127.71,126.13,125.38Ar,101.44CHO2Ph,88.03C-I,81.64C-3,79.43C-4，74.36CH2Ph，72.25C-2，70.66C-5，68.81C-6，34.56CqtBu硫代），31.36tBu，20.36CH3硫代）；针对C38H4QO6SNa的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为647.2462，实测值为647〇[0908]2-甲基-5-叔丁基苯基2-0-苯甲酰基-3,6-二-0-苄基-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖31[0909]将化合物1的溶液与甲苯共同蒸发，并在氩气气氛下溶解于DCM6.5mL中。加入三乙基硅烷0.62mL，3.88_〇1和三氟乙酸酐0.27mL，1.94mmo1，并将溶液冷却至0°C。滴加三氟乙酸0.30mL，3.88mmol，并搅拌反应物，而且使其温暖至室温。在起始材料完全转化后，使用DCM稀释溶液，并使用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将合并的有机层在MgSO4上干燥，并在真空下除去溶剂。在硅胶上通过快速柱色谱纯化残余物（己烷乙酸乙酯为9:1至7:3，从而提供白色泡沫92%。针对C38H4206SNa的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为649.2600，实测值为649.2585。[0910]2_甲基-5-叔丁基苯基2-0-苯甲酰基-3,6_二-〇-苄基-4-0-芴基甲氧基羰基-卜硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷32[0911]在氩气气氛下将化合物31溶解于DCM6.5mL中。在0°C下向溶液中加入9-芴基甲基氯甲酸酯8.3g，31.9mmo1和吡啶3.44mL，42.5mmol。在起始材料完全转化后，使用DCM稀释溶液，并使用IMHCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液萃取。将合并的有机相在MgSO4上干燥，并在真空下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，从而得到题述化合物，针对C53H52OsSNa的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为871.3281，实测值为871.3311。[0912]实施例1-29:葡萄糖构造模块35的合成[0913][0914]2-甲基-5-叔丁基苯基2，3_二-O-苄基-4,6-0-亚苯甲基-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷34[0915]在氩气气氛下，将（2-甲基-5-叔丁基苯基4，6-0-苯亚甲基-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷33溶解于DCM6.5mL中。在O°C下，将苄基溴和NaH加入至溶液中。在起始材料完全转化后，使用甲醇猝灭反应混合物，并使用醚稀释，再使用饱和NH4Cl萃取。将合并的有机相在MgSO4上干燥，并在真空下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，从而得到题述化合物。针对C38H4205SNa的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为633·2651，实测值为633·2644。[0916]2_甲基-5-叔丁基苯基6-0-乙酰基-2,3-二-〇-苄基-4-0-芴基甲氧基羰基-丨-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷35[0917]向（2-甲基-5-叔丁基苯基2，3_二-O-苄基-4，6-0_亚苯甲基-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷34在中形成的溶液中加入TFA和水。在结束后，使用己烷倒出粗品，从而除去副产物。所得的粗品用于下一步反应。在-15°C下，向粗品的溶液中加入乙酸，2-氯-1-甲基吡啶碘化物和DABCO。在起始材料完全转化后，使用DCM稀释溶液，使用IMHCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液萃取。将合并的有机相在MgSO4上干燥，并在真空下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，从而得到题述化合物。在氩气气氛下，将粗品溶解于DCM6.5mL中。在TC下，将9-荷基甲基氯甲酸酯（8.3g，31.9mmol和卩比啶（3.44mL，42.5mmol加入至溶液中。在起始材料完全转化后，使用DCM稀释溶液，使用IMHCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液萃取。将合并的有机相在MgS〇4上干燥，并在真空下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，从而得到题述化合物。针对C48H5QO8SNa的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为809.3124,实测值为809.3137。[0918]实施例1-30:2-甲基-5-叔丁基苯基3，6-二-0-乙酰基-2，4-二-0-苄基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷37的合成[0919][0920]使（2-甲基-5-叔丁基苯基4,6-0-亚苯甲基-2-0-苄基-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷（36TetrahedronLetter，1999,40,6523与甲苯共同蒸发，并在Ar气氛下溶解于DCM170mL中。加入BH3在THF108mL，108mmol中形成的IM溶液，并将溶液冷却至0°C。在IOmin后，加入三氟甲磺酸三甲硅烷酯（I.66mL，9.2mmol并搅拌反应物。在结束后，使用DCM稀释溶液，并使用饱和NaHCO3水溶液滴猝灭。在MgSO4上干燥有机相，并在真空下除去溶剂。粗产物未经进一步纯化而直接用于下一步骤。[0921]向粗品在DCM中形成的溶液中加入乙酸酐（8.3g，31.9mmo1和吡啶（3.44mL，42.5mmo1。在起始材料完全转化后，使用DCM稀释溶液，使用饱和NaHCO3水溶液萃取。将合并的有机相在MgS〇4上干燥，并在真空下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，从而提供题述化合物（37。针对C35H4207SNa的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为629.2546，实测值为629.2522。[0922]实施例1-31:被保护的半乳糖构造模块的合成[0923][0924]将乙基2,3_二-0-苄基-4,6-0-亚苯甲基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷38与甲苯共同蒸发，并在Ar气氛下溶解于DCM6.5mL中。加入三乙基硅烷0.62mL，3.88mmo1和三氟乙酸酐0.27mL，1.94mmol，并将溶液冷却至0°C。滴加三氟乙酸（0.30mL，3.88mmol，并搅拌反应物，而且使其温暖至室温。在起始材料完全转化后，使用DCM稀释溶液，并使用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将合并的有机层在MgS〇4上干燥，并在真空下除去溶剂。在硅胶上通过柱色谱纯化残余物（己烧乙酸乙酯为9:1至7:3，从而得到白色泡沫94%。[ChristopherE.Martin?Markusff.ffeishaupt?andPeterH.Seeberger?Chem.Commun.?2011?47?10260-10262.][0925]在氩气气氛下，将乙基2，3，6-三-0-苄基-I-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷溶解于DCM6·5mL中。在0°C下将乙酸酐（8·3g，31·9mmo1和吡啶（3·44mL，42·5mmo1加入到溶液中。在起始材料完全转化后，使用DCM稀释溶液，并使用IMHCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液萃取。将合并的有机相在MgS〇4上干燥，并在真空下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，从而得到题述化合物40。（Chem.Commun·，2011，47,10260[0926]乙基2,3,6_三-0-苄基-4-0-芴基甲氧基羰基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷41[0927]在0°C下，向化合物39的溶液中加入9-荷基甲基氯甲酸酯8.3g，31.9mmol和卩比啶3.44mL，42.5mmol。在起始材料完全转化后，使用DCM稀释溶液，并使用IMHCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液萃取。将合并的有机相在MgSO4上干燥，并在真空下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物，从而提供题述化合物。针对C44H44〇7SNa的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为739.2705，实测值为739.2673。[0928]实施例1-32:葡糖醛酸构造模块42的制备[0929][0930]根据Angew·Chem·Int·Ed·2013，52，5858中所述的过程合成甲基（2-甲基-5-叔丁基-苯基-2-0-苯甲酰基-3-0-苄基-4-0-芴基甲氧基羰基-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯42。[0931]实施例1-33:官能化的固体支持物的合成[0932]根据Angew·Chem·Int·Ed·2013，52，5858中所述的过程合成官能化树脂。[0933][0934]实施例1-34:—般过程1:自动化模式[0935]原液的制备[0936]活化剂溶液:将N-碘代琥珀酰亚胺（I.48g，6.66mmol和TfOH60yL，0.66mmol溶解于DCM20mL和二^恶烷20mL的混合物中。[0937]Fmoc脱保护溶液:制备20%三乙胺在DMFvv中的溶液。[0938]硫代糖苷构造模块溶液:将0.25mmol构造模块溶解于2mlDCM中。[0939]模式1:糖基化:将树脂在2mLDCM中溶胀，并将反应器的温度调节至Tl。为了进行糖基化反应，排放DCM并将构造模块的溶液5eq处于I.OmLDCM中）递送至反应器中。在达到设定温度后，通过加入活化剂（5eq处于I.OmL溶液中）开始反应。在温度Tl下进行糖基化5min，并且在T2进行糖基化45min。将该过程重复2次。[0940]在反应完全后，排放溶液并使用DCM洗涤树脂6次，每次使用2mL，时间25s。将该过程再重复2次。[0941]模式2:Fmoc脱保护:使用DMF洗涤树脂6次），在2mLDMF中溶胀，并将反应器的温度调节至25°C。为了Fmoc脱保护，排放DMF，并将20%三乙胺处于DMF中的2mL溶液递送至反应器中。在5min后，将反应溶液收集于寡糖合成仪的级份收集器中，并将20%三乙胺处于DMF中的2mL溶液传递至树脂中。将该过程重复3次。为了下一步的糖基化，使用DMF，THF，DCM每种物质洗涤6次）洗涤树脂。为了Fmoc定量，合并反应溶液，并取得IOOyL等分液。使用20%三乙胺处于DMF中的溶液将等分液稀释至5mL，并测定在λ=294ηπι下的UV吸光率。[0942]由固体支持物上的切割Angew.Chem.Int.EcL2013,52,5858-5861:[0943]连续的光切割流反应器-一般过程:流反应器设备由弧长27.9cm且功率450W的中压Hg灯Hanovia构成，其被石英玻璃冷却系统中的UV过滤器Pyrex，在305nm下透射率为50%包围，其中所述的冷却系统与制冷机连接，以保持反应温度为25°C。氟化的乙烯丙烯FEP管（内径:0.03英寸;容积：12mL缠绕冷却系统。注射器栗与FEP管线连接，用于通过反应器的入口冲洗溶剂和树脂。通过玻璃料过滤固体支持物，并合并产物溶液，然后在真空下除去溶剂。UV灯定位于盒中，其另外通过风扇冷却。[0944]为了完成自动化合成工艺，使用DCM洗涤树脂6次），在2mLDCM中溶胀，并转移至一次性注射器（20mL中。为了制备光反应器，使用15mLMeOH洗涤FEP管，然后使用流速4mL·min-1以15mLDCM洗涤。为了切割，将树脂由一次性注射器20mL缓慢注射至反应器中，并使用15mLDCM流速:500yL·min-1推送通过所述的管线。为了洗掉剩余的树脂，使用20mLDCM流速:500yL·min-1洗涤所述的管线。离开反应器的悬液被导入过滤器中，其中树脂被滤出，并使用DCM洗涤。使用15mLDCM在流速4mL·min-1下再平衡所述的管线。整个过程实施2次。在真空下蒸发所得的溶液，并通过HPLC纯化粗产物柱:Luna二氧化硅柱；流速：5mL·min-1〇[0945]一般过程2:完全脱保护GlobalDeprotection[0946]在0°C下，向纯化的糖在THF和MeOH1.2ml，vv=4:1的混合物中形成的溶液中加入IMLi0H-35%H202150uL，vv=2:l。将反应物温暖至室温，并保持。4hr后，加入IMKOH0.5mL，并搅拌混合物。在结束后，使用IR-120-H+安伯来特树脂中和混合物，过滤并浓缩。将粗品溶解于MeOH，乙酸乙酯和乙酸（5mL:0.75mL:0.25mL中，然后加入PdC20mg。在氩气气氛下，将混合物鼓泡30min，然后在H2气氛下鼓泡12hr，然后过滤并浓缩。通过HPLCHyper-carbon纯化残余物，并冷冻干燥，从而得到糖（甲酸盐的白色固体。[0947]运行自动化的一般过程：[0948]将实施例1-3365mg;加载量0.385mm〇lg;0.025mm〇l的官能化树脂加载于合成仪的反应器中，并在2mLDCM中溶胀。为了开始合成顺序，使用DMF、THF、然后使用DCM3次，每次使用2mL，时间为25s连续地洗涤树脂。实施用于各个构造模块的模式1和用于Fmoc脱保护的模式2，从而生产各个糖结构。[0949]HPLC上的纯化[0950]在合成所需的化合物后，将树脂由固体支持物上切割下来。通过半制备型HPLC纯化粗产物（柱:Luna-Silica21X250mm;5ym;流速：5mLmin;洗脱剂：己烧乙酸乙酯；梯度：20%5min—60%在45min内）—100%在5min内）；检测：210和280nm，从而提供目标寡糖。[0951]在所需的化合物完全脱保护后，通过半制备型HPLC纯化粗产物柱丄111^-取?從-Carbon21X250mm;5ym;流速:5mLmin;洗脱剂:0.1%甲酸水溶液0.1%甲酸乙腈溶液；梯度：10%5min—40%在30min内）—100%在5min内）；检测:ELSD，从而提供目标寡糖。[0952]实施例mN-苄氧基羰基-5-氨基-戊基甲基2-0-苯甲酰基-3-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-2-0-苯甲酰基-3，6-二-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-6-0-乙酰基-2，3-二-0-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃半乳糖苷（19a的合成[0953][0954]根据反应顺序制备四糖21a:[0955][0956]8%得自树脂，针对CllHll7N027Na的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为1906·7711，实测值为1906·7590。[0957]实施例1-35:5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖苷19的制备[0958][0959]四糖19a经过一般的脱保护过程，从而提供四糖19:36%;针对C29H52NO22的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为766.2975，实测值为766.2988。[0960]实施例1-36:N-苄氧基羰基-5-氨基-戊基4-0-乙酰基-2，3，6-三-0-苄基-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-甲基2-0-苯甲酰基-3-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-2-0-苯甲酰基-3,6-二-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-6-0-乙酰基-2,3-二-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷20a的合成[0961][0962]根据以下反应顺序制备四糖20a:[0963][0964]16%得自树脂，针对Cll2Hll9N028Na的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为1948.7816,实测值为1948.7796。[0965]实施例1-37:5-氨基戊基α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷20的制备[0966][0967]四糖20a经过一般的脱保护过程，从而提供四糖20:40%;针对C29H52NO22的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为766.2975,实测值为766.2964。[0968]实施例U8:N-苄氧基羰基-5-氨基-戊基3，6_二-〇-乙酰基-2，4-二-0-苄基-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-O-苄基-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-甲基2-0-苯甲酰基-3-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-2-0-苯甲酰基-3,6-二-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷21a的制备[0971]20%得自树脂，针对Cii2Hii9NO28Na的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为1948.7816,实测值为1950.7906。[0972]实施例1-39:5_氨基戊基α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷21的制备[0973][0974]四糖21a经过一般的脱保护过程，从而提供四糖21:42%;针对C29H52NO22的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为766.2975，实测值为766.2977。[0975]实施例丨-40:N-苄氧基羰基-5-氨基-戊基2-0-苯甲酰基-3，6-二-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-6-0-乙酰基-3，4-二-0-苄基-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-2，3，6-三-O-苄基-Ct-D-吡喃半乳糖基-1—4-甲基2-0-苯甲酰基-3-0-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯22a的合成[0976][0977]根据以下反应顺序合成四糖22a:[0978][0980]21%得自树脂，针对CiioHii7N〇27Na的MSESI+-HRMSmz[M+Na]+计算值为1906·7711，实测值为1906·7624。[0981]实施例卜41:5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸22的合成[0982][0983]四糖22a经过一般的脱保护过程，从而提供四糖22:52%;针对C29H52NO22的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为766.2975，实测值为766.2988。[0984]根据实施例1-28至1-34所述过程的本发明糖的其他实例：[0985]63[0986]针对C41H71NO32的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为1090·3959;[0987]5-氨基戊基α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖苷；[0988]64[0989]针对C42H73NO32的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为1104·4116;[0990]5-氨基戊基吡喃半乳糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷；[0991]65[0992]针对C4IH69NO33的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为1104·3752;[0993]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷；[0994]66[0995]针对C41H69NO33的MSESI+-HRMSmz[Μ+Η]+计算值为1104·3752;[0996]5-氨基戊基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸；[0997]67[0998]针对C42H75NO31的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为1090·4323;[0999]5-氨基戊基a-D-吡喃葡萄糖基-Qj4-a-D-吡喃半乳糖基-Qj4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖苷；[1000]68[1001]针对〇41出3勵31的]^已51+-!11«^1112阳+!1]+计算值为1076,4167;[1002]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷；[1003]69[1004]针对C41H73NO31的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为1076,4167;[1005]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷；[1006]70[1007]针对C42H75NO31的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为1090·4323;[1008]5-氨基戊基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷70;[1009]71[1010]针对C33H57N027的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为890·3118;[1011]3-氨基丙基α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖苷；[1012]72[1013]针对C34H59N027的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为914·3274;[1014]5-氨基戊基a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷；[1015]73[1016]针对C33H57N027的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为890·3118;[1017]3-氨基丙基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷；[1018]74[1019]针对C35H59NO28的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为942.3224;[1020]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸；[1021]75[1022]针对C34H6INO26的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为890·3482;[1023]4-氨基丁基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷；[1024]76[1025]针对C36H65NO26的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为928·3795;[1026]6-氨基己基α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖苷；[1027]77[1028]针对C33H59NO26的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为886·3325;[1029]3-氨基丙基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷；[1030]78[1031]针对C35H63N026的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为914·3638;[1032]5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷；[1033]79[1034]针对C28HsiNO2I的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为738·2954;[1035]4-氨基丁基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷；[1036]80[1037]针对C27H49NO21的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为724·2797;[1038]3-氨基丙基a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-Qy4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷；[1039]81[1040]针对C29H53NO21的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为752·3110;[1041]6-氨基己基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷；[1042]82[1043]针对C4。H7lN03l的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为1062·4010;[1044]4-氨基丁基β-D-吡喃葡萄糖基-Qj4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qj4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖苷；[1045]83[1046]针对C39H69NO3I的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为1048·3854;[1047]3-氨基丙基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷；[1048]84[1049]针对C39H69NO3I的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为1048·3854;[1050]3-氨基丙基α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷；[1051]85[1052]针对C36H65NO26的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为928·3795;[1053]6-氨基己基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷；[1054]86[1055]针对C33H59NO26的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为886.3325;[1056]3-氨基丙基a-D-吡喃葡萄糖基-Qj4-a-D-吡喃半乳糖基-Qj4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖苷；[1057]87[1058]针对C34H6INO26的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为900·3482;[1059]4-氨基丁基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷；[1060]88[1061]针对C28H5lN02l的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为738·2954;[1062]4-氨基丁基β-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃葡萄糖基-Qy4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷；[1063]89[1064]针对C30H55NO2I的MSESI+-HRMSmz[M+H]+计算值为766·3267;[1065]6-氨基己基α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷.[1066]生物学试验[1067]实施例2-1:使用CodeLinkNHS载玻片的微阵列合成[1068]使用自动压电阵列机器（Scienion，Berlin，Germany使所示的聚糖在CodeLinkNHS载玻片上形成斑点，并在室温下温育24hI%wv处于I3BS中）。在室温下，使载玻片在封闭缓冲剂（IOOmM乙醇胺处于50mMNaPi中，pH9中温育30min，每次都使用水和乙醇洗涤，洗涤3次，并干燥。然后，在37°C下，使用处于磷酸盐缓冲的生理盐水中的1%wv牛血清白蛋白将载玻片封闭Ih，使用水洗涤3次，并干燥。[1069]实施例2-2:使用根据实施例2-1中所述的过程合成的微阵列进行结合试验[1070]通过以下过程实施结合试验:在天然SP8多糖存在或缺乏下，将使用通式⑴所示的糖涂敷的微阵列载玻片与所示稀释度的兔抗-SP8分型血清或人类肺炎球菌参照血清007SP使用Pneumovax®疫苗免疫的287个人的合并血清，其中所述的疫苗购自NationalInstituteforBiologicalStandardsandControl温育，并使用焚光标记的抗兔（山羊抗体IgG_FITC，abcamab6717或抗人二级抗体（AlexaFluor488山羊抗人IgM，InvitrogenA21215；AlexaFluor647山羊抗人IgG，InvitrogenA21445〇[1071]实施例2-3:使用二琥珀酰亚胺已二酸酯使合成四糖10和18与CRM197缀合[1072][1073][1074]在室温下，向二琥泊酰亚胺己二酸酯（10mg，29ymol和三乙胺（10yL，72ymol在无水DMSO150yL中形成的搅拌溶液中滴加四糖10或18大约2mg，2.8μπιο1在无水DMSO150μL中形成的悬液。在室温下，在氩气气氛下将反应物搅拌2h，并使用IOOmM磷酸钠缓冲液pH7.4NaPi，200yL处理。使用氯仿（IOmL萃取混合物，并通过离心进行相分离2min，1800g，室温）。弃去有机相，并2次重复萃取步骤。在1.5mL反应管中通过离心使水性层澄清（lmin，14500g，室温），并加入至CRM197lmg，17.3nmol在NaPiImL中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16h，并使用离心过滤器（IOkDaMffCO，Millipore，Darmstadt，Germany透析。通过MLDI-MS表征缀合物：[1075]缀合物58:大约67000!112平均引入10.7个四糖分子）[1076]缀合物59:大约6600〇!112平均引入9.6个四糖分子）[1077]实施例2-4:免疫过程[1078]使用实施例2.3中获得的总体积为10^1^的〇«^?8缀合物相当于4以8合成聚糖）使用弗氏佐剂（Sigma-Aldrich，St·Louis，US，明研^Alhydrogel，Brenntag或未使用佐剂配制在第〇、14和28天皮下注射免疫小鼠（6-8周龄的雌性Balbc小鼠，CharlesRiver。通过聚糖阵列监测免疫应答。在接受使用弗氏佐剂配制的所述缀合物的小鼠#1160中，缀合物59诱导了寡糖特异性免疫应答。重要的是，在由小鼠#1160得到的免疫血清中观察到针对天然Sp8多糖的有效的免疫应答参见图5。[1079]实施例2-5:单克隆抗体的生成[1080]根据制造商的指示，使用BM-CondimedHlRoche，Penzberg，Germany制备单克隆抗体。在融合后，使用有限的稀释法生成单一的克隆，随后进行2轮的亚克隆。通过聚糖阵列和ELISA监测抗体的生产。最终分离33个克隆，其生产识别四糖19和Sp8天然多糖的mAb。[1081]克隆子IH8和IF1在无血清培养基中扩展。使用Pr〇teinGAntibodyPurification试剂盒Pro_Chem，Littleton，USA由细胞培养物上清液纯化MAb1H8参见图6。使用HiLoad16603卯6^61柱抑^Healthcare，LittleChalfont，UK，并使用PBS作为缓冲剂通过凝胶过滤色谱来纯化MAbIFl。[1082]实施例2-6:酶联免疫吸附测试ELISA[1083]使用高度结合性聚苯乙稀96孔板Corning，Corning，US进行ELISA。在4°C下，使用处于PBS中的浓度为10ygmL的天然Sp8多糖（SSIDiagnostica，Kopenhagen涂敷板达20h。在37°C下，使用处于I3BS中的10%vv胎牛血清封闭板，并使用包含0.1%vVTween20的PBSPBS-T洗涤1次。施加抗Sp8mAbs50yL的细胞培养物上清液。将板在37°C下温育Ih，使用I3BS-T洗涤3次，并使用辣根过氧化物酶HRP标记的二级抗体（山羊抗小鼠IgGHRP缀合物，dianova,Hamburg,Germany处理。将板用PBS-T洗涤3次，并根据制造商的指示使用TMB底物BDBiosciences，SanJose，US测量HRP活性。如ELISA评估的那样，由#1160生成的单克隆抗体特异性地识别合成糖19和天然Sp8多糖。[1084]实施例2-7:表面等离子体共振技术[1085]在BiacoreT100仪器；GEHealthcare上实施表面等离子体共振技术。通过使用theMouseAntibodyCaptureKitandAmineCouplingKitGEHealthcare固定来进行分析。固定大约10000个应答单位RU的捕获抗体。在参照细胞大约10000RU中，将市售可得的小鼠IgG编号026502,Invitrogen，Carlsbad，US作为仿制品固定。每次运行前，使用50ygmL的mAb浓度捕获大约800RU的mAb1H8。分别使用I3BS作为运行缓冲剂、流速为30μLmin并且结合时间为60s而解离时间为120s来进行运行。以浓度为lOygmL使用多糖，并且以20μΜ处于I3BS中的浓度使用多糖18。单克隆抗体mAb1H8特异性地识别合成糖18和天然Sp8多糖参见图7。[1086]实施例2-8:UV灭活的肺炎链球菌的免疫荧光[1087]在室温下，通过在I3BS中使用254nm辐照IOmin将肺炎链球菌血清型8ATCC6308或血清型IATCC6301大约4xl08CfumL灭活。通过离心收获细胞，使用I3BS洗涤1次，并在包含0.5%wv酵母提取物和20%vv甘油的ToddHewittBroth中冷冻。就免疫荧光而言，将细菌8xl08cfuST8或4xl08cfuST1解冻，通过离心收获（16800g，15min，r.t·，并在缓冲剂A50mMNaHC03，100mMNaCl，pH7.5中洗涤1次。将细胞再次悬浮于缓冲剂AImL中，并使用异硫氰酸焚光素FITC，Sigma-Aldrich溶液（10mgmL于DMSO中）处理至最终浓度为〇.111^111匕在37°：下将细菌在黑暗中标记111，通过离心收获，并使用处于1^311^中的0.25%wvBSA洗涤2次。使用装配有LSM700共聚焦激光扫描显微镜的AxioImager.M2系统（CarlZeissMicroscopyGmbH，Jena，Germany，通过焚光显微术监测标记。将细胞悬浮于PBS中的1%wvBSAImL用于ST8，0.5mL用于ST1中，并将悬液分配成2个等分液。使用针对鼠疫耶尔辛杆菌Yersiniapestis脂多糖核心三糖的mAb1H8或mAb1E12IgGl作为同种型对照来处理悬液，至最终mAb浓度为10ygmL。在4°C下，将细菌在搅拌下在黑暗中温育16h，并使用处于PBS0.5mL中的1%wvBSA洗涤。将细胞悬浮于山羊抗小鼠IgG-Alexa635缀合物200yL于PBS中的1%wvBSA中，1:100稀释，Invitrogen，在室温下在黑暗中温育1.5h，并使用处于I3BS中的1%wvBSA和I3BS分别为0.5mL洗涤。通过荧光显微镜观察焚光标记的细菌，并使用Zen2011软件CarlZeissMicroscopyGmbH处理图像。如图8所示，使用缀合物59免疫会诱导形成识别天然SP-8多糖和ST8细菌的抗体。[1088]实施例2-9:通过流式细胞术评估mAbs1H8和IFl与肺炎链球菌血清型8细菌的结合[1089]如上文所述参见实施例2.8，将肺炎链球菌血清型8ATCC6308，血清型IATCC6301或血清型3PN36，NCTC7978进行UV灭活、FITC标记，并使用荧光二级抗体（抗小鼠IgG_Alexa635缀合物或抗小鼠IgM-Alexa680缀合物，Invitrogen处理。使用FACSCantoII流式细胞仪BDPharmingen，Heidelberg，Germany实施流式细胞术，并使用FlowJo软件TreeStarInc.481113111，01?，1]34分析。单克隆抗体1!18和1?1与肺炎链球菌血清型8结合，但不结合肺炎链球菌血清型1或3参见图9。由于未观察到抗体同种型对照或者与肺炎链球菌血清型1或3的结合，所以单克隆抗体与ST8肺炎球菌之间的相互作用具有特异性。[1090]实施例2-10:调理吞噬性杀灭测试[1091]如Romero-Steineretal·，Clin·Diagn·Lab·Immunol·，1997，4中所述进行调理吞性杀灭测试。简言之，如所报告（Romero-Steineretal·，1997，使用N,N-二甲基甲酰胺使HL-60细胞分化1周，使用OPKA缓冲剂Hanks缓冲剂，具有0.1%wv明胶洗涤2次，并且在使用前直接在相同的缓冲液中稀释成密度为IO7细胞mL。使细菌在37°C5%CO2下在生长培养基Todd-Hewitt肉汤+0.5%wv酵母提取物）中生长至对数阶段0D0.2-0.3，在冷冻培养基具有15%vv甘油的生长培养基）中稀释成密度为大约IO6细胞mL，并且在-80°C下在0.5mL等分液中冷冻。使用OPKA缓冲剂稀释细菌，并等分每份20yL，1000个细胞）于96孔板中。使用合适的抗体或抗血清（1:4稀释液处理细菌悬液，并在37°C下温育15min。加入补体来源幼兔补体，^1此1^，1^1^和分化的1-60细胞悬液4^1^，吞噬细胞细菌比例为400:1，并将悬液在37°C下在摇动（220rpm下温育45min。在3个重复中实施调理吞噬作用。将每个孔的10%内含物平铺于ColumbiaAgar平板上，并在37°C5%CO2下温育ΙΟ-ΐ2h后计数集落。对照孔缺乏抗体或补体来源。[1092]针对合成肺炎链球菌血清型8四糖18而产生的单克隆抗体1H8在所有检验浓度下在补体和分化的HL-60细胞作为对照血清存在下展现出相似的调理吞噬性杀灭能力（分别为兔肺炎链球菌8型分型血清（1:4稀释和人类抗血清007sp1:4稀释），但是同种型对照mAb没有这样的能力参见图10。[1093]实施例2-11:使用单克隆抗体mAbs1H8和IFl的聚糖阵列分析[1094]实施以下结合试验:在SP8荚膜多糖存在或缺乏下，并包含化合物19，49，90，60，62,55和57,温育如实施例2.1所示合成的微阵列载玻片。[1095]如图11所示，三糖62、四糖19、四糖60、五糖55和六糖57能够以相似的强度被mAbs1H8和IFl识别，但是较小的结构49和90不能被识别。[1096]如图11所示，通过使用天然SP8多糖进行抑制，消除了mAbsIH8和IF1与五糖55和六糖57的结合，由此证明了这些糖具有与天然多糖重叠的表位。[1097]实施例2-12:通过微阵列评估mAb28H11与本发明的糖的结合[1098]如上文所示制造聚糖阵列（实施例2-1和2-2，不同之处在于使用针对天然Sp多糖产生的鼠科单克隆抗体28H11IgMYanoandPirofski2011，Clin.VaccineImmunol·，181，59-66以不同的稀释度、在加入或未加入10ygmL肺炎链球菌8型CPS的条件下进行结合。驴抗小鼠IgMAlexaFluor®594缀合物（dianova，Hamburg,Germany用作用于检测的二级抗体。[1099]MAb28H11针对天然肺炎链球菌8型CPS产生的鼠科IgM得到良好表征，能够保护小鼠免于在各种背景下被活的肺炎链球菌8型肺炎球菌感染YanoandPirofski2011，Clin.VaccineImmunol.，181，59-66。聚糖微阵列分析表明mAb28H11与对肺炎链球菌8型具有特异性的糖19之间有有效的相互作用，如通过高达lOygmL的天然肺炎链球菌8型CPS才消除结合所表明的参见图12。[1100]实施例2-13:使用双4-硝基苯基己二酸酯使寡糖与CRM197的缀合[1101]向寡糖（下文指定的量;通常为〇.2μπιο1在无水DMSO和无水吡啶（100-200yL的1:3νν混合物中的搅拌溶液加入双4-硝基苯基）己二酸酯（相对于糖的量为12当量;通常为2.4μπι〇1和三乙胺（IOyL。在氩气气氛下，在室温下将反应物搅拌2h。将混合物骤冷并冻干。使用氯仿4x0.5mL和二氯甲烷4x0.5mL研磨残余物，使用DMSO作为溶剂转移至新的反应管中，并再次冷冻干燥。使用离心过滤器（IOkDaMWCO，Millipore，Darmstadt，Germany针对0·IM磷酸钠缓冲剂pH8.0将CRM1973mg，52nmol进行2次透析，浓缩至大约300yL并加入至活化的寡糖中。将混合物在室温下搅拌16h并针对水透析4次参见上文）。取等分物用于表征，并针对磷酸盐缓冲的生理盐水透析混合物3次。通过MALDI-T0FMS参见图13,SDS-PAGE和Western印迹表征糖缀合物。[1102]所使用的寡糖的确切的量[1103]四糖18:2·6μπιο11.9mg[1104]四糖60:2·ΙμπιοίI·5mg[1105]六糖57:1·9μηιο12·Omg[1106]缀合物〇«1197-18:大约655031112平均引入8.8个四糖分子）[1107]缀合物〇«1197-60:大约682811112平均引入12.9个四糖分子）[1108]缀合物0«1197-57:大约635351112平均引入4.6个六糖分子）[1111][1112]实施例2-14:在兔中评价针对实施例2-13所示的缀合物的免疫应答[1113]在第O天和第14天，使用糖缀合物CRM197-18，CRM197-60或CRM197-5710yg聚糖剂量或CRM197IOOyg在多个位点皮下免疫兔n=3组）。在第O天、14天和21天收集血清。图15概括了免疫研究的结果。[1114]使用缀合物免疫的所有兔均显示针对肺炎链球菌8型CPS-相关的寡糖和肺炎链球菌8型CPS的显著的免疫应答。因此，所有的缀合物在兔中均诱导针对肺炎链球菌细菌的免疫力。

权利要求：1.一种通式⑴所示的糖，或者其药物可接受的盐：V5Ii-Ux+3-Ux+2_Ux+i-Ux-〇-L~NH2I其中：X为选自I，2，3和4中的整数；V*_表不H-，H-UX-或H-Ux+i-Ux-;R#表示-COOH或-CH2OH;L表示连接子。2.根据权利要求1所述的糖，其中R#表示-C00H。3.根据权利要求1或2所述的糖，其中V*-表示H-Ux+1-Ux-。4.根据权利要求1或2所述的糖，其中V*-表示H-Ux-。5.根据权利要求1或2所述的糖，其中V*-表示H-。6.根据权利要求1-5的任意一项所述的糖，其中X表示3。7.根据权利要求1所述的糖，其选自：α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—1-2-氨基）乙醇（10，β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇（18，5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷19，5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷60，5-氨基戊基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷20，5-氨基戊基a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷21，5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸22，a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇55，α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—1-2-氨基）乙醇57，5-氨基戊基a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷63;5-氨基戊基吡喃半乳糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷64;5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷65;5-氨基戊基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸66;5-氨基戊基a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷67;5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷68;5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷69;5-氨基戊基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷70；3-氨基丙基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷71;5-氨基戊基a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷72;3-氨基丙基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷73;5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸74;4-氨基丁基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖苷75;6-氨基己基a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖苷76;3-氨基丙基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃葡萄糖基-1—4-α-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷77;5-氨基戊基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷78;4-氨基丁基a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖苷79;3-氨基丙基a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷80;6-氨基己基β-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃葡萄糖基-1—4-a-D-吡喃半乳糖基-1—4-β-D-吡喃葡萄糖苷81。8.—种缀合物，其包含根据权利要求1-7中任意一项所述的通式（I所示的糖，所述糖通过-O-L-NH2基团的氮原子与免疫原性载体共价连接。9.根据权利要求7所述的通式⑵所示的缀合物：[V*-Ux+3-Ux+2-Ux+i-Ux-0-L-NH-ff]m-CRMi97⑵其中：m由2至18构成；a表示1至10的整数；b表示1至4的整数；以及作，1^+3，1^+2，1^+1，1]^和1^具有权利要求1-7中任意一项所定义的含义。10.根据权利要求1-7中任意一项所述的糖或者根据权利要求8或9所述的缀合物，其用于在人类和或动物宿主中产生保护性免疫应答。11.根据权利要求1-7中任意一项所述的糖或者根据权利要求8或9所述的缀合物，其用于预防和或治疗与细菌有关的疾病，其中所述的细菌在它们的荚膜多糖中包含以下糖片段的一种：a-D-Glcp-1—4-a-D-Galp-1—4-β-D-GlcAp-1—4-β-D-Glcp，β-D-Glcp-1—4-α-D-Glcp-1—4-α-D-Galp-1—4-β-D-GlcAp，β-D-GlcAp-1—4-β-D-Glcp-1—4-α-D-Glcp-1—4-α-D-Galp，α-D-Galp-1—4-β-D-GlcAp-1—4-β-D-Glcp-1—4-α-D-Glcp。12.根据权利要求11所述使用的糖或缀合物，其中所述的细菌为肺炎链球菌血清型8。13.根据权利要求11所述使用的糖或缀合物，其中所述的与细菌有关的疾病选自肺炎、脑膜炎、中耳炎、菌血症，以及慢性支气管炎、鼻窦炎、关节炎和结膜炎的急性加重。14.一种疫苗，其包含根据权利要求1-7中任意一项所述的糖或者根据权利要求8或9所述的缀合物，以及至少一种药物可接受的佐剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、赋形剂和或稀释剂。15.根据权利要求1-7中任意一项所述的糖，其在用于检测针对肺炎链球菌血清型8的抗体的免疫测定中用作标志物。

百度查询： 马普科技促进协会 针对肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)血清型8的疫苗