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申请/专利权人：德国癌症研究中心

摘要：本发明涉及通式I的苯并咪唑‑2‑胺，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如本文中所定义；制备所述化合物的方法；可用于制备所述化合物的中间体化合物；包含所述化合物的药物组合物和结合物；以及所述化合物作为唯一试剂或与其他活性成分结合用于制造用于治疗或预防疾病，尤其是肿瘤的药物组合物的用途。

主权项：1.式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体或盐，或其混合物： 其中：R1表示卤原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、C1-C6-烷基-S-以及C1-C6-卤代烷基-S-；R2表示氢原子；R3表示氢原子；R4表示氢原子；R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素、氰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、硝基、R13O-、R13S-、R13OC＝O-C1-C6-烷基-、R13OC＝O-C2-C6-烯基-、R13OC＝O-C1-C6-烷氧基-、R14R15NC＝O-C1-C6-烷基-、R14R15NC＝O-C2-C6-烯基-、R14R15NC＝O-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-S-、C1-C6-烷基-S＝O-、C1-C6-烷基-S＝O2-、C1-C6-卤代烷基-S-、-C＝OOR13、-C＝ONR14R15、-C＝ONR14S＝O2R16、-NR14R15、-NR14C＝OR16、-NR14C＝OR17、-NR14S＝O2R16、-S＝O2OR13以及-S＝O2NR14R15；其中所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基；R6表示氢原子或卤原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基以及C1-C6-烷氧基；R7表示氢原子；R8表示C1-C3-烷基；R9、R10和R11彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；R12表示氢原子；R13表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-C2-C6-烷基-以及C1-C3-烷氧基-C2-C6-烷基-；R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-C2-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C2-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基、H2N-C2-C6-烷基-、C1-C3-烷基NHC2-C6-烷基-、C1-C3-烷基2NC2-C6-烷基-、R13OC＝O-C1-C6-烷基-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C6-烷基-以及杂芳基-C1-C6-烷基-；其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C＝OOR13、以及-C＝ONH2；其中所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基；或R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；所述4-6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、氨基、羟基、卤素以及氰基；或所述4-6元杂环烷基任选地被一个或两个卤原子取代；R16表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基、HO-C3-C6-环烷基-、C1-C6-卤代烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C6-烷基-、苯基、杂芳基以及4至6元杂环烷基；其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C＝OOR13以及-C＝ONR14R15；其中所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基；R17表示选自以下的基团：-NR14R15以及C1-C6-烷氧基。

全文数据：作为MIDH1抑制剂用于治疗肿瘤的1-环己基-2-苯基氨基苯并咪唑技术领域[0001]本发明涉及如本文中所描述并定义的通式I的苯并咪唑-2-胺化合物，制备所述化合物的方法，可用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为唯一试剂或与其他活性成分结合用于制造用于治疗或预防疾病、尤其是肿瘤的药物组合物的用途。背景技术[0002]本发明涉及抑制突变的异柠檬酸脱氢酶ImIDHlR132H的化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和结合物，所述化合物用于制造用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。[0003]异柠檬酸脱氢酶IDH是细胞代谢中的关键酶，其将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，并且属于通过不同电子受体的利用而定义的2个亚组。其中的两种，异柠檬酸脱氢酶1和2使用NADP+作为电子受体。IDHl位于细胞质和过氧化物酶体中而IDH2作为TCA循环不可缺少的一部分位于线粒体中，例如在以下反应式中：[0004]异柠檬酸+NADP+—a-酮戊二酸+C〇2+NADPH+H+[0005]两种酶均作为同源二聚体而发挥作用。[0006]在各种肿瘤实体——包括神经胶质瘤、急性髓细胞性白血病AML、软骨肉瘤、胆管癌、黑素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等一一中，IDHl或IDH2在不同的氨基酸位置突变（BalssJ.ActaNeuropathol.2008Dec;1166:597-602,MardisER,NEnglJMed.2009Sep10；361II:1058-66,AmaryMF,JPathol.201IJul；2243:334-43,BorgerDRjOncologist.2012；17I:72-9,ShibataT,AmJPathol.201IMar；1783:1395-402,GhiamAF,Oncogene.2012Aug16；3133:3826,CairnsRA,Blood.2012Feb23；1198:1901-3。这种突变总是杂合的和相互排斥的。已发现，这些突变中的大多数位于酶的催化结构域中的关键位置上（负责2-氧戊二酸配位），例如IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97和IDH2R140、IDH2R172DangL.，Nature，2009Dec10;4627274:739-44。在神经胶质瘤中，超过70%的非原发性胶质母细胞瘤是IDHl突变的，而在92.7%的IDHl突变的肿瘤中，精氨酸被组氨酸代替（IDH1R132HHartmannC，ActaNeuropathol.20090ct;1184:469-74。[0007]野生型氨基酸在那些催化残基处的替代导致了酶的新变体neomorphic活性，从而将α-酮戊二酸转化为R-2-羟基戊二酸2-HGd-HG是代谢废物，也是一种肿瘤代谢物，并且其被认为有助于肿瘤生成DangL·,Nature，2009Dec10;4627274:739-44，在正常细胞中仅产生非常低的水平的2-HG，但含IDH突变的细胞则产生高水平的2-HG。在具有IDH突变的肿瘤中也发现了大量的2-HG。还记载了在具有高2-HG水平的其他病症的患者中的IDH突变，例如在以超生理水平的2-HG2-HG酸尿）为特征的罕见的神经代谢紊乱中KranendijkM,Science.20100ct15；3306002:336〇[0008]因此，IDH突变及其新变体活性的抑制是用于肿瘤和其他IDH突变相关疾病的潜在的治疗选项。[0009]W002092575A1涉及作为膜融合相关事件（例如输血transfusion的抑制剂的苯并咪唑化合物。[0010]W003007945A1和W00204425A2特别涉及作为RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂的苯并咪唑化合物。[0011]W02009059214A1涉及一种β-结合的苯并咪唑衍生物。[0012]W02008153701A1涉及作为KSP驱动蛋白活性抑制剂的苯并咪唑化合物。[0013]W02005121132A1涉及具有抗HCV作用的稠合杂环化合物。[0014]ΕΡ0385850Α2公开了用于治疗心血管疾病和十二指肠溃疡的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑衍生物。[0015]W00032578A1公开了作为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物。[0016]W02004085425A1特别公开了具有VEGFRKDR抑制活性的苯并咪唑化合物。[0017]ΕΡ1810677Α1公开了作为GPR40受体功能调节剂的苯并咪唑化合物。[0018]EPl069124Α1公开了作为ORLl-受体激动剂的2-苯并咪唑胺化合物。[0019]W02010034796A1公开了作为属于类二十烷酸和谷胱甘肽代谢家族中的膜相关蛋白的酶的抑制剂的苯并咪唑化合物。[0020]W02009116074A2公开了作为大麻素调节剂的取代的苯并咪唑。[0021]W003074515Α1公开了作为ΤΙΕ-2和或VEGFR-2抑制剂的苯并咪唑衍生物。[0022]W02005044793A2特别公开了作为CRF受体拮抗剂的苯并咪唑化合物。[0023]W02006099379A2公开了作为β-分泌酶抑制剂的吲哚衍生物。[0024]W02010100249A1特别公开了作为微粒体前列腺素Ε2合酶-1的抑制剂的苯并咪唑化合物。[0025]然而，上述现有技术没有记载如本文所定义的特定取代的本发明的通式（I的苯并咪唑化合物，或如本文中所描述并定义的以及如下文称为“本发明的化合物”的其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物，或其药理活性。[0026]现已发现，所述本发明化合物具有出人意料的和有利的性质，这构成本发明的基础。[0027]具体而言，已经发现所述的本发明的化合物有效地抑制了突变的异柠檬酸脱氢酶ImIDHlR132H，因此可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和或其转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征，包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤在内的恶性淋巴瘤，包括脑肿瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤例如间变性星形细胞瘤，弥漫性星形细胞瘤，胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，继发性多形性胶质母细胞瘤），包括非小细胞和小细胞肺肿瘤在内的胸部的肿瘤，包括胆管癌在内的胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺癌及其他妇科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤，皮肤肿瘤，以及包括软骨肉瘤在内的肉瘤，和或其转移瘤。发明内容[0028]根据第一方面，本发明包括通式（I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：[0030]其中：[0031]R1表示卤原子或选自以下的基团：[0032]Ci-C6_烧基、Ci-C6_烧氧基、Ci-C6_齒代烧基、Ci-C6_齒代烧氧基、氛基、（Ci-C6_烧基-S-以及Ci_C6-齒代烧基-S-;[0033]R2表不氢原子；[0034]R3表不氢原子；[0035]R4表示氢原子；[0036]R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：[0037]齒素-、氛基、Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C6_[ii代烧基、Cl-C6_[ii代烧氧基、硝基、R130-、R13S-、R130C=0-Ci-C6-烷基_、R130C=0-C2-C6-烯基_、R130C=0-Ci-C6-烷氧基）-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基）-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基）-、R14R15NC=0-Ci-C6_烧氧基_、（Ci-C6_烧基_S-、（Ci-C6_烧基_S=0（Ci-C6_烧基_S=02_、C1-C6-卤代烧基-S-、-C=00R13、-C=0NR14R15、-c=0NR14S=02R16、-NR14R15、-NR14C=0R16、-NR14C=0R17、-NR14S=02R16、-S=02OR13以及-S=02NR14R15;[0038]R6表示氢原子或卤原子或选自以下的基团：[0039]Cl-C6-烧基以及-：6-烧氧基；[0040]R7表不氢原子；[0041]R8表示C1-C3-烷基；[0042]R9、Rlt^R11[0043]彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；[0044]R12表不氢原子；[0045]R13表示氢原子或选自以下的基团：[0046]Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基）_以及（Cl-C3_烧氧基）_C2_C6_烧基_;[0047]R14和R15[0048]彼此独立地选自：氛、Ci-C6_烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基）_、（Ci-C3_烧氧基-C2_C6_烧基_、Cl-C6_[ii代烧基、H2N-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧基NHC2_C6_烧基_、C1-C3-烷基2NC2-C6-烷基-、R13OC=0-C1-C6-烷基-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基-Cl_C6-烧基-以及杂芳基_Cl_C6-烧基-;[0049]其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧氧基、Cl-C3_齒代烧基、Cl-C3_[ii代烷氧基、卤素、氰基、-C=00R13、以及-C=0NH2;[0050]或[0051]R14和R15[0052]与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；[0053]所述4-6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代=C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧氧基、氛基、轻基、齒素以及氰基；[0054]或所述4-6元杂环烷基任选地被一个或两个卤原子取代；[0055]R16表示氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-X3-C6-环烷基、HO-C3-C6-环烧基-、Ci_C6-齒代烧基、（C1-C3-烧氧基-Ci_C6-烧基-、苯基、杂芳基以及4至6元杂环烷基；[0056]其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧氧基、Cl-C3_齒代烧基、Cl-C3_[ii代烷氧基、齒素、氰基、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;[0057]R17表示选自以下的基团：-NR14R15以及C1-C6-烷氧基。[0058]本文中提及的术语优选具有以下含义：[0059]术语“卤原子”、“卤素或“卤应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。[0060]术语uC1-C6-烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和的一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2_二甲基丙基、新戊基、1，1_二甲基丙基、4-甲基戊基、3_甲基戊基、2_甲基戊基、1-甲基戊基、2_乙基丁基、1-乙基丁基、3，3_二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2_二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子（uC1-C4-烷基”），例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地具有1、2或3个碳原子（uC1-C3-烷基”），例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。[0061]术语"-C1-C8-亚烷基理解为优选意指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的二价的直链或支链的饱和烃链或“系链tether”），例如-CH2-“亚甲基”或亚烷基或例如-CH2-CH2-“亚乙基”或“-C2-亚烷基-”）、-CH2-CH2-CH2-、-CHCH3-CH2-或-CCH32-“亚丙基”或“-C3-亚烷基-”），或例如-CH2-CHCH3-CH2-、-CH2-CCH32-、-CH2-CH2-CH2-CH2-“亚丁基”或“-C4-亚烷基」’）、“_C5-亚烷基例如-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-“正亚戊基”），或“-C6-亚烷基例如-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Ch2-“正亚己基”）4寺别地，所述亚烷基系链具有^^*或5个碳原子G-C1-C5-亚烷基-”），更特别具有1或2个碳原子G-C1-C2-亚烷基_”），或3、4或5个碳原子（"-C3-C5-亚烷基。[0062]术语uC1-C6-卤代烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和的一价烃基，其中术语uC1-C6-烷基”如上定义并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤原子（即一个卤原子独立于另一个替换。特别地，所述卤原子为F。所述C1-C6-卤代烷基为j_-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3或CH2CH2CF3。[0063]术语uC1-C6-烷氧基”应理解为优选意指式-0-C1-C6-烷基）的直链或支链的饱和的一价基团，其中术语uC1-C6-烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。[0064]术语uC1-C6-卤代烷氧基”应理解为优选意指如上所定义的直链或支链的饱和的一价心-：6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤原子替换。特别地，所述卤原子为F。所述Ci-C6-卤代烷氧基为，例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。[0065]术语uC2-C6-烯基”应理解为优选意指含有一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的一价烃基，特别地具有2或3个碳原子（uC2-C3-烯基”），应理解，在所述烯基含有多于一个双键的情况下，所述双键可以彼此孤立或彼此共轭。所述烯基为，例如乙稀基、稀丙基、（E-2-甲基乙稀基Z-2-甲基乙稀基、高稀丙基homoallyl、（E-丁-2-稀基、（Z-丁_2_稀基、（E-丁-1-稀基、（Z-丁-1-稀基、戊_4_稀基、（E-戊_3_稀基、（Z-戊-3-稀基、（E-戊_2_稀基、（Z-戊_2_稀基、（E-戊-1-稀基、（Z-戊-1-稀基、己_5_稀基、E-己稀基、⑵-己稀基、（E-己稀基、⑵-己稀基、（E-己稀基、⑵-己-稀基、（E-己-1-稀基、（Z-己-1-稀基、异丙稀基、2_甲基丙_2_稀基、1-甲基丙_2_稀基、2-甲基丙-1-稀基、（E-I-甲基丙-1-稀基、（Z-I-甲基丙-1-稀基、3_甲基丁_3_稀基、2_甲基丁_3_稀基、1-甲基丁_3_稀基、3_甲基丁_2_稀基、（E_2_甲基丁_2_稀基、⑵_2_甲基丁-稀基、（E-1-甲基丁_2_稀基、⑵-1-甲基丁_2_稀基、（E_3_甲基丁-1-稀基、⑵_3_甲基丁稀基、（E_2_甲基丁-1-稀基、（Z_2_甲基丁-1-稀基、（E-1-甲基丁-1-稀基、（Z-1-甲基丁_1_稀基、1，1_二甲基丙稀基、1_乙基丙_1_稀基、1_丙基乙稀基、1_异丙基乙稀基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-稀基、（E_3_甲基戊_3_稀基、⑵_3_甲基戊_3_稀基、E_2_甲基戊_3_稀基、⑵_2_甲基戊-3-稀基、（E-I-甲基戊_3_稀基、（Z-I-甲基戊_3_稀基、（E_4_甲基戊_2_稀基、⑵-4-甲基戊稀基、（E_3_甲基戊_2_稀基、（Z_3_甲基戊_2_稀基、（E_2_甲基戊_2_稀基、⑵_2_甲基戊_2_稀基、E-1-甲基戊_2_稀基、⑵-1-甲基戊_2_稀基、E_4_甲基戊-1-稀基、（Z-4-甲基戊-1-稀基、（E_3_甲基戊-1-稀基、（Z-3-甲基戊-1-稀基、（E_2_甲基戊-1_稀基、⑵_2_甲基戊-1-稀基、（E-I-甲基戊-1-稀基、⑵-1-甲基戊-1-稀基、3_乙基丁-3-稀基、2-乙基丁稀基、I-乙基丁稀基、（E-3-乙基丁稀基、（Z-3-乙基丁稀基、（E乙基丁稀基、（Z乙基丁稀基、（E乙基丁稀基、（Z乙基丁-2-稀基、（E乙基丁稀基、（Z乙基丁稀基、2-乙基丁稀基、（E-I-乙基丁_1_稀基、⑵_1_乙基丁_1_稀基、2_丙基丙_2_稀基、1-丙基丙_2_稀基、2_异丙基丙_2_稀基、1_异丙基丙_2_稀基、（E_2_丙基丙-1-稀基、（Z_2_丙基丙-1-稀基、（E-I-丙基丙-1-稀基、（Z-I-丙基丙稀基、（E异丙基丙稀基、⑵异丙基丙稀基、（E-I-异丙基丙_1_稀基、⑵_1_异丙基丙_1_稀基、E-3,3-二甲基丙-1-稀基、⑵_3,3_二甲基丙-1-稀基、1_1，1_二甲基乙基）乙稀基、丁_1，3_二稀基、戊-1，4_二稀基、己-1，5_二稀基或甲基己二稀基。特别地，所述基团为乙稀基或稀丙基。[0066]术语uC3-C6-环烷基”应理解为意指含有3、4、5或6个碳原子的饱和的一价的单环烃环。所述C3-C6-环烷基为，例如单环烃环，例如环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环。[0067]术语uC3-C6-环烷氧基”应理解为意指式-0-C3-C6-环烷基）的饱和的一价的单环烃基，其中术语uC3-C6-环烷基”如上定义，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。[0068]术语“4至6元杂环烷基”应理解为意指含有3、4或5个碳原子且含一个或两个杂原子的基团的饱和的一价单环经环，所述含杂原子的基团选自：0、s、S=0、S=02、NH和C=〇;其中4元杂环烷基仅含有一个选自以下的含杂原子的基团:0、S、S=0、S=02、NH和C=0。所述4至6元杂环烷基通过任何一个碳原子或通过，如果存在的话，氮原子连接至分子的其余部分。[0069]特别地，不限于此，所述杂环烷基可为4元环，例如氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；或5元环，例如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基（dioxolinyl、吡咯烷基、咪唑烷基或吡唑烷基;或6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基或哌嗪基。[0070]术语“杂芳基”应理解为优选意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子（“5至14元杂芳基”基团）、特别是5或6或9或10个原子且含有至少一个可相同或不同的杂原子的一价的单环、双环或三环芳环体系，所述杂原子为例如氧、氮或硫，此外在每种情况下均可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、吖辛因基20^1^1、吲嗪基、嘌呤基、噌啉基^1111〇111^1、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基naphthpyridiny1、蝶啶基、咔唑基、叮啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吨基xanthenyl和氧杂环庚稀基oxepinyl。[0071]通常，除非另有提及，杂芳基包括其所有可能的异构体形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基;或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。[0072]本文通篇所使用的术语“Ci_C6”--例如在“Ci_C6-烧基”、“Ci-C6-^'代烧基”、“Ci_C6-烷氧基”或uC1-C6-^i代烷氧基”的定义的上下文中一一应理解为意指具有1至6的有限数目的碳原子（即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应进一步理解为，所述术语“Q-C6”应解释为其中所包括的任何子范围，例如Ci-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-ClC1-C5;特别为_C2、Cl-C3、Cl-C4、Cl-C5、Cl-C6;更特别为Cl-C4;在“Cl-C6_齒代烧基”或“Cl-C6_齒代烧氧基”的情况下，甚至更特别为C1-C2t3[0073]类似地，如本文中所使用的，本文通篇所使用的术语“C2_C6”一一例如在uC2-C6-烷基”和uC2-C6-烯基”的定义的上下文中一一应理解为意指具有2至6的有限数目的碳原子即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应进一步理解为，所述术语“C2-C6”应解释为其中所包括的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5;特别为C2-C3。[0074]此外，如本文中所使用的，本文通篇所使用的术语“C3_C6”一一例如在uC3-C6-环烷基”的定义的上下文中一一应理解为意指具有3至6的有限数目的碳原子（S卩3、4、5或6个碳原子）的环烷基。还应进一步理解为，所述术语“C3_C6”应解释为其中所包括的任何子范围，例如C3-C6、CfC5、C3-C5、C3-C4、CfC6、C5-C6;特别为C3-C6。[0075]术语“取代的”意指指定原子上的一个或多个氢原子被从指定基团中选择的基团替换，条件是不超过指定的原子在现有情况下的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。取代基和或变量的组合只有在这些组合产生稳定化合物时才允许。[0076]术语“任选取代的”意指用特定基团、原子团或部分任选取代。[0077]如果取代基由多于一个的部分组成，如在例如（C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基）-的情况下，在取代基的开头或末端的连字符标记与分子其余部分的连接点。[0078]环体系取代基意指连接到芳族或非芳族环体系的取代基，其例如替换了环体系上的可用氢。[0079]如本文中所使用的，例如在本发明的通式的化合物的取代基的定义中的术语“一个或多个”应理解为意指“一个、二个、三个、四个或五个，特别为一个、二个、三个或四个，更特别为一个、二个或三个，甚至更特别为一个或两个”。[0080]如本文中所使用的，术语“离去基团”是指在化学反应中被替换为带有结合电子的稳定类型的原子或原子团。优选地，离去基团选自：卤素，特别为氯、溴或碘，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，九氟丁磺酰氧基，（4-溴苯磺酰氧基，（4-硝基苯磺酰氧基，（2-硝基苯磺酰氧基，（4-异丙基苯磺酰氧基，（2，4,6_三异丙基苯磺酰氧基，（2，4,6_三甲基苯磺酰氧基，（4-叔丁基苯磺酰氧基，苯磺酰氧基以及4-甲氧基苯磺酰氧基。[0081]本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被原子数相同但原子质量不同于在自然界中通常或主要发现的原子质量的原子所替换的化合物。可纳入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分别为2H氘）、3H氚）、nC、13C、14C、15N、170、180、3¥、3¥、333、345、353、365、1中、36：1、8如、1231、1241、1291和1311。本发明化合物的某些同位素变体，例如其中纳入一种或多种放射性同位素如3H或14C的同位素变体可用于药物和或底物组织分布研究。氚化和碳-14S卩14C同位素因其易于制备和易于检测而是特别优选的。此外，由于更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，用同位素如氘取代可提供某些治疗优势，因此在一些情况下是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规方法——例如通过说明性方法或通过下文实施例中描述的制备方法使用合适试剂的适当同位素变体制备。[0082]在本文中使用的复数形式的词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等，也表示单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。[0083]“稳定化合物”或“稳定结构”意味着化合物足够稳定从而从反应混合物中分离至有用的纯度，并且配制成有效的治疗剂。[0084]本发明的化合物任选地含有一个或多个不对称中心，这取决于所需的各种取代基的位置和性质。不对称碳原子以（R或S构型存在，在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，以及在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于给定键——例如与指定化合物的两个取代的芳环邻接的中心键——的受限制的旋转，也可能存在不对称性。[0085]本发明的化合物任选地含有不对称的硫原子，例如不对称的亚砜，其结构为：例如[0087]其中*表示可结合至分子的其余部分的原子。[0088]环上的取代基也可以顺式或反式形式存在。意在将所有这些构型（包括对映异构体和非对映异构体包括在本发明的范围内。[0089]优选的化合物为产生更需要的生物活性的化合物。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。此类材料的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术来完成。[0090]光学异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐或通过形成共价非对映异构体。合适的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二对甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体混合物可基于各自非对映异构体的物理和或化学差异通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成其各自的非对映异构体。然后将光学活性的碱或酸从分离的非对映异构体盐中释放出来。用于分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱法例如，手性HPLC柱），有或没有常规衍生化，最优地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daice1制造，例如ChiracelOD和ChiracelOJ等等，均可常规地选择。有或没有衍生化的酶分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可通过利用光学活性起始材料的手性合成来获得。[0091]为了限定类型彼此不同的异构体，参照UPACRulesSectionEPureApplChem45,11-30,1976〇[0092]本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，以单一立体异构体或所述立体异构体例如R-或S-异构体，或E-或Z-异构体）的任意比例的混合物的形式。本发明的化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体）的分离通过任何合适的现有技术方法如色谱法、尤其是手性色谱法来实现。[0093]此外，本发明的化合物还可以互变异构体的形式存在。例如，含有吡唑部分作为杂芳基的本发明的任意化合物例如均可以IH互变异构体或2H互变异构体或甚至是以任意量的所述两种异构体的混合物而存在，或三唑部分例如可以IH互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体或甚至是以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物而存在。另一个实例还涉及可以互变异构体存在的二羟基噁唑，它们两个如下所示：[0095]本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，以单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任何混合物的形式。[0096]此外，本发明的化合物可以N-氧化物存在，其定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。[0097]本发明还涉及本文中所公开的化合物的有用形式，例如代谢物，水合物，溶剂合物，前药，盐、特别是药学上可接受的盐，以及共沉淀物。[0098]本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂特别是水、甲醇或乙醇作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂、特别是水的量可以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂合物的情况下，例如水合物，半_hemi-、半-semi-、单-、一倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物分别是可能的。本发明包括所有这些水合物或溶剂合物。[0099]此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱或游离酸或两性离子的形式，或可以盐的形式存在。所述盐可为任何盐，有机或无机加成盐，特别是通常用于制药业的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。[0100]术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如参见S·Μ·Berge等人“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm·Sci·1977,66，1-19〇[0101]本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可为例如在链或环中具有氮原子的本发明的化合物的酸加成盐，例如其具有足够的碱性，例如与无机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸bisulfuric、磷酸或硝酸;或例如与有机酸的酸加成盐，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、i^一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-4-羟基苯甲酰基苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫代氰酸。[0102]此外，本发明的化合物的另一种合适的药学上可接受的具有足够的酸性的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与具有生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1，6_己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2，3，4_丁三醇的盐。此外，碱性含氮基团可用以下试剂季铵化:例如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯；以及硫酸二戊酯，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬质酰基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。[0103]本领域技术人员将还认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任何一种通过使该化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐通过各种已知方法使本发明的化合物与合适的碱反应来制备。[0104]本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，以单一盐或所述盐的任意比例的任何混合物的形式。[0105]在本文中，特别是在合成中间体和本发明的实例的实验部分中，当将化合物作为与相应的碱或酸的盐形式提及时，所述盐形式其通过各自的制备和或纯化方法获得）的准确化学计量组成在大多数情况下是未知的。[0106]除非另有规定，化学名称或结构式的后缀例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“XHCl”、“xCF3COOH'“XNa+”等应理解为不是化学计量规格，而仅仅是盐形式。[0107]这类似地适用于其中合成中间体或实例化合物或其盐已经通过所述制备和或纯化方法以具有如果定义未知化学计量组成的溶剂合物例如水合物的形式获得的情况。[0108]如本文中所用的，术语“可体内水解的酯”应理解为意指本发明的含有羧基或羟基的化合物的可体内水解的酯，例如在人体或动物体中水解产生母酸或醇的药学上可接受的酯。关于羧基的合适的药学上可接受的酯包括例如烷基酯，环烷基酯，和任选取代的苯基烷基酯、特别是苄基酯A-C6烧氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯^1-C6烧酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，酞基phthalidyl酯；C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧杂环戊-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊-2-基甲基；以及C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基，并且可在本发明的化合物中的任何羧基处形成。[0109]本发明的含有羟基的化合物的可体内水解的酯包括无机酯如磷酸酯和[α]_酰氧基烷基醚，以及相关化合物，其由于酯断裂的体内水解而产生母羟基。[α]_酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2_二甲基丙酰氧基甲氧基。关于羟基的可体内水解酯的形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基得到烷基碳酸酯）、二烷基氨基甲酰基和N-二烷基氨基乙基-N-烷基氨基甲酰基得到氨基甲酸酯）、二烷基氨基乙酰基和羧乙酰基。本发明包括所有这些酯。[oho]此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，或作为单一多晶型物或作为多于一种多晶型物的任意比例的混合物。[0111]本发明包括上述通式（I的化合物，其中R1表示卤原子或选自以下的基团=C1-C6-烧基、Cl_C6-烧氧基、Cl_C6-齒代烧基、Cl_C6-齒代烧氧基、氛基、（Cl_C6-烧基-S-以及Cl-C6-齒代烧基-S-。[0112]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1表示选自以下的基团：Cl_C6-烧基、Cl_C6-烧氧基、Cl_C6-齒代烧基、Cl_C6-齒代烧氧基、（Cl_C6-烧基-S-以及Ci-C6-齒代烧基-S-。[0113]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1表示选自以下的基团：Cl_C6-齒代烧基、Cl_C6-齒代烧氧基以及Cl_C6-齒代烧基-S-。[0114]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1表示选自以下的基团：C1-C3-烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-齒代烧氧基、（C1-C3-烧基_S-以及C1-C3-齒代烧基-S-。[0115]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1表示选自以下的基团：C1-C3-齒代烧基、C1-C3-齒代烧氧基以及C1-C3-齒代烧基-S-。[0116]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1表示选自以下的基团：乙基、乙氧基、氰基、4?3、-^3、-30?3、异丙基、异丙氧基以及-0：册2。[0117]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1表示选自以下的基团：乙基、乙氧基-、_〇CF3、异丙基、异丙氧基以及-OCHF2的基团。[0118]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1表示选自以下的基团：-OCF3和-OCHF2。[0119]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1表示选自以下的基团：乙基、乙氧基、异丙基以及异丙氧基。[0120]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1表示选自以下的基团：-OCF3、-SCF3以及-CF3。[0121]本发明包括上述通式⑴的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素_、氰基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烧基、Ci-C6_[ii代烧基、Ci-C6_[ii代烧氧基、硝基、R130_、R13S-、R130C=0-Ci-C6_烧基_、R13OC=0-C2-C6-烯基）-、R130C=0-C1-C6-烷氧基）-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基）-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基-、R14R15NC=0-C1-C6-烷氧基）、（C1-C6-烷基-S-、（C1-C6_烧基）_S=0（Ci-C6_烧基）_S=02_、（Ci-C6_[ii代烧基）_S-、-C=00R13、-C=0NR14R15、-C=0NR14S=02R16、-NR14R15、-NR14C=0R16、-NR14C=0R17、-NR14S=02R16、-S=020R13以及-S=02NR14R150[0122]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素_、氛基、Ci-C6_烧基、Ci-C6_[ii代烧基、Ci-C6_[ii代烧氧基、R13O-、R13S-、（Ci-C6_烧基_S-、Ci-C6_烧基）_S=0（Ci-C6_烧基）_S=02_、（Ci-C6_齒代烧基）_S-、-C=0OR13以及-C=0NR14R150[0123]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素_、氛基、Ci-C3_烧基、Ci-C3_[ii代烧基、Ci-C3_[ii代烧氧基、R13O-、R13S-、（Ci-C3_烧基_S-、C1-C3-烧基-S=0-、（C1-C3-烧基-S=02-、（C1-C3-齒代烧基-S_、_C=0OR13以及-C=0NR14R150[0124]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素-J1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、R13O-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15。[0125]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：齒素-J1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、R13O-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15。[0126]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素_、氛基、Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C6_[ii代烧基、Cl-C6_[ii代烧氧基、硝基、R130_、R13S-、R13OC=0-Ci-C6_烧基_、R130C=0-C2_C6_稀基_、R130C=0-Ci-C6_烧氧基-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基-、R14R15NC=0-Ci-C6_烧氧基_、（Ci-C6_烧基_S-、（Ci-C6_烧基_S=0-、（Ci-C6_烧基_S=02_、（Cl-C6-卤代烷基-S-、-C=0OR13、-C=0NR14R15、-C=0NR14S=02R16、-NR14R15、-NR14C=0R16、-NR14C=0R17、-NR14S=02R16、-S=02OR13以及-S=02NR14R15;[0127]其中所述杂芳基选自：[0128]噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吨基以及氧杂环庚烯基。[0129]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素_、氛基、Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C6_[ii代烧基、Cl-C6_[ii代烧氧基、硝基、R130_、R13S-、R13OC=0-Ci-C6_烧基_、R130C=0-C2_C6_稀基_、R130C=0-Ci-C6_烧氧基-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基-、R14R15NC=0-Ci-C6_烧氧基_、（Ci-C6_烧基_S-、（Ci-C6_烧基_S=0-、（Ci-C6_烧基_S=02_、（Cl-C6-卤代烷基-S-、-C=0OR13、-C=0NR14R15、-C=0NR14S=02R16、-NR14R15、-NR14C=0R16、-NR14C=0R17、-NR14S=02R16、-S=02OR13以及-S=02NR14R15;[0130]其中所述杂芳基选自：[0131]噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。[0132]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素_、氛基、Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C6_[ii代烧基、Cl-C6_[ii代烧氧基、硝基、R130_、R13S-、R13OC=0-Ci-C6_烧基_、R130C=0-C2_C6_稀基_、R130C=0-Ci-C6_烧氧基-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基-、R14R15NC=0-Ci-C6_烧氧基_、（Ci-C6_烧基_S-、（Ci-C6_烧基_S=0-、（Ci-C6_烧基_S=02_、（Cl-C6-卤代烷基-S-、-C=0OR13、-C=0NR14R15、-C=0NR14S=02R16、-NR14R15、-NR14C=0R16、-NR14C=0R17、-NR14S=02R16、-S=02OR13以及-S=02NR14R15;[0133]其中所述杂芳基选自：[0134]噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。[0135]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素_、氛基、Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C6_[ii代烧基、Cl-C6_[ii代烧氧基、硝基、R130_、R13S-、R13OC=0-Ci-C6_烧基_、R130C=0-C2_C6_稀基_、R130C=0-Ci-C6_烧氧基-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基-、R14R15NC=0-Ci-C6_烧氧基_、（Ci-C6_烧基_S-、（Ci-C6_烧基_S=0-、（Ci-C6_烧基_S=02_、（Cl-C6-卤代烷基-S-、-C=0OR13、-C=0NR14R15、-C=0NR14S=02R16、-NR14R15、-NR14C=0R16、-NR14C=0R17、-NR14S=02R16、-S=02OR13以及-S=02NR14R15;[0136]其中所述杂芳基选自：[0137]i，2-噁唑-4-基、I，3-噁唑-5-基、IH-吡唑-4-基、IH-吡唑-5-基、啦啶-4-基、I，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、IH-四唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基以及1，3，4-噁二唑-2_基。[0138]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素-、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、R13O-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;[0139]其中所述杂芳基选自：[0140]噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。[0141]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：齒素-J1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、R13O-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;[0142]其中所述杂芳基选自：[0143]噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。[0144]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素-、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、R13O-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;[0145]其中所述杂芳基选自：[0146]噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。[0147]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素-、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、R13O-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;[0148]其中所述杂芳基选自：[0149]噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。[0150]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R5表示苯基或杂芳基；其中所述基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：氟、甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、-cf3、-c=ooh、-c=ooch3-c=onh2;[0151]其中所述杂芳基选自：[0152]噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。[0153]本发明包括上述通式（I的化合物，其中R6表示氢原子或卤原子或选自以下的基团:Cl-C6_烧基和Cl-C6_烧氧基。[0154]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6表示氢原子或卤原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基。[0155]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6表示氢原子或Cl-C3_烧基。[0156]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6表示氢原子或甲基。[0157]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6表示氢原子基团。[0158]本发明包括上述通式⑴的化合物，其中R8表示C1-C3-烷基。[0159]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R8表示C1-C2-烧基。[0160]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R8表示甲基。[0161]本发明包括上述通式（I的化合物，其中R9、R1Q和R11彼此独立地选自：氢和^-：3-烧基。[0162]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R9、R1和R11彼此独立地选自：氢和甲基。[0163]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R8表示氢原子，R9表示氢原子，R1t3表示甲基并且R11表示甲基。[0164]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R8表示甲基，R9表示氢原子，R1t3表示甲基并且R11表示甲基。[0165]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R8表示甲基，R9表示甲基，R1t3表示甲基并且R11表示甲基。[0166]本发明包括上述通式⑴的化合物，其中R13表示氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烧基、C3-C6-环烧基、HO-C2-C6-烧基-以及C1-C3-烧氧基-Ci_C6-烧基-。[0167]本发明包括上述通式⑴的化合物，其中R13表示氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烧基、C3-C6-环烧基、HO-C2-C6-烧基-以及C1-C3-烧氧基-Ci_C6-烧基-。[0168]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R13表示氢原子或Cl-C3_烧基。[0169]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R13表示氢原子或甲基。[0170]本发明包括上述通式⑴的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢X1-C6-烷基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧氧基）_C2_C6_烧基）_、Cl-C6_[ii代烧基、H2N-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧基NHC2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧基2NC2_C6_烧基_、R130C=0-C1-C6-烷基_、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C6-烷基-以及杂芳基-C1-C6-烷基-;其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧氧基、Cl-C3_齒代烧基、Cl-C3_[ii代烷氧基、卤素、氰基、-C=0OR13以及-C=0NH2;或[0171]R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基;所述4-6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代:C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、氨基、羟基、卤素以及氰基；或所述4-6元杂环烷基任选地被一个或两个卤原子取代。[0172]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氛、Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧氧基_C2_C6_烧基_、CrC6_[ii代烧基、H2N-C2_C6_烧基_、（Ci-C3_烧基NHC2_C6_烧基_、（Ci-C3_烧基）2NC2-C6-烷基-、R13OC=0-C1-C6-烷基-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C6-烷基_以及杂芳基-C1-C6-烷基-;其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Ci-C3-烧基、C3-C6-环烧基、C1-C3-烧氧基、C3-C6-环烧氧基、Ci-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、齒素、氰基、-C=0OR13以及-C=0nh2。[0173]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基以及C3-C6-环烷基。[0174]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基。[0175]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R14表示氢原子并且R15表示氢原子。[0176]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基;所述4-6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代:C1-C3-烧基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烷氧基、氨基、羟基、卤素以及氰基;或所述4-6元杂环烷基任选地被一个或两个卤原子取代。[0177]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基;所述4-6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代=C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基;或所述4-6元杂环烷基任选地被一个或两个卤原子取代。[0178]本发明包括上述通式⑴的化合物，其中R16表示氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烧基、HO-Cl-C6_烧基_、C3_C6_环烧基、HO-C3_C6_环烧基_、Cl-C6_[ii代烧基、（Cl-C3_烧氧基-C1-C6-烷基-、苯基、杂芳基以及4至6元杂环烷基;其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烧氧基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-齒代烧氧基、1¾素、氛基、-C=0OR13以及-C=0NR14R150[0179]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16表示氢原子或选自以下的基团：Cl-C3_烧基、HO-Cl-C3_烧基_、C3_C6_环烧基、HO-C3_C6_环烧基_、Ci-C3-卤代烷基、（C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、苯基、杂芳基以及4至6元杂环烷基;其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烧基、C1-C3-烧氧基、C3-C6-环烧氧基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-齒代烧氧基、齒素、氛基、-C=0OR13以及-C=0NR14R15〇[0180]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16表示氢原子或选自以下的基团：Ci_C3-烧基、C3-C6-环烧基、HO-C3-C6-环烧基）-、Ci_C3-齒代烧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、苯基以及4至6元杂环烷基;其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烧基、C3-C6-环烧基、C1-C3-烧氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C=0OR13以及-C=0NR14R150[0181]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16表示氢原子或选自以下的基团：Ci_C3-烧基、C3-C6-环烧基、HO-C3-C6-环烧基）-、Ci_C3-齒代烧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、苯基以及4至6元杂环烷基;其中苯基任选地被一个或两个卤原子取代。[0182]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16表示氢原子或选自以下的基团：Cl_C3-烧基、C3-C6-环烧基、（C1-C3-烧氧基-C1-C3-烧基-以及苯基。[0183]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16表示氢原子。[0184]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16表示选自以下的基团：C1-C3-烧基、C3-C6-环烧基以及C1-C3-烧氧基-C1-C3-烧基-。[0185]本发明包括上述通式（I的化合物，其中R17表示选自以下的基团：-NR14R15以及Cl-C6_烧氧基。[0186]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R17表示-NR14R15基团。[0187]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R17表示C1-C3-烧氧基。[0188]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式Ia的化合物[0190]其中#、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?12如上述任意实施方案中对于通式1的化合物的定义。[0191]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式Ib的化合物[0193]其中#、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?12如上述任意实施方案中对于通式1的化合物的定义。[0194]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式Ic的化合物[0196]其中#、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?12如上述任意实施方案中对于通式1的化合物的定义。[0197]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式Id的化合物[0199]其中#、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?12如上述任意实施方案中对于通式1的化合物的定义。[0200]应当理解，本发明还涉及上述优选实施例的任意组合。[0201]下文中给出了一些组合的实例。然而，本发明不限于这些组合。[0202]在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式（I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：[0204]其中：[0205]R1表示卤原子或选自以下的基团：[0206]Ci-C6_烧基、Ci-C6_烧氧基、Ci-C6_齒代烧基、Ci-C6_齒代烧氧基、氛基、（Ci-C6_烧基-S-以及Ci_C6-齒代烧基-S-;[0207]R2表示氢原子；[0208]R3表不氢原子；[0209]R4表示氢原子；[0210]R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：[0211]齒素-、氛基、Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C6_[ii代烧基、Cl-C6_[ii代烧氧基、硝基、R130-、R13S-、R130C=0-Ci-C6-烷基_、R130C=0-C2-C6-烯基_、R130C=0-Ci-C6-烷氧基）-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基）-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基）-、R14R15NC=0-Ci-C6_烧氧基_、（Ci-C6_烧基_S-、（Ci-C6_烧基_S=0（Ci-C6_烧基_S=02_、C1-C6-卤代烧基-S-、-C=00R13、-C=0NR14R15、-c=0NR14S=02R16、-NR14R15、-NR14C=0R16、-NR14C=0R17、-NR14S=02R16、-S=02OR13以及-S=02NR14R15;[0212]其中所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、啦咯基、噁挫基、噻挫基、咪挫基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基；[0213]R6表示氢原子或卤原子或选自以下的基团：[0214]Ci_C6-烧基以及Ci_C6-烧氧基；[0215]R7表示氢原子；[0216]R8表示C1-C3-烷基；[0217]R9nR10^PR11[0218]彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；[0219]R12表示氢原子；[0220]R13表示氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-C2-C6-烷基-以及Cl_C3-烧氧基-C2-C6-烧基-;[0221]R14和R15[0222]彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基以及C3-C6-环烷基；[0223]或[0224]R14和R15[0225]与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基;所述4-6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代:C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基;或所述4-6元杂环烷基任选地被一个或两个卤原子取代；[0226]R16表示氢原子或选自以下的基团=C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、（C1-C3-烷氧基）-C1-C3-烧基-以及苯基；[0227]R17表示选自以下的基团：-NR14R15以及C1-C3-烷氧基。[0228]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式（I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：[0230]其中：[0231]R1表示卤原子或选自以下的基团：[0232]Ci_C6-烧基、Ci_C6-烧氧基、Ci_C6-齒代烧基、Ci_C6-齒代烧氧基以及Ci_C6-齒代烧基_s_;[0233]R2表不氢原子；[0234]R3表示氢原子；[0235]R4表示氢原子；[0236]R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：[0237]齒素-、氛基、Ci-C6_烧基、Ci-C6_[ii代烧基、Ci-C6_[ii代烧氧基、R13O-、R13S-、（Ci-C6_烧基_S-、（Ci-C6_烧基_S=0（Ci-C6_烧基_S=02_、（Ci-C6_[ii代烧基_S-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;[0238]其中所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基；[0239]R6表示氢原子或卤原子或选自以下的基团：[0240]Cl-C6-烧基以及-：6-烧氧基；[0241]R7表不氢原子；[0242]R8表示C1-C3-烷基；[0243]R9、Rlt^R11[0244]彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；[0245]R12表示氢原子；[0246]R13表示氢原子或C1-C3-烷基；[0247]R14和R15[0248]彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；[0249]或[0250]R14和R15[0251]与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基;所述4-6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代:C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基。[0252]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式（I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：[0254]其中：[0255]R1表示卤原子或选自以下的基团：[0256]Ci_C6-齒代烧基、Ci_C6-齒代烧氧基以及Ci_C6-齒代烧基-S-;[0257]R2表示氢原子；[0258]R3表示氢原子；[0259]R4表示氢原子；[0260]R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：[0261]齒素-、氛基、Ci-C6_烧基、Ci-C6_[ii代烧基、Ci-C6_[ii代烧氧基、R130_、R13S-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;[0262]其中所述杂芳基选自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基；[0263]R6表示氢原子或卤原子或选自以下的基团：[0264]Ci_C6-烧基以及Ci_C6-烧氧基；[0265]R7表示氢原子；[0266]R8表示C1-C3-烷基；[0267]R9nR10^PR11[0268]彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；[0269]R12表不氢原子；[0270]R13表示氢原子或C1-C3-烷基；[0271]R14和R15[0272]彼此独立地选自：氢和-：3-烷基。[0273]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式（I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：[0275]其中：[0276]R1表示卤原子或选自以下的基团：[0277]Ci_C6-齒代烧基、Ci_C6-齒代烧氧基以及Ci_C6-齒代烧基-S-;[0278]R2表不氢原子；[0279]R3表示氢原子；[0280]R4表不氢原子；[0281]R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：[0282]卤素-、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、R13O-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;[0283]其中所述杂芳基选自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基；[0284]R6表不氢原子或C1-C3-基团；[0285]R7表示氢原子；[0286]R8表示C1-C3-烷基；[0287]R9、Rlt^R11[0288]彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；[0289]R12表不氢原子；[0290]R13表示氢原子或C1-C3-烷基；[0291]R14和R15[0292]彼此独立地选自：氢和-：3-烷基。[0293]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式（I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：[0295]其中：[0296]R1表示C1-C3-卤代烷氧基；[0297]R2表示氢原子；[0298]R3表不氢原子；[0299]R4表示氢原子；[0300]R5表示苯基或杂芳基;其中所述苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：[0301]-C=00H、-C=0CH3、-C=0NH2;[0302]其中所述杂芳基选自：[0303]3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基、IH-吡唑-4-基、3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基、3-甲基-IH-吡唑-4-基、IH-吡唑-5-基、1，2-噁唑-4-基、1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、IH-四唑-5-基、5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、3-乙氧基-5-甲基-1，2-噁唑-4-基；[0304]R6表示氢原子或甲基；[0305]R7表示氢原子；[0306]R8表示C1-C3-烷基；[0307]R9表示氢原子和C1-C3-烷基；[0308]R1表示C1-C3-烷基；[0309]R11表示C1-C3-烷基；[0310]R12表不氢原子。[0311]根据第一方面，本发明包括通式（I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：[0313]其中[0314]R1表示-O-CF3;[0315]R2表示氢原子；[0316]R3表不氢原子；[0317]R4表示氢原子；[0318]R5表示苯基或杂芳基；[0319]其中所述苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：[0320]-C=00H、-C=00CH3、-C=0NH2，[0321]其中所述杂芳基选自：[0322]3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基、IH-吡唑-4-基、3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基、3-甲基-IH-吡唑-4-基、IH-吡唑-5-基、1，2-噁唑-4-基、1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、IH-四唑-5-基、5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、3-乙氧基-5-甲基-1，2-噁唑-4-基；[0323]R6表示氢原子或甲基；[0324]R7表不氢原子；[0325]R8表示甲基；[0326]R9表示氢原子或甲基；[0327]R1t3表示甲基；[0328]R11表示甲基；[0329]R12表示氢原子。[0330]应当理解，本发明涉及本发明的上述通式（I的化合物的任何实施方案或任何方面中的任何亚组合。[0331]更特别地，本发明包括本文下面的实施例部分所公开的通式⑴的化合物。[0332]根据另一个方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文实验部分描述的步骤。[0333]根据一个实施方案，本发明还涉及制备如上述定义的通式（I的化合物的方法，所述方法包括使通式VI的中间体化合物与通式III的化合物反应的步骤：[0335]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^。和^如上述通式⑴的化合物中的定义，[0337]其中R\R2和R3如上述通式⑴的化合物中的定义，[0338]由此得到通式⑴的化合物：[0340]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^釉^如上述通式⑴的化合物中的定义。[0341]根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上述定义的通式⑴的化合物的方法，所述方法包括使通式IV的中间体化合物与通式V的化合物反应的步骤：[0343]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^和^如上述通式⑴的化合物中的定义，[0345]其中R\R2、R3和R12如上述通式⑴的化合物中的定义，[0346]由此得到通式⑴的化合物：[0348]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^。、!^和…如上述通式⑴的化合物中的定义。[0349]根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上述定义的通式⑴的化合物的方法，所述方法包括使通式II的中间体化合物与通式VII的化合物反应的步骤：[0351]其中妒、沪、1?7、1?8、1?9、1?1°、1?11和1?12如上述通式0的化合物的定义，并且1^为离去基团，优选为卤原子，更优选为溴原子，[0352]R5-Y[0353]VII[0354]其中R5如上述通式（I的化合物中的定义，并且Y为使得能够进行钯催化的偶联反应的基团，包括硼酸基、硼酸酯基、MIDA硼酸酯基和氟硼酸钾基；[0355]由此得到通式⑴的化合物：[0357]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^和…如上述通式⑴的化合物中的定义。[0358]在一个优选的实施方案中，R5-Y选自：[0360]其中Rb^Rb2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；[0361]或[0362]Rb^Rb2—起表示C2-C6-亚烷基。[0363]在另一个优选的实施方案中，R5-Y表示N-甲基亚氨基二乙酸MIDA硼酸酯：[0365]在另一个优选的实施方案中，R5-Y表示[0367]根据另一方面，本发明包括可用于制备上述通式⑴的化合物的中间体化合物。[0368]特别地，本发明包括通式II的中间体化合物：[0370]其中妒、沪、1?7、1?8、1?9、1?1、1?11和1?12如上述通式0的化合物中的定义，并且1^为离去基团，优选为卤原子，更优选为溴原子，[0371]通式VI的中间体化合物：[0373]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^。和^如上述通式⑴的化合物中的定义，[0374]以及通式（IV的中间体化合物：[0376]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^和护如上述通式⑴的化合物中的定义。[0377]更特别地，本发明包括本文中下面实施例部分所公开的中间体化合物。[0378]根据另一方面，本发明包括通式VI的中间体化合物用于制备如上述定义的通式I的化合物的用途：[0380]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^和护如上述通式⑴的化合物中的定义。[0381]根据又一方面，本发明包括通式（IV的中间体化合物用于制备如上述定义的通式I的化合物的用途：[0383]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^。和^如上述通式⑴的化合物中的定义。[0384]根据又一方面，本发明包括通式（II的中间体化合物用于制备如上述定义的通式I的化合物的用途：[0386]其中妒、沪、1?7、1?8、1?9、1?1、1?11和1?12如上述通式0的化合物中的定义，并且1^为离去基团，优选为卤原子，更优选为溴原子。[0387]根据另一方面，本发明涉及用于治疗或预防疾病的如上所述的通式⑴的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂合物，或其盐、特别是其药学上可接受的盐，或其混合物。[0388]根据另一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：如上所述的通式（I的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂合物，或其盐、特别是其药学上可接受的盐，或其混合物；以及药学上可接受的稀释剂或载体。[0389]特别地，药物组合物包含：[0390]-—种或多种选自如上所述的通式⑴的化合物的第一活性成分，以及[0391]-—种或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分参见下文）。[0392]根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式（I的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂合物，或其盐、特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，用于预防或治疗疾病的用途。[0393]根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式（I的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂合物，或其盐、特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。[0394]如前所述的疾病具体为不受控制的细胞生长、增殖和或存，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别地其中不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病为血液肿瘤、实体瘤和或其转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征，恶性淋巴瘤，包括脑肿瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤在内的胸部的肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺癌及其他妇科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤，皮肤肿瘤，以及肉瘤，和或其转移瘤。[0395]实验部分[0396]下表列出了本段以及中间体实施例和实施例部分中所使用的缩写，只要其在文本正文中未作解释。NMR峰形式将如谱图中出现的形式来阐明，未考虑可能的高阶效应。化学名称使用ACDlabs的ICS命名工具生成。在一些情况下，使用普遍接受的市售可得的试剂名称来代替ICS命名工具生成的名称。[0400]其他缩写具有对于本领域技术人员来说常规的含义。[0401]本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例进行说明，但其不意在以任何方式限制本发明。[0402]化合物的合成概述）[0403]以下方案和通用方法说明了本发明的通式（I的化合物的通用合成路线，并且并不意在限制于此。对于本领域技术人员显而易见的是，可以各种方式修改方案1至3中所例示的转化顺序。因此，方案1至3中所例示的转化顺序并不意在限制于此。此外，取代基例如残基护、妒、1?3、1?4、1?5、1?6和1?7的相互转化可以在所例示的转化之前和或之后实现。这些修改可以是例如保护基团的引入、保护基团的切断、官能团的还原或氧化、卤化、金属化，取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入允许取代基进一步相互转化的官能度的转化。合适的保护基团及其引入和切断是本领域技术人员公知的（参见例如T.ff.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999[0404]方案I:[0405][0406]其中1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1、1?11和1?12如上所定义，1^表示离去基团如卤原子，X表示卤原子，Y表示硼酸或硼酸酯或三氟硼酸盐如氟硼酸钾。[0407]适当官能化的式（II的化合物可与硼酸或相应的频哪醇酯或相应的通式VII的三氟硼酸酯或盐在合适的溶剂例如二噁烷中在Pd催化剂例如二茂铁的帮助下在TC至70°c的温度下反应。硼酸或相应的频哪醇酯或相应的三氟硼酸酯VII可为市售可得的、已知的化合物，或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0408]适当官能化的式4的二胺可与通式5的硫代异氰酸酯在合适的溶剂例如四氢呋喃中在碳二亚胺例如二异丙基碳二亚胺或HC的存在下在o°c至溶剂沸点的温度下、通常在70°C下反应。硫代异氰酸酯5可为市售可得的、已知的化合物，或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0409]通式4的二胺转而可由通式3的硝基苯胺通过还原而获得。关于还原，可应用本领域技术人员已知的所有方法。硝基苯胺3可在氢气气氛下在Ibar至IOObar之间的压力下在合适的溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇或乙醇中在金属催化剂例如钯炭的存在下在〇°C至溶剂沸点的温度下、通常在室温下氢化。可能需要加入合适的酸，例如盐酸或乙酸。或者，通式3的硝基苯胺可用铁NH4Cl或氯化锡（II在合适的溶剂例如水、甲醇或乙醇或其混合物中在室温至溶剂沸点的温度下、通常在70°C下还原。[0410]通式3的硝基苯胺可由通式1的硝基芳烃通过用通式2的胺在合适的溶剂例如四氢呋喃中在合适的碱例如碳酸钾或三乙胺的存在下在室温至溶剂沸点的温度下、通常在50-70°C下进行亲核取代而获得。除了使用通式2的胺外，也可以使用其相应的铵盐。硝基芳烃1和胺2或其相应的铵盐是市售可得的、已知的化合物，或可由已知化合物通过本领域技术人员已知的方法形成。[0411]方案2:[0413]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^^!^如上所定义。[0414]在方案2中概述了通过还原胺化而进行的通式3的硝基苯胺的替代路线。硝基苯胺4可与环己酮5在合适的溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中在还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下在〇°C至溶剂沸点的温度下、通常在室温下反应。可能需要向反应混合物中加入酸例如三氟乙酸。硝基苯胺4和环己酮5可为市售可得、已知的化合物，或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0415]方案3:[0416][0417]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^釉^如上所定义。[0418]适当官能化的氯苯并咪唑（IV可与通式V的苯胺在合适的溶剂例如NMP中在室温至溶剂沸点的温度下、通常在ll〇°C下反应。苯胺V可为市售可得的、已知的化合物，或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0419]氯苯并咪卩坐（IV转而可由通式6的苯并咪卩坐酮通过在氯化试剂例如三氯化磷中在室温至试剂沸点的温度下、通常在105°C下的反应而获得。通式6的苯并咪唑酮可由适当官能化的通式VI的二胺通过与碳酸等同物例如CDI、光气或光气衍生物在合适的溶剂例如DMF或四氢呋喃中在室温至溶剂沸点的温度下、通常在50°C下的反应来合成。[0420]通用部分[0421]在实验部分中没有描述的用于合成的所有试剂可为市售可得的或已知的化合物，或可由已知化合物通过本领域技术人员已知的方法形成。[0422]根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的并且可有多种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可通过结晶进行纯化。在一些情况下，可使用合适的溶剂搅拌出杂质。在一些情况下，化合物可通过色谱法、特别是快速柱色谱法使用例如与Biotage自动纯化系统（SP4®或IsoleraFour®相结合的预填充的娃胶小柱例如BiotageSNAP小柱KP-Sil®或KP-NH®以及洗脱液例如梯度的己烷乙酸乙酯或DCM甲醇进行纯化。在一些情况下，化合物可通过制备型HPLC使用例如与合适的预填充反相色谱柱相结合的配备有二极管阵列检测器和或在线电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化器以及洗脱液如梯度的可含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水的水和乙腈进行纯化。[0423]在一些情况下，如上所述的纯化方法可提供具有足够碱性或酸性官能度的盐形式的本发明化合物，例如在具有足够碱性的本发明的化合物的情况下，提供例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或在具有足够酸性的本发明化合物的情况下，提供例如铵盐。这种类型的盐可通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或者用作随后的生物测试中的盐。应当理解，如本文所述的所分离的的本发明的化合物的特定形式例如盐、游离碱等不一定是为量化特定生物活性而可应用于生物测试的所述化合物的唯一形式。[0424]UPLC-MS标准方法[0425]如下所述实施分析的UPLC-MS。所报告的质量mz来自正模式电喷雾电离，除非指明是负模式ES-。[0426]在大多数情况下使用方法A。如果没有使用方法A，则会指明。[0427]UPLC-MS方法A[0428]仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD3001;柱：AcquityUPLCBEHC181.750X2·Imm;洗脱液A:水+0·I%甲酸，洗脱液B:乙腈;梯度:0-1·6分钟1-99%B，I·6-2·0分钟99%B;流速0·8mLmin;温度：60°C;注入量：2yL;DAD扫描：210-400nm〇[0429]UPLC-MS方法B[0430]仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD3001;柱：AcquityUPLCBEHC181.750X2.Imm;洗脱液A:水+0.2%氨，洗脱液B:乙腈:梯度:0-1.6分钟I-99%B，1.6-2.0分钟99%B;流速0·8mLmin;温度:60°C;注入量:2yL;DAD扫描：210-400nm;ELSD〇[0431]UPLC-MS方法C[0432]仪器：WatersAcquityUPLC-MSZQ4000;柱：AcquityUPLCBEHC181.750X2.Imm;洗脱液A:水+0.05%甲酸，洗脱液B:乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-1.6分钟1-99%B，1·6-2·0分钟99%B;流速0·8mLmin;温度:60°C;注入量:2yL;DAD扫描：210-400nm。[0433]UPLC-MS方法D[0434]仪器：WatersAcquityUPLC-MSZQ4000;柱：AcquityUPLCBEHC181.750X2.Imm;洗脱液A:水+0.2%氨，洗脱液B:乙腈;梯度:0-1.6分钟I-99%B，1.6-2.0分钟99%B;流速0·8mLmin;温度:60°C;注入量:2yL;DAD扫描：210-400nm;ELSD〇[0435]UPLC-MS方法E[0436]仪器：WatersAcquityUPLC-MS;柱：XBridgeBEHC182.5ym2.1X50mm;洗脱液A:IOmM碳酸氢铵pH10，洗脱液B:乙腈;梯度:0.80分钟内50-98%B，保持98%B至1.30分钟；流速〇.8mLmin;检测:WatersAcquity自动进样器UPLCLG500nm。[0437]UPLC-MS方法F[0438]仪器：WatersAcquityUPLC-MS;柱：XBridgeBEHC182.5ym2.1X50mm;洗脱液A:IOmM碳酸氢铵pH10，洗脱液B:乙腈;梯度:0.80分钟内2-98%B，保持98%B至1.30分钟；流速〇.8mLmin;检测:WatersAcquity自动进样器UPLCLG500nm。[0439]UPLC-MS方法G[0440]仪器：WatersAcquityUPLC-MS;柱：XBridgeBEHC182.5ym2.1X50mm;洗脱液A:IOmM碳酸氢铵pH10，洗脱液B:乙腈;梯度:0.80分钟内60-98%B，保持98%B至1.30分钟；流速〇.8mLmin;检测:WatersAcquity自动进样器UPLCLG500nm。[0441]UPLC-MS方法H[0442]仪器：WatersAcquityUPLC-MS;柱：XBridgeBEHC182·5μπι2·IX50mm;洗脱液A:IOmM碳酸氢铵pH10，洗脱液B:乙腈;梯度:4.00分钟内2-98%B，保持98%B至4.70分钟；流速〇.8mLmin;检测:WatersAcquity自动进样器UPLCLG500nm。[0443]LC-MS标准方法[0444]如下所述实施分析性LC-MS。所报告的质量mz来自正模式电喷雾电离，除非指明是负模式ES-。[0445]LC-MS方法A[0446]仪器：WaterAlliance2695HPLC栗；柱：XBridgeC182.5ym2.1X20mm;洗脱液A:IOmM碳酸氢铵pH10，洗脱液B:乙腈;梯度:保持50%B至0.18分钟，50-95%B至2.00分钟，保持95%B至2.60分钟；流速lmLmin;检测:Waters996PDA215-350nm;运行时间：3.10分钟。[0447]LC-MS方法B[0448]仪器：WaterAlliance2695HPLC栗；柱：XBridgeC182.5ym2.1X20mm;洗脱液A:IOmM碳酸氢铵pH10，洗脱液B:乙腈;梯度:0%B至0.18分钟，0-95%B至2.00分钟，保持95%B至2·60分钟；流速lmLmin;检测:Waters996PDA215-350nm;运行时间：3·10分钟。[0449]LC-MS方法C[0450]仪器：WaterAlliance2695HPLC栗；柱：XBridgeC182.5ym2.1X20mm;洗脱液A:IOmM碳酸氢铵pH10，洗脱液B:乙腈;梯度:2.00分钟内20-70%，70-95%B至2.10，保持95%B至2·60分钟；流速lmLmin;检测:Waters996PDA215-350nm;运行时间：3·10分钟。[0451]NMR峰形式以如谱图中出现的形式来阐明，未考虑可能的高阶效应。[0452]所得到的通式（I的苯并咪唑可为手性的并且可通过手性HPLC分离成其非对映异构体和或对映异构体。[0453]中间体[0454]中间体1-1[0455]±5-溴-N-[4-三氟甲氧基苯基]-卜[顺-3，3，5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺[0457]步骤1:±4-溴-2-硝基-N_3,3,5-三甲基环己基苯胺[0458]将17g77·27mmol4-溴-1-氟-2-硝基苯（市售可得的，CAS-RN:364-73-8置于308mL四氢呋喃中。在加入11.75g84.99mmol碳酸钾后，将反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入10.92g77.27mmol3，3，5-三甲基环己胺立体异构体的混合物，市售可得的，CAS-RN:15901-42-5并且将反应混合物在50°C下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次并且将合并的有机萃取液干燥硫酸钠）。将溶剂蒸发，得到28.3g97%所需产物，其为立体异构体的混合物。[0459]UPLC-MS:Rt=1.78min;mz=341ES+,M+1。[0460]1H-匪R400MHz,DMSO-I6:δ[ρρπι]=0.72-1.03m，llH，1·13t，lH,1.29-1.39m，lH,1.59-1.89m，2H,1.91-2.05m，lH,3.70-3.90m，lH,7.12d，lH,7.64dd，1H，7.82d，lH，8.15d，lH。[0461]步骤2:±4-溴-Ni-[顺-3,3,5-三甲基环己基]苯-!，2-二胺[0462]将28·3g82·93mmol步骤1中所述的（±4-溴-2-硝基-N-3，3，5-三甲基环己基）苯胺溶解在甲醇（366mL中。在加入66.83g290mmol氯化锡（II二水合物后，将反应混合物在70°C下搅拌12小时。将反应混合物蒸干并且将残余物用乙酸乙酯稀释。在用水和盐水洗涤后，将有机相干燥并除去溶剂。通过柱色谱纯化残余物洗脱液：己烷乙酸乙酯），得到27g99%单一立体异构体作为外消旋体的顺式非对映异构体）。[0463]UPLC-MS:Rt=1.54min;mz=311ES+，M+1。[0464]1.39m，lH,1.54-1.75m，2H，1.85-2.02m，lH,3.40-3.60m，lH,6.74-6.92m，2H，6.99d,1H。[0465]步骤3:±5-溴-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-卜[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺[0466]将5·OOg16·06_〇1步骤2的中间体1-1±4-溴-N1-[顺）-3，3，5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺溶于320mL四氢咲喃中。在加入3.52g16.06mmol4-三氟甲氧基-苯基异硫氰酸酯（市售可得的，CAS-RN:64285-95-6和4.05g32.13mmolN，N’-二异丙基碳二亚胺后，将反应混合物在70°C下搅拌2小时。将反应混合物蒸干并且将残余物用二氯甲烷稀释。在用盐水和水洗涤后，将有机相干燥Na2S〇4并过滤。除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱纯化，得到1.41g16.8%标题化合物。[0467]UPLC-MS:Rt=1.69min;mz=496.1ES+,M+1。[0468]1H-NMR300MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.91-1.21m，10H，1.32-1.50m，2H，1.65-2.09m，4H,4.58-4·73m，lH,7.08-7.18m，lH,7.27-7·38m，2H,7.46-7·58m，2H，7.75-7.86m，2H，9.12s，lH。[0469]中间体I-2[0470]±5-溴-N-{4-[三氟甲基硫基]苯基卜卜[顺-3，3，5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺[0472]将1·5g4·82_〇1步骤2的中间体1-1±4-溴-N1-[顺-3，3，5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺溶于96mL四氢咲喃中。在加入1.13g4.82mmol1-异硫氰酸酯基-4-[三氟甲基硫基]苯市售可得的，CAS-RN:189281-95-6和1.22g9.64mmolN，N’_二异丙基碳二亚胺后，将反应混合物在70°C下搅拌2小时。将反应混合物蒸干并且将残余物用二氯甲烷稀释。在用盐水和水洗涤后，将有机相干燥Na2SO4并过滤。除去溶剂，并且残余物通过柱色谱纯化，得到1.06g40.8%标题化合物。[0473]UPLC-MS:Rt=1.81min;mz=512.10ES+，M+l。[0474]1H-NMR400MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.90-1.18m，10H，1.32-1.48m，2H，1.68-1.80m,lH,1.80-1.93m,2H,2.01t,lH,4.68t,lH,7.12-7.20m,1H,7.52-7.62m,2H,7.65d，2H,7.83d，2H,9.35s，lH。[0475]中间体I-3[0476]±5-溴-N-{4-[三氟甲基]苯基}―卜[顺-3，3，5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺[0478]将1·5g4·82_〇1步骤2的中间体1-1±4-溴-N1-[顺-3，3，5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺溶于96mL四氢咲喃中。在加入0.98g4.82mmol1-异硫氰酸酯基-4-三氟甲基苯市售可得的，CAS-RN:1645-65-4和1.22g9.64mmolN，N’_二异丙基碳二亚胺后，将反应混合物在70°C下搅拌2小时。将反应混合物蒸干并且将残余物用二氯甲烷稀释。在用盐水和水洗涤后，将有机相干燥Na2S〇4并过滤。除去溶剂，并且残余物通过柱色谱纯化，得到0.88g34.4%标题化合物。[0479]UPLC-MS:Rt=1.77min;mz=480.1ES+,M+1。[0480]1H-NMR300MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.82-1.19m，10H，1.31-1.50m，2H，1.63-2.09m,4H,4.68t,lH,7.09-7.19m,1H,7.52-7.62m,2H,7.68d,2H,7.90d,2H,9.38s,lH。[0481]中间体I-4[0482]5-溴-6-甲基-丨―3，3，5，5-四甲基环己基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺[0484]步骤丨：4-溴-5-甲基-2-硝基-N-3，3，5，5-四甲基环己基苯胺[0485]向含有N，N-二异丙基乙胺4.43mL，25.47mmol的1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯CAS号[170098-98-3];1·99g，8·49mmo1于DMF20mL中的溶液中加入3，3，5，5-四甲基环己胺CAS号[32939-18-7];1.45g，9.34mmol。将反应物在60°C下加热4小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，并且用乙醚3X40mL萃取。将合并的有机物用饱和盐水溶液20mL洗涤，用固体硫酸钠干燥，并且真空浓缩，得到标题化合物3.0g，91%，其为橙色固体。[0486]UPLC-MS方法E:Rt=2.49min;mz=369371M+H+。[0487]1H-匪R300MHz，CDC13:δ[ρρπι]=0.96s，6H,1.13s，6H,0.96-1.35m，4H，1.84s，2H,2.38s，3H,6.71s，lH，7.92d，lH,8.32s，lH。[0488]步骤2:4-溴-5-甲基-N-3，3，5，5-四甲基环己基苯-I，2-二胺[0489]向得自步骤！的4-溴-5-甲基-2-硝基-N-3，3，5，5-四甲基环己基）苯胺（3.04g，8.23mmol于水（35mL和乙醇（72mL中的溶液中加入铁粉（2.29g，41.2mmol和氯化铵2.20g，41.2mmol，并且将反应物在60°C下加热1.5小时。将反应物冷却并用乙酸乙酯50mL和水50mL稀释。将混合物通过娃藻土过滤，用乙酸乙酯6X50mL洗涤。将滤液用水（IOOmL进一步稀释。将各层分离并且将水层萃取到乙酸乙酯（2X50mL中。将合并的有机物用固体硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将粗物质通过快速硅胶柱色谱（乙酸乙酯庚烧纯化，得到标题化合物2.64g，94%，其为棕色固体。[0490]LC-MS方法A:Rt=1·8491%;mz=339341M+H+。[0491]1H-匪R300MHz,CDCl3:δ[ppm]=0.91s，6H，1.06s，6H,0.99-1·24ιή，4H，1.82d，2H,2.27s，3H,3.61brs，2H,6.83-6.97m，2H。[0492]步骤3:5-溴-6-甲基-卜3，3，5，5-四甲基环己基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺[0493]向得自步骤2的4-溴-5-甲基-N-3，3，5，5-四甲基环己基）苯-1，2-二胺（I.47g，4.33mmol于四氢呋喃（32mL中的溶液中加入4-三氟甲氧基）苯基异硫氰酸酯（CAS号[64285-95-6];0.65mL，4.33mmol，并且将反应物在室温下搅拌1小时45分钟。加入1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐0.96g，4.98mmol，并且将反应物在70°C下加热1小时。将反应物冷却并倒入饱和碳酸氢钠溶液20mL中，然后用乙酸乙酯（3X20mL萃取。将合并的有机物用盐水20mL洗涤，用固体硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗物质通过快速硅胶柱色谱（乙酸乙酯庚烧纯化，得到标题化合物（I.83g，81%，其为棕色固体。[0494]UPLC-MS方法F:Rt=1·20min;mz=524526M+H+。[0495]1H-匪R300MHz，CDC13:δ[ρρπι]=0.93s，6H,0.98s，6H,1.21-1.29m，2H，1.61d，2H，1.89t，2H,2.51s，3H，4.38t，lH,7.10-7.30m，6H,7.73s，lH。[0496]中间体I-5[0497]N-[QEX-二甲基氨基）亚乙基]-6-甲基-丨―3,3，5,5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-羧酰胺[0499]步骤1:2-甲基-5-硝基-4-[3，3，5，5-四甲基环己基氨基]苯甲酸甲酯[0500]向4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯（CAS号[1163287-01-1];7.80g，36.6mmol于01^801^中的溶液中加入叱^二异丙基乙胺（19.1111^，109.77111111〇1和3,3,5,5-四甲基环己胺CAS号[32939-18-7];6.25g，40.2mmol。再加入20mL的DMF以使固体完全活动，然后将反应物在60°C下加热2.5小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，并且用乙酸乙酯4X60mL萃取。将合并的有机物用饱和盐水溶液洗涤，用固体硫酸钠干燥，真空浓缩并与甲苯共沸，得到标题化合物（I2.56g，98%，其为黄色固体。[0501]UPLC-MS方法F:Rt=I.15min;mz=349M+H+。[0502]1H-匪R300MHz，CDC13:δ[ρρπι]=0.97s，6H,1.17s，6H,0.97-1.36m，4H，1.84d，2H,2.62s，3H,3.83s，3H,3.75-3.90m，lH,6.62s，lH,8.17d，lH,8.87s，lH〇[0503]步骤2:5-氨基-2-甲基-4-[3，3，5，5-四甲基环己基氨基]苯甲酸甲酯[0504]向得自步骤1的2-甲基-5-硝基-4-[3，3，5，5-四甲基环己基）氨基]苯甲酸甲酯3·04g，8·23mmol于水（HOmL和乙醇（288mL中的溶液中加入铁粉（10·06g，180·2mmol和氯化铵9.64g，180mmol。将反应物在60°C下加热4小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯（IOOmL和水（IOOmL稀释。将混合物通过娃藻土过滤，用乙酸乙酯6X75mL洗涤。将滤液用水（IOOmL进一步稀释。将各层分离并且将水层萃取到乙酸乙酯（3XIOOmL中。将合并的有机物用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将粗物质通过快速硅胶柱色谱（乙酸乙酯庚烧纯化，得到标题化合物（10.2g，89%，其为棕色固体。[0505]LC-MS方法A:Rt=1·33min;mz=319M+H+。[0506]1H-匪R300MHz，CDC13:δ[ρρπι]=0.93s，6H,1.12s，6H,0.93-1.33m，2H，1.87d，2H,2.53s，3H，3.65t，2H,3.81s，3H,6.42s，lH,7.39s，3H。[0507]步骤3:6-甲基-卜3，3，5，5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯[0508]向得自步骤2的5-氨基-2-甲基-4-[3，3，5，5-四甲基环己基）氨基]苯甲酸甲酯10.2g，32.Immol于四氢咲喃（200mL中的溶液中加入4-三氟甲氧基）苯基异硫氰酸酯CAS号[64285-95-6];6.52g，32.Immol。将反应物在室温下搅拌50分钟。然后加入1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐7.07g，36.91mmol，并且将反应物在75°C下加热18小时。将反应物冷却并倒入饱和碳酸氢钠溶液IOOmL中，然后用乙酸乙酯3XIOOmL萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速硅胶柱色谱（乙酸乙酯庚烧纯化，得到所需的酯（15.3g，94%，其为沙黄色泡沫。[0509]UPLC-MS方法F:Rt=1·12min;mz=504M+H+。[0510]1H-匪R300MHz，CDC13:δ[ρρπι]=0.92s，6H,0.99s，6H,1.10-1·30ιή，2H，1.65d，2H,1.92t，2H,2.72s，3H,3.90s，3H,4.42t，lH,7.12-7.30m，6H,8.16s，lH〇[0511]步骤4:6-甲基-1-3，3,5,5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-羧酸[0512]向得自步骤3的6-甲基-卜3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1Η-苯并咪卩坐-5-羧酸甲酯2.00g，3.97mmol于甲醇30mL和水3mL中的溶液中加入氢氧化钠（318mg，7.94mmol。将反应物在70°C下搅拌过夜。将混合物冷却并用饱和氯化铵溶液酸化至pH5。通过过滤收集沉淀物并用水300mL洗涤。然后将该物质空气干燥，得到所需酸（1.80g，93%，其为无色固体。[0513]LC-MS方法B:Rt=I.94min;mz=490M+H+。[0514]1H-NmrSoomHz1DMSO-CI6:δ[ppm]=0.95s，6H,1.07s，6H,1.20-1.37m，2H，1.52d,2H,2.02t,2H,2.60s,3H,4.57t,lH,7.30d,2H,7.44s,lH,7.61d,2H,7.85s，lH,9.00s，lH。[0515]步骤5:6-甲基-I-3，3，5，5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-羧酰胺[0516]将1，Γ-羰基二咪唑（331mg，2·Mmmol加入到得自步骤4的6-甲基-卜3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-羧酸500mg，1.02mmol于DMF25mL中的溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时，并加入碳酸铵（I.47g，15.30mmo1。将反应物在室温下搅拌3天，并且在50°C下搅拌2天。将反应物冷却并加入水IOOmL和乙酸乙酯（300mL。将各层分离并且有机物用盐水50mL洗涤。有机层用固体硫酸钠干燥，并真空浓缩。然后将产物用乙醚研磨，得到标题化合物550mg，97%，其为无色固体。[0517]UPLC-MS方法G:Rt=O.57min;mz=489M+H+。[0518]1H-匪R300MHz，CDCl3:δ[ρρπι]=0.99s，6H，1.00s，6H,1.20-1·40ιή，2H，1.60-1.67m，4H,1.94t，2H,2.64s，3H,4.40m，lH,7.20-7.30m，5H,7.70s，lH。[0519]步骤6:N-[IE-1-二甲基氨基）亚乙基]-6-甲基-1-3，3,5，5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-羧酰胺[0520]向得自步骤5的6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1Η-苯并咪卩坐-5-羧酰胺50mg，0.IOmmol于甲苯（IOmL中的溶液中加入N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛（I36mg，1.02mmol。将反应混合物在50°C下搅拌5小时，然后真空浓缩，得到标题化合物50mg，88%，其为浅黄色固体。所得物质不经进一步纯化即使用。[0521]LC-MS方法A:Rt=I.57min;mz=558M+H+。[0522]中间体1-6[0523]ν’-乙酰基-I-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-碳酰肼[0525]步骤1:3-硝基-4-[3，3，5，5-四甲基环己基氨基]苯甲酸甲酯[0526]将0·7g3·52mmol4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯沛售可得和0·674g3·52mmol3，3，5,5-四甲基环己胺盐酸盐市售可得置于7.OmL四氢咲喃中。在加入0.38g2.76mmol碳酸钾后，将反应混合物在50°C下加热24小时。将反应混合物用水稀释。水相用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。合并的有机萃取液用硫酸钠溶液。在除去溶剂后，将1.19g粗产物不经预先纯化即用于下一步骤。[0527]步骤2:3-氨基-4-{[3，3，5，5-四甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯[0528]将1·Sg5·4mmo13-硝基-4-[3，3，5，5-四甲基环己基）氨基]苯甲酸甲酯溶于乙酸乙酯（120mL中。在加入115mgI.lOmmolPdC后，将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌20小时。在过滤掉催化剂并除去溶剂后，粗产物不经预先纯化即使用。[0529]步骤3:2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-3，3，5，5-四甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯[0530]向得自步骤2的3-氨基-4-{[3,3,5,5-四甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯（0.2g，0.66mmol于四氢咲喃（5.OmL中的溶液中加入4-三氟甲氧基）苯基异硫氰酸酯（CAS号[64285-95-6];117mg，0.66mmol。将反应物在室温下搅拌50分钟。然后加入N，N’-二异丙基碳二亚胺（166mg，1.31mmol，并且将反应物在70°C下加热24小时。在冷却至室温后，除去溶剂并随后纯化粗产物，得到250mg80%所需产物。[0531]1HNMR300MHz,DMSO-deδρρπι0.97s,6H,1.12s,6H,1.22-1.38m,2H,1.55-1.59m,2H,2.00-2.09m,2H,3.83s,3H,4.52-4.77m,1H,7.33d,2H,7.63-7.79m,4H,7.94s,lH,9.13s,lH[0532]MS:ESI+,M+1:490。[0533]步骤4:2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-3，3，5，5-四甲基环己基-IH-苯并咪P坐-5-甲酸[0534]将2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基卜卜3，3，5，5-四甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯（IOOmg，0·20mmo1溶于0·9mL二噁烷中。在加入9·78mg0·41mmoILiOH和0·3mL水后，将反应混合物在70°C下搅拌2.5小时，然后蒸干。残余物用水（IOmL处理，并用HClIN酸化至pH4。在室温下搅拌2小时后，将结晶抽吸出并用水洗涤，得到IOOmg100%所需化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。[0535]步骤5:N’-乙酰基-卜（3,3,5,5_四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-碳酰肼[0536]在HATU88mg，0.23mmo1和N，N-二异丙基乙胺80yL，0.44mmo1的存在下，向步骤1的2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5，5-四甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-羧酸100mg，0.21mmol于四氢咲喃（5.0mL中的溶液中，加入乙酰肼（18mg，0.23mmol。将反应混合物在60°C下搅拌24小时。除去溶剂后，将粗产物330mg不经进一步纯化即用于下一步骤。[0537]中间体1-7[0538]ν’-羟基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲脒[0540]步骤1:3-硝基-4-[3，3，5，5-四甲基环己基氨基]苄腈[0541]将0·348g2·09mmol4-氟-3-硝基苄腈（市售可得和0·402g2·09mmol3，3，5，5-四甲基环己胺盐酸盐市售可得置于7.OmL四氢咲喃中。在加入0.608g4.40mmo1碳酸钾后，将反应混合物在50°C下加热20小时。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液稀释。水相用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将0.630g98%粗产物不经预先纯化即用于下一步骤。[0542]步骤2:3-氨基-4-{[3，3，5，5-四甲基环己基]氨基}苄腈[0543]将0.Ig0.33mmol3-硝基-4-[3，3，5，5-四甲基环己基氨基]苄腈溶于四氢呋喃5.0mL中。在加入7mg0.07mmolPdC后，将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌3天。在过滤掉催化剂并除去溶剂后，粗产物不经预先纯化即使用。[0544]步骤3:卜3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲腈[0545]将105mg0·33mmol3-氨基-4-{[3，3，5，5-四甲基环己基氨基}苄腈溶于1·9mL四氢呋喃中。加入72.9mg0.33mmo14-异硫氰酸酯基苯基三氟甲基醚和84mgN，N’-二异丙基碳二亚胺，并且将反应混合物在70°C下搅拌17小时。除去溶剂，得到21Img100%所需化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。[0546]步骤4:N’-羟基-卜3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲脒[0547]向卜3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-甲腈21Img，步骤3于乙醇（3mL中的溶液中加入羟胺85yL，1.4mmo1，50%水溶液）。将反应物在室温下搅拌20小时。在除去溶剂后，得到作为粗产物的245mg化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。[0548]中间体1-8[0549]±2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-卜[反-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-甲腈[0551]步骤1:±3_硝基_4-{[反-3,3,5_三甲基环己基]氨基}苄腈[0552]将300mg1·8mmol4-氟-3-硝基苄腈沛售可得）和255mg1·8mmol3，3，5-三甲基环己胺沛售可得，立体异构体的混合物溶于5mL四氢咲喃中。在加入524mg138mmol碳酸钾后，将反应混合物在50°C下加热45小时。除去溶剂，并且残余物进行柱色谱纯化BiotageSNAP，KP-SIL，洗脱液：己烷乙酸乙酯），得到0.27g52%的反式非对映异构体作为外消旋体）。[0553]1H-NmrSooMHz1CDCI3:δ[ppm]=0.94-1·03Π1，6H，1.09s，3H,1.25-1·38Π1，2H,1.45-1.56m,2H,1.75m,lH,1.90m,2H,4.0m,lH,6.93d,lH,7.60m,1H,8.3m,1H。[0554]UPLC-MS方法A:Rt=I·56min;MSES+,M+1288·I;MSES-,M-1286·I。[0555]步骤2:±3_氨基-4_{[反-3,3,5_三甲基环己基]氨基}苄腈[0556]将200mg0·69mmol步骤1的（±3-硝基-4-{[反）-3，3，5-三甲基环己基]氨基}苄腈溶于乙酸乙酯（IOmL中。在加入20mgPdC10%Pd后，将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌2小时。将催化剂通过玻璃纤维过滤器过滤并用乙酸乙酯洗涤。将溶剂蒸发，并且将粗产物（175mg，97%收率，作为外消旋体的反式非对映异构体不经进一步纯化即用于下一步骤。[0557]1H-NmrSoomHz1DMSO-CI6:S[ppm]=〇.86s，3H,0.92m，6H,1.20-1.41m，4H，1.65m,2H,2.06m,lH,3.71m,lH,4.89d,lH,5.01s,2H,6.43d,lH,6.91dd,1H〇[0558]UPLC-MS方法B:Rt=I·58min;MSES+,M+1443·3;MSES-,M-1441·3。[0559]步骤3:±2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-l_[反-3,3,5_三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-5-甲腈[0560]使225mg0·87mmol步骤2的（±3-氨基-4-{[反-3，3，5-三甲基环己基]氨基}苄腈和191mg1-异硫氰酸酯基-4-三氟甲氧基苯以与中间体1-7步骤1类似的方式反应，得到168mg41%所需化合物。[0561]1H-NMR300MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.98s,3H,1.06-1.15s,6H,1.2〇-1.30m,2H1.40-1.53m,2H,1.42-1.55m,2H,1.64br.,m,lH,2.19-2.37m,2H,4.74br.m,1H,7.34s，lH,7.37s，lH,7.41dd，lH，7.73d，lH7.70-7.82m，3H,9.23s，lH。[0562]UPLC-MS方法A:Rt=I·60min;MSES+，M+1288·I;MSES-，M-1286·I。[0563]中间体1-9[0564]5-4，4，5，5-四甲基η，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]_1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺[0566]将3g6.04mmol中间体1-1±5-溴-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺、2.3g9.07mmol双（频哪醇基）二硼、I.78g19.13mmol乙酸钾和0.49g0.60mmol1，Γ-双二苯基膦基二茂铁二氯钯（II在80°C下在35mLTHF脱气）中加热3小时。由于不完全反应，加入另外的催化剂并在100°C下继续加热4小时。将反应混合物冷却，用水稀释并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥Na2SO4。将溶剂蒸发，并且残余物2.62g=71.2%不经进一步纯化即使用。[0567]UPLC_MS:Rt=1·60min;mz=544.3M+1。[0568]1H-匪R400MHz,DMSO-I6:δ[ppm]=0.9卜1.10m，10H,1.29s，12H，1.401,2H,1.68-1.95m，3H,2.02t，lH,4.65t，lH,7.28-7.39m，3H,7.53d，lH,7.66s,1H，7.79d，2H,9.04s，lH。[0569]中间体1-10[0570][5-2，4-二氧代-!，3-噁唑烷-5-基-6-甲基-3，3，5，5-四甲基环己基-1H-苯并咪唑-2-基][4-三氟甲氧基苯基]氨基甲酸乙酯[0572]步骤丨：[6-甲基-丨-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]甲醇[0573]在氩气下将氢化错锂（151mg，3.90mmol悬浮于四氢咲喃（15mL中，然后冷却至0°C。逐滴加入得自步骤3的中间体卜5的6-甲基-卜3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1Η-苯并咪卩坐-5-羧酸甲酯（1.0g，1.98mmol于四氢咲喃（IOmL中的溶液。将反应物在O°C下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。加入十水合硫酸钠，直到停止放出气体。然后将混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸发，得到浅棕色蜡状固体，将其用二氯甲烷研磨，得到标题化合物〇.69g，73%，其为白色粉末。[0574]UPLC-MS方法FRt=1·02min;mz=476M+H+。[0575]1H-NmrSooMHz1CDCI3:δ[ppm]=0.91s，6H,0.97s，6H,1.28m，2H,1.60d，2H,1.98m,4H,2,49s,3H,4.41tt,lH,4.75s,2H,7.17m,4H,7.20s,lH,7.56s,lH[0576]步骤2:6-甲基-I-3，3，5，5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲醛[0577]将得自步骤1的[6-甲基-l-3,3,5,5-四甲基环己基-2-{[4_三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪卩坐-5-基]甲醇690mg，1.40mmol溶于四氢咲喃（15mL中，加入稳定的2-碘酰基苯甲酸（I.08g，1.70mmo1，45重量％，并将烧瓶包裹在箱中。将反应物在室温下搅拌8小时。将紫色溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。水层用乙酸乙酯萃取，并且合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到靛蓝固体。将粗产物用庚烷研磨，过滤并用庚烷洗涤，得到标题化合物415mg，60%，其为浅红色固体。[0578]UPLC-MS方法G:Rt=O.86min;mz=474M+H+。[0579]1H-匪R300MHz，CDC13:δ[ppm]=1.00S，12H，1.211,1H，1.341,1H，1.68d，2H,1.97d，2H,2.79s，3H,4.47m，lH,7.17m，3H，7.32m，2H,7.96s，lH10.24s，lH〇[0580]步骤3:氰基[2-{乙氧基羰基）[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-6-甲基-l-3,3,5，5-四甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]甲基乙基碳酸酯[0581]向得自步骤2的6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1Η-苯并咪卩坐-5-甲醛50mg，0.Ilmmol于乙腈4mL中的溶液中加入氰基甲酸乙酯13mg，0.13mmol和4-二甲基氨基R比啶（2mg，0.02mmol。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入额外的氰基甲酸乙酯（13mg，0.13mmol。再过6小时后，通过加入盐水20mL终止反应，并且混合物用乙酸乙酯3X20mL萃取。将合并的有机层用固体硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物51mg，75%，其为黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。[0582]UPLC-MS方法G:Rt=O.96min;mz=645M+H+。[0583]1H-NMR300MHz，CDCl3:S[ppm]=0.85-1.10m，12H，1.10-1.70m，10H，1.85-2.00m，2H,2.56s，3H,4-00-4.20m，5H,6.47s，lH,7.22d，2H,7.40d，2H,7.99s，lH，8.26m，lH。[0584]步骤4:2-氨基-I-[2-{乙氧基羰基）[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-6-甲基-I-3，3，5，5-四甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]-2-氧代乙基乙基碳酸酯[0585]将得自步骤3的氰基[2-{乙氧基羰基）[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-6-甲基-ΙΟ，3，5，5-四甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]甲基乙基碳酸酯51mg，0.08mmol溶于盐酸5mL，20mmoI，4M于二噁烷中）中，在0°C下加入盐酸水溶液5mL，55mmoI，11M，并将反应物在该温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。通过加入水（IOOmL终止反应，并通过过滤收集所得沉淀。将固体用水（50mL洗涤，然后与甲苯（3X15mL共沸，得到标题化合物56mg，89%，其为无色固体。[0586]UPLC-MS方法G:Rt=O.76min;mz=663M+H+。[0587]1H-NMR300MHz，CDCl3:S[ppm]=0.85-1.10m，12H，1.10-1.70m，10H，1.85-2.00m,2H,2.67s,3H,4-00-4.20m,5H,5.64s,1H6.28s,1H,6.47s,lH,7.20-8.00m,6H。[0588]步骤5:[5-2，4-二氧代-I，3-噁唑烷-5-基）-6-甲基-I-3，3，5，5-四甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-基][4-三氟甲氧基苯基]氨基甲酸乙酯[0589]将得自步骤4的2-氨基-1-[2-{乙氧基羰基）[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-6-甲基-1-3，3，5,5-四甲基环己基）-IH-苯并咪唑-5-基]-2-氧代乙基乙基碳酸酯（56mg，0.07mmol溶于乙腈5mL中，加入1,8-二氮杂双环5.4.0十一碳-7-稀（13mg，0.08mmol，并将反应物在室温下搅拌5小时。通过蒸发除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯（50mL中。有机层用水（15mL和盐水（15mL洗涤，用固体硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物42mg，94%，其为黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。[0590]UPLC-MS方法F:Rt=O.78min;mz=617M+H—。[0591]1H-NmrSooMHz1CDCI3:δ[ppm]=0.85-1.60m，17H,1.60-180m，2H,1.94t，2H,2.61s,3H,4.16t,2H,4.40m,lH,6.22brs,NH,6.80m,3H,6.99d,1H,7.07d，2H，7.45d，lH。[0592]中间体1-11[0593]N-羟基-2-{2-[6-甲基-丨―3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3-二氧杂环戊-2-基}乙酰胺[0595]步骤丄：3-[6_甲基-卜3，3，5，5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯[0596]将得自步骤4的中间体卜5的6-甲基-卜3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲酸（200mg，0·98mmol加入到1，1’-羰基二咪唑16611^，0.41_31于1'1，1'1-二甲基甲酰胺（151111^中的悬浮液中。将所得混合物在50€下搅拌4小时。加入氯化镁93mg，0.98mmol和丙二酸乙酯钾盐（167mg，0.98mmol，并将溶液在110°C下搅拌过夜。反应通过加入水（IOOmL终止，并且所得沉淀通过真空过滤收集。将固体溶于乙酸乙酯（IOOmL中，用盐酸水溶液（lM，50mL洗涤两次。然后将有机层用固体硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗物质通过快速硅胶柱色谱（二氯甲烷纯化，得到标题化合物（210mg，92%，其为浅黄色固体。[0597]UPLC-MS方法F:Rt=I.08min;mz=560M+H+。[0598]1H-匪R300MHz，CDCl3:δ[ρρπι]=1.03s，6H,1.21s，6H,1.10-1.40m，5H，1.60-1.70m,2H,1.85-2.00m,2H,2.56s,3H,4.03s,2H,4.21q,2H,4.38m,1H,7.10-7.30m，5H，7.95s，lH。[0599]步骤2:{2-[6-甲基-卜3，3，5，5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3-二氧杂环戊-2-基}乙酸乙酯和{2-[6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3-二氧杂环戊-2-基}乙酸2-羟基乙酯[0600]将得自步骤1的3-[6_甲基-1-3,3,5,5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯（100mg，0.18mmol溶于1，2-乙二醇（5mL中，随后加入甲磺酸（0.001mL，0.02mmol，并在30°C下搅拌5小时。反应通过加入氨（30mL，28%水溶液终止，所得沉淀通过真空过滤收集。将固体溶于乙酸乙酯（50mL中，并用水2X20mL洗涤。将有机层用固体硫酸钠干燥并真空浓缩，得到3-[6_甲基-l-3,3,5,5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯、{2-[6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3-二氧杂环戊-2-基}乙酸乙酯和{2-[6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3-二氧杂环戊-2-基}乙酸2-羟基乙酯的混合物（I12mg，其为浅黄色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。[0601]UPLC-MS方法G:Rt=0·89min;mz=560M+H+;Rt=0·92min;mz=604M+H+;Rt=0.73min；mz=620M+H+〇[0602]步骤3:{2-[6-甲基-I-3，3，5，5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3-二氧杂环戊-2-基}乙酸[0603]将得自步骤2的3-[6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-3-氧代丙酸乙酯、{2-[6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3-二氧杂环戊-2-基}乙酸乙酯和{2-[6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-丨，3-二氧杂环戊-2-基}乙酸2-羟基乙酯的混合物（112mg溶于甲醇4mL和水ImL的混合物中。加入氢氧化钠（12mg，0.23mmol，并将反应物在室温下搅拌过夜。通过蒸发除去甲醇，并且将残余的混合物用盐酸水溶液（IM酸化，然后用乙酸乙酯（3X50mL萃取。将合并的有机层用固体硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物（60mg，两步收率58%，其为无色固体，其不经进一步纯化即使用。[0604]UPLC-MS方法F:Rt=O.89min;mz=574M+H+。[0605]1H-匪R300MHz,CDCl3:δ[ppm]=0.57s，6H，0·90s，6H,1.00-1.24m，2H，1.40-1.50d,2H,1.85t,2H,2.64s,3H,3.18s,2H,3.78s,2H,4.14m,lH,6.98d，2H，7.12m，3H，8.14s，lH。[0606]步骤4:N-羟基-2-{2-[6-甲基-卜3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3-二氧杂环戊-2-基}乙酰胺[0607]向1，1’-羰基二咪卩坐3411^，0.211111]1〇1于1'1，1'1-二甲基甲酰胺51111^的溶液中加入得自步骤3的{2-[6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3_二氧杂环戊-2-基}乙酸60mg，0.IOmrnol。将所得混合物在50°C下搅拌4小时。在加入盐酸轻胺（15mg，0.2Immol后，将混合物在50°C下再搅拌4小时。然后通过加入水20mL终止反应，并用乙酸乙酯3X50mL萃取。将合并的有机层用固体硫酸钠干燥并真空浓缩，得到中间体1-1168mg，51%，其为无色固体，其不经进一步纯化即使用。[0608]LCMS方法C:Rt=2.28min;mz=591M+H+。实施例[0609]实施例2-1±5-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺[0611]将于3.2mL二噁烷和0.46mL水俩种溶剂均已经脱气）中的150mg0.30mmol±5-溴-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺（中间体1-1、85.2mg0.60mmol3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基）硼酸（市售可得，0六5-1^:16114-47-9、24·7mg0·03mmol1，Γ-双二苯基膦基）二茂铁二氯钯（II和96·Img0·91mmolNa2CO3在微波炉中在110°C下加热60分钟。将反应混合物置于快速柱上，并用乙酸乙酯250mL洗涤以除去催化剂和盐。将滤液蒸干，并且残余物通过柱色谱纯化，得到103.Img66.6%标题化合物。[0612]UPLC-MS:Rt=1.53min;mz=513.2ES+，M+l。[0613]1H-Mffi400MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.92-1.02m，6H，1.02-1.22m，4H，1.34-1.50m,2H,1.72-1.97m,3H,2.07t,1H,2.22s,3H,2.41s,3H,4.68t,lH,6.93-7.03m,1H,7.26-7.40m，3H,7.61d，lH，7.82d，2H,9.07s，lH。[0614]实施例2-卜I5-3,5-二甲基-l，2-噁唑-4-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-卜[顺-3,3,5-三甲基环己基]-lH-苯并咪唑-2-胺，对映异构体A[0616]外消旋化合物（±5-3，5-二甲基-I，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺实施例2-1;67mg通过手性HPLC系统：AgilentPrep1200,2XPrep栗，DLA，MWD，PrepFC;柱：ChiralpakΙΑ，5μΜ250X20mm;注入量：于4X0.5mL丙酮DMSO中的67mg;溶剂：己烷、2-丙醇、二乙胺（70:30:0.1;流速：25mLmin;检测:UV254nm分离成其对映异构体，得到20mg标题化合物对映异构体A，保留时间范围：4.8-7.Omin和25mg于实施例2-1-2中描述的对映异构体B。[0617]1H-NmrgooMHz1CDCI3:δ[ppm]=0.90-1.02m，6H,1.02-1.17m，4H,1.34-1.52m,2H,1.72-1.96m,3H,2.07t,lH,2.22s,3H,2.39s,3H,4.68t,lH,6.98dd,1H,7.27-7.40m，3H,7.61d，lH,7.77-7.88m，2H,9.07s，lH。[0618]实施例2-卜25-3,5-二甲基-l，2-噁唑-4-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-卜[顺-3,3,5-三甲基环己基]-lH-苯并咪唑-2-胺，对映异构体B[0620]外消旋化合物（±5-3，5-二甲基-I，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺实施例2-1;67mg通过手性HPLC系统：AgilentPrep1200,2XPrep栗，DLA，MWD，PrepFC;柱：ChiralpakΙΑ，5μΜ250X20mm;注入量：于4X0.5mL丙酮DMSO中的67mg;溶剂：己烷、2-丙醇、二乙胺（70:30:0.1;流速：25mLmin;检测:UV254nm分离成其对映异构体，得到25mg标题化合物对映异构体B，保留时间范围：10.5-13.8分钟和20mg于实施例2-1-1中描述的对映异构体A。[0621]1H-Mffi400MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.89-1.02m，6H，1.02-1.19m，4H，1.32-1.54m，2H,1.70-1.97m，3H,2.07t，lH,2.22s，3H,2.39s，3H,4.68br.s.，1H，6.98dd，lH,7.25-7.43m，3H,7.61d，lH,7.72-7.92m，2H,9.07s，lH。[0622]实施例2-2±3-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯甲酸[0624]将100mg〇·18mmol±3-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-卜[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基）苯甲酸甲酯（实施例2-15溶于0.8mL二噁烷中。加入8.7mg0.36mmlLiOH和0.26mL水，并将反应混合物在70°C下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸干，并将残余物悬浮于水（IOmL中。在将混合物酸化至pH4INHC1后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出固体，用水洗涤并干燥过夜，得到75.8mg73.9%标题化合物。[0625]UPLC-MS:Rt=1.37min;mz=538.2ES+，M+l。[0626]1H-NMR400MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.88-1.18m，10H，1.38-1.56m，2H，1.72-1.98m,3H,2.08t,lH,4.71br.,1H,7.30-7.43m,3H,7.57t,lH,7.63-7.73m,2H，7.82d，2H,7.85-7.98m，2H，8.17s，lH,9.32br.，1H,12.99br.，1H。[0627]实施例2-3±4-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯甲酸[0629]将100mg〇·18mmol±4-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-卜[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基）苯甲酸甲酯（实施例2-18溶于0.8mL二噁烷中。加入8.7mg0.36mmlLiOH和0.26mL水，并将反应混合物在70°C下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸干，并将残余物悬浮于水（IOmL中。在将混合物酸化至pH4INHC1后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出固体，用水洗涤并干燥过夜，得到80.5mg78.5%标题化合物。[0630]UPLC-MS:Rt=1.43min;mz=538.2ES+，M+l。[0631]1H-匪R400MHz，DMS0-d6:δ[ppm]=0.92-1·18ιή，10H,1.32-1·47ιή，1H，1.53d，lH,1.70-2.02m，3H,2.09t，lH,4.77t，lH,7.23-7.44m，2H,7.47d，lH,7.70s，lH,7.72-7.84m，5H，7.92-8.14m，2H,9.85br.lH,12.87br.，1H。[0632]表I中的实施例以与实施例2-1类似的方式通过使相应的中间体和相应的硼酸反应来制备，并且一一在适当的情况下一一分离成其所述对映异构体。[0633]表1[0661]实施例2-25[0662]5-5-甲基-丄，3，4-噁二唑-2-基-I-3，3，5，5-四甲基环己基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-IH-苯并咪唑-2-胺[0664]将N’-乙酰基―卜3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基卜1H-苯并咪卩坐-5-碳酰肼330mg中间体1-6于磷酰氯5.OmL中的溶液在110°C下搅拌10小时。除去磷酰氯后，加入10%Na0H水溶液pH12，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，随后对粗产物进行色谱纯化。得到所需化合物，收率为10%超过3步，12mg。[0665]ESI+:514[M+1][0666]1H-MffiDMS0-d6:S[ppm]=0.98s，6H，1.13s，6H，1.23-1.42m，2H，1.55-1.66m，2H,1.99-2.13m，2H,2.57s，3H,4.58-4.76m，lH,7.34d，2H,7.65dd，lH，7.71d，2H，7.82d，lH，7.90d，lH，9.16br，lH。[0667]实施例2-26[0668]5-5-甲基-丄，2，4-噁二唑-3-基-I-3，3，5，5-四甲基环己基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-IH-苯并咪唑-2-胺[0670]向5-N’-羟基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-卜3，3，5，5-四甲基环己基-IH-苯并咪卩坐-5-甲脒（245mg中间体1-7于甲苯（5.OmL中的溶液中加入乙酰氯（33yL，0.45臟〇1和呢丨375以1^，0.54臟〇1。将混合物在125°：下搅拌10小时。在除去溶剂并通过色谱法纯化后，得到所需化合物，收率为18%32mg，经3个步骤）。[0671]ESI+:514[M+1][0672]1H-NMRDMSo-CI6:δ[ppm]=0.98s，6H,1.12s，6H，1·h20-1.40m，2H，1.57-1.60m，2H,2.02-2.12m，2H,2.65s，3H,4.55-4.79m，lH,7.33d，2H,7.63-7.83m，4H，7.94d，lH，9.12s，lH。[0673]实施例2-27[0674]±5-1H-四唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-卜[反-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺[0676]将50mg0.llmmol±2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-卜[反-3,3,5_三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐_5_甲臆（中间体1-8和6mg0.09mmol乙酸铁III溶于N,N-二甲基甲酰胺4.5mL和甲醇0.5mL中。最后加入42mg0.36mmol三甲基叠氮化娃。使氮气通过混合物10分钟;将小瓶密封并加热至90°C持续60小时。向混合物中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发并通过HPLC-柱色谱纯化，得到32mg55%所需产物。[0677]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ[ρρπι]=0.99s，3H，1·10s，3H，1·12d，3H，1·2卜1.31m,2H,1.42-1.55m,2H,1.65br.m,1H,2.23-2.41m,2H,4.74br.m,1H,7.34m，2H,7.72-7.80m，4H,8.01s，lH，9.14s，lH。[0678]UPLC-MS方法A:Rt=I·34min;MSES+，M+1486.2;MSES-，M-1484.2。[0679]实施例2-28[0680]丨―3，3，5，5-四甲基环己基-5-1H-四唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺[0682]将IOOmg0.22mmol1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲腈（中间体1-7，步骤1和12mg0.09mmol乙酸铁（III溶于N，N-二甲基甲酰胺8mL和甲醇（ImL中。最后加入83mg0.72mmol三甲基叠氮化娃。使氮气通过混合物10分钟，将小瓶密封并加热至80°C持续15小时。由于转化率低，再加入乙酸铁III0.4当量和三甲基叠氮化硅6当量）。将混合物在90°C下搅拌67小时。加入硅胶并除去溶剂。使用硅胶小柱biotage，KP-SIL，二氯甲烷甲醇梯度将残余物直接进行快速色谱纯化。然后通过HPLC-柱色谱进一步纯化，得到55mg50%所需产物。[0683]1H-NmrSoomHz1DMSO-CI6:S[ppm]=〇.98s，6H，1.13s，6H,1.23-1.41m，2H，1.54-1.64m，2H,2.08t，2H,4.68br.m，lH，7·3卜7.39m，2H,7.68-7.76m，3H，7.80-7.86m，lH,8.01s，lH，9.16s，lH。[0684]UPLC-MS方法A:Rt=I·38min;MSES+，M+1500·3;MSES-，M-1498·3。[0685]实施例2-29[0686]5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基）-6-甲基-I-3，3，5，5-四甲基环己基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-IH-苯并咪唑-2-胺[0688]将5-溴-6-甲基-丨_3，3，5，5-四甲基环己基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1H-苯并味挫-2-胺（中间体1-4;100mg，0.1Qmmol、碳酸纳60mg，0.5mmol和3,5_二甲基_4_4,4，5,5-四甲基_1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-IH-吡唑（CAS号[857530-80-4];84mg，0.38mmol于1,4-二嚼烧（ImL和水0.25mL中的悬浮液在微波管中用氩气脱气10分钟。加入[1，Γ-双二苯基膦基二茂铁]二氯钯（II14mg，0.02mmol，并将管密封。通过微波辐射将反应物在140°C下加热5小时。将反应物用乙酸乙酯（IOmL和水（IOmL稀释。将各层分离，并且水层用乙酸乙酯（2XIOmL萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过反相色谱BI0TAGESP4,30gBiOtage柱使用乙腈和含有10mM碳酸氢铵pH10缓冲液3:97至100:0的水纯化粗物质，得到标题化合物5.6mg，5.4%，其为淡紫色固体。[0689]UPLC-MS方法H:Rt=3.36min;mz=540M+H+。[0690]1H-NmrSoomHz1DMSO-CI6:δ[ppm]=0.96s，6H，1.07s，6H,1.20-1·30ιή，2H，1.52d,2H,1.94br.s,6H,2.06t,2H,2.09s,3H,4.50m,lH,7.02s,1H,7.26d,2H,7.45s，lH,7.56d，2H,8.87s，lH。[0691]实施例2-30[0692]6-甲基-5-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基）-I-3，3，5，5-四甲基环己基）-N-[4-三氟甲氧基苯基]-IH-苯并咪唑-2-胺[0694]向N-[邱-卜（二甲基氨基）亚乙基]-6-甲基-卜（3,3，5,5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪卩坐-5-羧酰胺（中间体1-5;50mg，0.09mmol于乙酸（ImL中的溶液中加入水合肼0.015mL，0.31mmol，并将反应物加热至90°C持续30分钟。将反应物冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液20mL，并且将混合物用乙酸乙酯（2X20mL萃取。将合并的有机物用固体硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速硅胶柱色谱二氯甲烧纯化，得到标题化合物（I9mg，39%，其为无色固体。[0695]UPLC-MS方法G:Rt=0.60min;mz=527M+H+。[0696]1H-匪R300MHz，CDC13:δ[ρρπι]=0.73s，6H,0.96s，6H,1.20-1·41ιή，2H，1.50-1.70m,2H,1.95t,2H,2.54s,3H,2.87s,3H,4.45m,lH,7.04d,2H,7.19d，2H,7.25s，lH,7.41s，lH,8.23s，lH。[0697]实施例2-31[0698]±5-5-甲基-!，3，4-噁二唑-2-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]―卜[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺[0700]将于3·9mL二噁烷（脱气）和0·55mL水（脱气）中的200mg0·37mmol5-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺（中间体卜9、60mgΟ·37mmol2-溴-5-甲基-I，3，4-噁二唑（市售可得，CAS-RN:864750-58-3、30mg0·04mmol1，Γ-双二苯基膦基）二茂铁二氯钯（II和117mgI.Immol碳酸钠在微波炉中在110°C下加热90分钟。由于不完全反应，再加入20mg催化剂，并在11〇°C下继续加热2小时。将反应混合物冷却并通过FLAS柱（2Og用乙酸乙酯250mL洗脱。将溶剂蒸发后，残余物通过HPLC纯化，得到27.8mg14.4%标题化合物。[0701]UPLC-MS:Rt=1.46min;mz=500.2M+l。[0702]1H-NMR300MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.90-1.18m，10H，1.31-1.52m，2H，1.68-1.99m,3H,2.08t,lH,2.58s,3H,4.70br.,1H,7.28-7.41m,2H,7.65d,lH,7.75d，lH,7.78-7.92m，3H,9.21s，lH。[0703]实施例2-32[0704]±5-3，5-二氟-4-甲氧基苯基-N-[4-三氟甲氧基苯基][顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺[0706]将于3·9mL二噁烷（脱气）和O·55mL水（脱气）中的200mg0·37mmol5-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺（中间体1-9、82.Img0.37mmol5-溴-1，3-二氟-2-甲氧基苯沛售可得，CAS-RN:104197-14-0、30mg0·04mmol1，Γ-双二苯基膦基）二茂铁二氯钯（II和117mgI.Immol碳酸钠在微波炉中在110°C下加热90分钟。将反应混合物冷却并通过FLAS柱（20g用乙酸乙酯（250mL洗脱。将溶剂蒸发后，残余物通过HPLC纯化，得到81.8mg37.7%标题化合物。[0707]UPLC-MS:Rt=1.68min;mz=560.2M+l。[0708]1H-NMR300MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.90-1.18m，10H，1.32-1.52m，2H，1.68-2.00m,3H,2.06t,lH,3.93s,3H,4.67br.,1H,7.29-7.40m,3H,7.41-7.53m,2H，7.60d，lH，7.72d，lH，7.84d，2H,9.11s，lH。[0709]实施例2-33[0710]±2，6-二氟-4-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-卜[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯酚[0712]将于3·9mL二噁烷（脱气）和O·55mL水（脱气）中的200mgΟ·37mmol5-4，4，5，5-四甲基-I，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺（中间体1-9、76·9mg0·37mmol4-溴-2，6-二氟苯酚（市售可得，CAS-RN:104197-13-9、30mg0·Mmmol1，Γ-双二苯基膦基）二茂铁二氯钯（II和117mgI.lmmol碳酸钠在微波炉中在110°C下加热90分钟。将反应混合物冷却并通过FLAS柱20g用乙酸乙酯250mL洗脱。将溶剂蒸发后，残余物通过HPLC纯化，得到30.5mg14.4%标题化合物。[0713]UPLC-MS:Rt=1.44min;mz=546.2M+l。[0714]1H-NMR300MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.90-1.18m，10H，1.32-1.50m，2H，1.68-1.99m,3H,2.05t,lH,4.66br.,1H,7.22-7.45m,5H,7.56d,lH,7.65d,lH,7.83d，2H,9.08s，lH,10.03br.，1H。[0715]实施例2-34±2，6-二甲基-4-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯酚[0717]将于3·9mL二噁烷（脱气）和0·55mL水（脱气）中的200mg0·37mmol5-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺（中间体1-9、74mg0.37mmol4-溴-2，6-二甲基苯酚市售可得，CAS-RN:2374-05-2、30mg0·04mmol1，Γ-双二苯基膦基）二茂铁二氯钯（II和117mgI.lmmol碳酸钠在微波炉中在110°C下加热90分钟。将反应混合物冷却并通过FLAS柱20g用乙酸乙酯（250mL洗脱。在将溶剂蒸发后，残余物通过HPLC纯化，得到7mg3%所需化合物。[0718]UPLC-MS方法B:Rt=1.68min;mz=538.3M+1。[0719]1H-NMR300MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.89-1.25m,10H,1.40d,1H,1.59d,1H,1.70-2.01m,3H,2.10t,1H,2.20s,6H,4.69br.,1H,7.18s,2H,7.38d,lH,7.42-7.58m，3H,7.60-7.84m，3H,8.32br.，1H,10.1verybr.，1Ηο[0720]实施例2-35[0721]±5-3-乙氧基-5-甲基-u-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[顺_3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺[0723]将于3·9mL二噁烷脱气）和0·55mL水脱气）中的200mg0·37mmol5-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺（中间体卜9、75.8mg0.37mmol4-溴-3-乙氧基-5-甲基-1，2-噁唑市售可得，CAS-RN:169310-98-9、30mg0·04mmol1，Γ-双二苯基膦基）二茂铁二氯钯II和117mgI.Immol碳酸钠在微波炉中在110°C下加热90分钟。将反应混合物冷却并通过FLAS柱（20g用乙酸乙酯（250mL洗脱。将溶剂蒸发后，通过HPLC纯化残余物，得到89.Img37.9%标题化合物。[0724]UPLC-MS:Rt=1.32min;mz=543.3M+1〇[0725]1H-匪R300MHz，DMSO-I6:δ[ppm]=0.88-1.18m，10H,1.20t，3H,1.33-1.49m,2H,1.69-1.98m,3H,2.07t,lH,2.41s,3H,3.87q,2H,4.66br.,1H,7.21dd,1H,7.26-7.39m，2H,7.52d，lH,7.59d，lH,7.78-7.89m，2H,9.09s，lH。[0726]实施例2-36[0727]5-[6-甲基-丨―3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]-1，3-噁唑烷-2，4-二酮[0729]向[5-2，4-二氧代-1，3-噁唑烷-5-基-6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-基][4-三氟甲氧基苯基]氨基甲酸乙酯（中间体l-10;42mg，0.07mmol于甲醇5mL和水（ImL中的溶液中加入氢氧化钠6mg，0.14mmol。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加入盐酸水溶液（IOmUlM淬灭，并用乙酸乙酯3X25mL萃取。将合并的有机层用固体硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗物质用二氯甲烷研磨纯化，得到标题化合物36mg，97%，其为无色固体。[0730]UPLC-MS方法F:Rt=O.75min;mz=545M+H+。[0731]1H-匪R300MHz,甲醇-cU:δ[ppm]=0.86s，6H,1.07s，6H,1.34s，2H,1.62d，2H,2.10t，2H,2.53s，3H,4.64m，lH,6.21s，lH,7.15-7.33m，5H,7.44s,1H〇[0732]实施例2-37[0733]5-[6-甲基-丨―3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]-1，2-噁唑-3-醇[0735]将N-羟基-2-{2-[6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基）-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3-二氧杂环戊-2-基}乙酰胺（中间体1-11;78mg，0.04mmol，33%纯度溶于盐酸3mL，9.90mmol，3.3M的甲醇溶液）中并在70°C下搅拌5小时。通过蒸发除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷20mL和饱和碳酸氢钠溶液20mL中。将各层分离，并且水层用二氯甲烷2X20mL萃取。将合并的有机层用固体硫酸钠干燥并真空浓缩。将该物质通过反相色谱BIOTAGESP4,30gBiotagecartridge使用乙腈和pH为10的含有IOmM碳酸氢铵的水缓冲液（10:90至100:0进行纯化，得到标题化合物20mg，43%，其为无色固体。[0736]UPLC-MS方法F:Rt=0.79;mz=529M+H+。[0737]1H-NmrgoomHz1DMSO-CI6:δ[ppm]=0.95s，6H，1.07s，6H,1.20-1·42Π1，2H，1.45-1.56m，2H,2.04t，2H,2.49s，2H,4.58m，lH,6.19s，lH,7.29d，2H,7.52s，lH,7.60-7.70m，3H,9.02brs，lH。[0738]此外，本发明的式（I的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法转化为本文中所述的任意盐。类似地，本发明的式I的化合物的任意盐均均可通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。[0739]本发明的化合物的药物组合物[0740]本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可通过给予有需要的患者来实现所期望的药理作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物，包括人类。因此，本发明包括含有药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐的药物组合物。药学上可接受的载体优选为这样的载体，即其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，使得可归因于载体的任何副作用均不会破坏活性成分的有益效果。药学有效量的化合物优选为对所治疗的特定病症产生结果或产生影响的量。本发明的化合物可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，与本领域公知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、经鼻、经眼（ophthalmically、眼部optically、舌下、直肠、阴道等。[0741]关于口服给药，化合物可配制成固体或液体制剂，如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭troche、锭剂（lozenge、恪体melt、粉末剂、溶液剂、悬浮液剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉的普通硬壳或软壳明胶类型的胶囊剂。[0742]在另一个实施方案中，本发明的化合物可用常规的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与以下相结合而制成片剂:粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶;用于协助片剂给药后的分解和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯树胶;用于改善片剂制粒流动性并且防止片剂材料粘附到片剂模具和冲头的表面的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌;用于增强片剂的美学品质并使其更易被患者接受的染料、着色剂以及调味剂如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它材料可以包衣存在或用于改变剂量单位的物理形式。例如片剂、丸剂或胶囊剂可用虫胶、糖或两者包衣。[0743]可分散粉末剂和颗粒剂适合于制备水性悬浮液剂。它们提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例为上文已提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如上述甜味剂、调味剂和着色剂。[0744]本发明的药物组合物还可为是水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可为（1天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，（2天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，（3衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，（4所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧亚乙基脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。[0745]油性悬浮液剂可通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或在矿物油如液体石蜡中来配制。油性悬浮液剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯;一种或多种着色剂;一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。[0746]糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制。这类制剂还可以含有缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及调味剂和着色剂。[0747]本发明的化合物还可以于优选在含有药物载体的生理上可接受的稀释剂中的可注射剂量的所述化合物肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述稀释剂可为无菌液体或液体混合物，如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2，2_二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚例如聚（乙二醇400,油，脂肪酸，脂肪酸酯，或脂肪酸甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂例如肥皂或洗涤剂，悬浮剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药物佐剂。[0748]可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油为石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，以及合适的洗涤剂包括：阳离子洗涤剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶鑰卤化物和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和单酸甘油酯硫酸盐，以及磺基琥珀酸盐;非离子洗涤剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚氧亚乙基-氧亚丙基）或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；以及两性洗涤剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。[0749]本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中含有约0.5重量％至约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可含有亲水-亲脂平衡HLB优选为约12至约17的非离子表面活性剂。此类制剂中的表面活性剂的量优选为约5重量％至约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一组分，或者为两种或多种具有期望的HLB的组分的混合物。[0750]用于肠胃外制剂中的示例性的表面活性剂为聚亚乙基脱水山梨醇脂肪酸酯类例如脱水山梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与由环氧丙烷和丙二醇缩合形成的疏水性基质的高分子量加成物。[0751]所述药物组合物可为无菌可注射的水性悬浮液剂的形式。此类悬浮液剂可根据已知的方法使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂一一例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶;分散剂或润湿剂，其可为天然存在的磷脂例如卵磷脂，环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧亚乙基硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷乙氧基十六醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧亚乙基山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯一一来配制。[0752]无菌可注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬浮液剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于可注射剂的制备。[0753]本发明的组合物还可以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。这些组合物可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的合适的无刺激性的赋形剂混合来制备。此类物质为例如可可脂和聚乙二醇。[0754]用于本发明的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置（“贴剂”）。此类透皮贴剂可用于提供本发明化合物的可控量的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的（参见例如1991年6月11日公告的第5，023,252号美国专利，其以引用的方式纳入本文中）。此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。[0755]用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。[0756]可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物引入至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。用于例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的心室系统中以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至机体的特定解剖学区域的一种此类可植入递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011，472号美国专利。[0757]必须地或视需要，本发明的组合物还可含有通常被称作载体或稀释剂的其他常规药学上可接受的混合成分。可利用用于制备适当剂型的此类组合物的常规方法。这些成分和方法包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均以引用的方式纳入本文中：PowelI，Μ·F·等人，"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations^PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1998,525,238-31I；Strickley,R.G^ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates1999-Part-1〃PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1999,536,324-349；andNema，S·等人，"ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts^PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1997，514，166-171〇[0758]可用于将组合物酌情配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：[0759]酸化剂实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸）；[0760]碱化剂实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺（triethanolamine、三乙醇胺（trolamine;[0761]吸附剂实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭）；[0762]气雾剂抛射剂实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2C1C-CC1F2和CClF3[0763]空气置换剂airdisplacementagent实例包括但不限于氮气和氩气）；[0764]抗真菌防腐剂实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠）；[0765]抗微生物防腐剂实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞）；[0766]抗氧化剂实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸纳；[0767]粘合材料实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物）；[0768]缓冲剂实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物）；[0769]载体实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水；[0770]螯合剂实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸）；[0771]着色剂（实例包括但不限于FDCRedNo.3、FDCRedNo.20、roCYellowΝο·6、FDCBlueNo.2、DCGreenNo.5、DCOrangeNo.5、DCRedΝο·8、焦糖以及氧化铁红）；[0772]澄清剂实例包括但不限于膨润土）；[0773]乳化剂（实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷月旨、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧亚乙基50单硬脂酸酯）；[0774]包封剂实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素）；[0775]香料实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛）；[0776]保湿剂实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇）；[0777]研磨剂实例包括但不限于矿物油和甘油）；[0778]油（实例包括但不限于花生油（arachisoil、矿物油、橄榄油、花生油（peanutoil、芝麻油和植物油）；[0779]软膏基质（实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏）；[0780]渗透增强剂透皮递送）（实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、砲、酰胺、醚、酮和脲）[0781]增塑剂实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油）[0782]溶剂（实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水）；[0783]硬化剂实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄錯）；[0784]栓剂基质实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇混合物）；[0785]表面活性剂（实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇单棕榈酸酯）；[0786]悬浮剂（实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝）；[0787]甜味剂实例包括但不限于阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖）；[0788]片剂抗粘附剂实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石）；[0789]片剂粘合剂实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉）；[0790]片剂和胶囊剂稀释剂实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉）；[0791]片剂包衣剂实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶）；[0792]片剂直接压片赋形剂实例包括但不限于磷酸氢妈）；[0793]片剂崩解剂实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾polacrillinpotassium、交联聚乙稀卩比略烧酮、藻酸钠、淀粉轻乙酸钠和淀粉）；[0794]片剂助流剂实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石）；[0795]片剂润滑剂（实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌；[0796]片剂胶囊剂遮光剂实例包括但不限于二氧化钛）；[0797]片剂抛光剂实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白錯）；[0798]增稠剂实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石錯）；[0799]张度剂实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠）；[0800]增粘剂实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶）；以及[0801]润湿剂（实例包括但不限于十七碳乙氧基十六醇（heptadecaethyIeneoxycetanol、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧亚乙基山梨糖醇单油酸酯和聚氧亚乙基硬脂酸酯）。[0802]本发明的药物组合物可举例说明如下：[0803]无菌IV溶液剂:可使用无菌可注射水制备本发明的期望化合物的5mgmL溶液，可视需要调节pH。用无菌5%葡萄糖将所述溶液稀释至l-2mgmL用于给药，并且经约60min以IV输注给药。[0804]用于IV给药的冻干粉末:可用（iIOO-IOOOmg的冻干粉形末式的本发明的期望化合物，（ii32-327mgmL梓檬酸钠，和（iii300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌可注射盐水或5%葡萄糖将该制剂重新配制至浓度为10至20mgmL，然后用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至〇.2-0.4mgmL，并且IV推注或经15-60分钟IV输注给药。[0805]肌内悬浮液剂:可制备以下溶液剂或悬浮液剂用于肌内注射:[0806]50mgmL期望的不溶于水的本发明的化合物[0807]5mgmL羧甲基纤维素钠[0808]4mgmLTffEEN80[0809]9mgmL氯化钠[0810]9mgmL节醇[0811]硬壳胶囊剂:通过分别用IOOmg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬冻胶囊来制备大量的单位胶囊剂。[0812]软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式栗注入熔化的明胶中以形成包含IOOmg所述活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。[0813]片剂:通过常规方法制备大量片剂，使得剂量单位为IOOmg活性成分、0.2mg胶体二氧化娃、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、IImg淀粉和98.8mg乳糖。可应用合适的水性包衣和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。[0814]速释片剂胶囊剂:这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。将这些单位口服不需用水来将药物即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂等成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或小胶囊。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备预期在不需要水的条件下速释的多孔基质。[0815]组合治疗[0816]本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知的而使用，并且可以固定组合、非固定组合或试剂盒kit-of-parts的形式存在。[0817]本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知的而使用，并被定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单位剂型或单一实体形式一起存在的组合。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物，即其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以混合物的形式存在以用于同时给药，例如以制剂形式存在。“固定组合”的另一个实例是这样的药物组合，即其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以非混合的形式存在于一个单位中。[0818]本发明中的非固定组合或“试剂盒”如本领域技术人员已知的而使用，并被定义为这样的组合:其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于多于一个单位中。非固定组合或试剂盒的一个实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在的组合。非固定组合或试剂盒的组分可单独地、顺次地、同时地、并行地或时间上交错地给药。[0819]本发明的化合物可作为唯一药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，本发明的化合物可与已知的化学治疗剂或抗癌剂例如抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及其混合物和组合物进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂或抗激素。[0820]术语“化疗抗癌剂”包括但不限于[0821]1311-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、Arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡钼、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺钼、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、〇0卩311118；[13、01^831^38卩386、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他钼、艾立布林、埃罗替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、1-125种子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗ipilimumab、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、P53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀（甲氧基PEG-倍他依泊汀）、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干扰素a_2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌、吡柔比星、普乐沙福、普利霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、扑吩姆钠、普拉曲沙、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、氯化镭223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亚胺、瑞格非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦西莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。[0822]本发明的化合物还可与蛋白质治疗剂组合给药。适合用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适合用于与本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于，干扰素（例如α、β或γ干扰素）、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-I蛋白质疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2、利妥昔单抗、αΐ胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明-林菲培、奥普瑞白介素、那他珠单抗、沾]\©1^]^^-0?1+20-2767-?、481'-8284482-特异免疫毒素、56^35、]«1'-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-930UNY-ES0-1疫苗UMC-lCll、CT-322、rhCC10、rmCRP、M0RAb-009、阿维库明、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhHl.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗、PR0-1762、来沙木单抗、SGN-40、帕妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNT0-328、MDX-214、替加泊肽、CAT-3888、拉贝珠单抗、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、tucotuzumab。61111〇16111^11、加利昔单抗、!^¥-1647、如¥61;[11-前列腺癌、如¥61;[11-黑素瘤、NY-ES0-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WTl肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎芦木单抗、cintredekin6811101：«、¥乂-6250、41131^61'011、阿柏西普、地舒单抗、疫苗、^?-37、依芬古单抗或1311-chTNT-lB。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于，莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、gentuzumab、阿仑珠单抗、ibritumomab、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。[0823]如本文中所定义的通式⑴的化合物可任选地与以下一种或多种组合给药:六!?!^-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-IOI、CC-223、CH-5132799、地磷莫司、E-6201、恩扎妥林、⑶C-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、fflC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、11〇¥〇1丨111118、051-027、哌立福辛、？？-04691502、？？-05212384、？乂-866、雷帕霉素、1^-7167、如-4987655、1?0-5126766、司美替尼、了厶1-733、曲美替尼、曲西立滨、1]^01、職-554、XL-147、XL-765、唑罗莫司、ZSTK-474。[0824]—般而言，将细胞毒性剂和或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：[0825]1与单独给药任一种试剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，[0826]2允许给药更少量的所给药的化疗药剂，[0827]3提供被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的更少的化疗剂治疗，[0828]⑷允许治疗范围更广的哺乳动物特别是人的不同癌症类型，[0829]5提供受治疗患者中更高的应答率，[0830]⑶提供了受治疗患者与标准的化疗治疗相比更长的存活时间，[0831]⑵提供更长的肿瘤进展时间，和或[0832]8与其中其他癌症试剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到的功效和耐受性结果至少与单独使用药剂的一样好。[0833]使细胞对放射敏感的方法[0834]在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得该细胞与未用本发明的化合物进行任何处理时该细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面，用至少一种本发明的化合物处理细胞。[0835]因此，本发明还提供杀死细胞的方法，其中结合常规放射疗法将一种或多种本发明的化合物给予细胞。[0836]本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在处理细胞以引起或诱导细胞死亡前用一种或多种本发明的化合物处理细胞。在一个方面，用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或其组合处理细胞以引起DNA损伤以达到抑制正常细胞的功能或杀死细胞的目的。[0837]在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞将该细胞杀死。即，用一种或多种本发明的化合物处理细胞使该细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理细胞以杀死该细胞。用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂例如顺铂）、电离辐射X-射线、紫外线辐射、致癌剂和致突变剂。[0838]在另一实施方案中，通过用至少一种引起或诱导DNA损伤的方法处理细胞以将该细胞杀死。此类方法包括但不限于:激活细胞信号转导路径，当所述路径被激活时引起DNA损伤;抑制细胞信号转导路径，当所述路径被抑制时引起DNA损伤；以及诱导细胞中的生物化学变化，其中所述变化引起DNA损伤。通过非限制性实例，细胞中的DNA修复路径可被抑制，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。[0839]在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其他诱导之前给予本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其他诱导的同时给予本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其他诱导开始之后立即给予本发明的化合物。[0840]在另一方面，细胞在体外。在另一实施方案中，细胞在体内。[0841]如上文所述，已出人意料地发现，本发明的化合物有效地抑制了突变的异柠檬酸脱氢酶ImIDHlR132H并且因此可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫，或不适当的细胞炎性应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和或存活、适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别是其中不受控制的细胞生长，增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答受到突变的异柠檬酸脱氢酶ImIDHlR132H的抑制的影响的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和或其转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征，恶性淋巴瘤，包括脑肿瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤在内的胸部的肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺癌及其他妇科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤，皮肤肿瘤，以及肉瘤，和或其转移瘤。[0842]因此，根据另一方面，本发明包括用于治疗或预防如上所述的疾病的如本文中所述和定义的通式（I的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂合物或其盐、特别是其药学上可接受的盐，或其混合物。[0843]因此，根据另一方面，本发明包括如上述通式⑴的化合物，或其立体异构体，互变异构体，N-氧化物，水合物，溶剂合物或其盐、特别是其药学上可接受的盐，或其混合物，用于治疗或预防疾病的用途。[0844]因此，本发明的另一个特定方面是上述通式（I的化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途。[0845]前面两段所述的疾病为不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和或其转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征，恶性淋巴瘤，包括脑肿瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤在内的胸部的肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺癌及其他妇科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤，皮肤肿瘤，以及肉瘤，和或其转移瘤。[0846]如本文中所使用的，特别是在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为意指比正常应答更弱或更强的应答并且其与所述疾病的病理相关、是所述疾病病理的原因或导致所述疾病的病理。[0847]优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和或其转移瘤。[0848]治疗过度增殖性病症的方法[0849]本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和或细胞分裂和或引起凋亡。该方法包括向有需要的包括人在内的哺乳动物给予一定量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等，其可有效治疗所述病症。[0850]过度增殖性病症包括但不限于，例如银肩病、瘢痕疙瘩以及其他影响皮肤的增生，良性前列腺增生BPH，实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移瘤。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。[0851]乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。[0852]呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。[0853]脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、变性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、继发性多形性胶质母细胞瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。[0854]男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。[0855]消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。[0856]泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。[0857]眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。[0858]肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌有或无纤维板层变体的肝细胞癌）、胆管上皮癌肝内胆管癌和混合性肝细胞胆管上皮癌。[0859]皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。[0860]头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。[0861]淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。[0862]肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。[0863]白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及毛细胞白血病。[0864]这些病症已在人类中得到良好的表征，但也以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给予本发明的药物组合物进行治疗。[0865]本文件通篇所述的术语“治疗”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善的疾病或病症例如癌）的状况等目的而对受试者的管理或护理。[0866]治疗血管生成病症的方法[0867]本发明还提供治疗与过度和或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。[0868]血管生成的不适当表达和异位表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与外来血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病变[Aiello等人NewEngl·J.Med.1994，331，1480;Peer等人Lab.Invest·1995,72，638]、年龄相关性黄斑变性[AMD;参见,Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis·Sci·1996，37，855]、新生血管性青光眼、银肩病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎RA、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致肿瘤快速增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞renegadecells提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和或预防任何前文提及的血管生成病症，例如通过抑制和或减少血管形成;通过抑制、阻断、降低、减少等内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。[0869]剂量和给药[0870]基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试以及通过用于确定对哺乳动物中的上文所述病症的治疗的标准药理学测试，以及通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给予的活性成分的量可根据如下考量而宽范围地变化:所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、治疗时间、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。[0871]待给药的活性成分的总量的范围一般为约O.001mgkg至约200mgkg体重天，并且优选约〇.〇lmgkg至约20mgkg体重天。临床上有用的给药方案是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”（其中在某一段时间内不给予患者药物可能有益于药理学效力和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可含有约〇.5mg至约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者每日少于一次地给药。通过注射一一包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射一一以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01至200mgkg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01至200mgkg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01至200mgkg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1至200mg。透皮浓度优选为维持〇.01至200mgkg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0·01至lOOmgkg总体重。[0872]当然每一名患者的具体的初始剂量和持续剂量方案会根据以下因素变化:主治医生所确定的病症的性质和严重性、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或酯或其组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员使用常规的治疗试验来确定。[0873]优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和或其转移瘤。[0874]本发明的化合物可特别用于治疗和防止即预防肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预处理的所有适应症和阶段的实体瘤中的肿瘤生长和转移。[0875]测试具体的药理学性质或药学性质的方法是本领域技术人员公知的。[0876]本文中描述的实施例测试实验用于举例说明本发明，并且本发明不限于所提供的实施例。[0877]生物测试[0878]在所选定的生物测试中对实施例测试一次或多次。当测试多于一次时，以平均值或以中位值形式报告数据，其中[0879]•平均值，也称作算术平均值，表示所获得值的总和除以测试次数，以及[0880]•中位值表示一组值在以升序或降序排列时的中间的数。若数据组中的值的数目是奇数，则中位值是中间值。若数据组中的值的数目是偶数，则中位值是两个中间值的算术平均值。[0881]将实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测试的数据表示利用从一个或多个合成批次的试验中获得的数据组所计算的平均值或中位值。[0882]突变的IDHlRl32H生化测试[0883]mIDHl催化α-酮戊二酸α-KG至（2R-2-羟基戊二酸（2-HG的NADPH依赖性还原。NADPH消耗通过发光强度读出值来测量。[0884]生物化学反应在32°C下在384孔板中使用41μ1的反应体积和以下测试缓冲液条件进行：50mMTrispH7.5，100mMNaCl，20mMMgCl2,0.05%BSA，0.01%Brij，lyMNADPH和250yMa-KG。所使用的IDHlRl32H酶的终浓度为1.5nM。所使用的测试化合物浓度范围为O·002至IOyM13DMSO的最终浓度为2·4%。[0885]将反应物培育30分钟，然后加入40μ1检测混合物0.75ygml萤光素酶，0.02Uml氧化还原酶，4ygmlFMN，2ylml正癸醛乙醇，50mMTrispH7·5,0·5%甘油，0.01%Tween-20,0.05%BSA。在发光读取器上测量发光强度（10秒测量时间，1秒积分时间，30%灵敏度）。发光强度减少与mIDHl活性成正比。IC5q值通过内插法从相对发光强度对抑制剂浓度的图来确定[0886]表2:[0887]突变的IDH1R132H生化测试中所选实施例的1：50值[0890]突变的IDHl的细胞测试[0891]在具有突变的异柠檬酸脱氢酶mIDH蛋白的过表达的细胞系的培养基中测量2R-2-羟基戊二酸2HG的水平。mIDH催化α-酮戊二酸至2-HG的NADPH依赖性还原。使细胞LN229R132H,Mohrenz等人，Apoptosis201318:1416-1425在含有10%FCS的DMEM中生长。其通过胰蛋白酶收获并接种到96孔板中。将细胞在37°C下在5%CO2中培育过夜。第二天将测试化合物加入至每个细胞中。DMSO的终浓度为0.1%，并包括DMSO对照。然后将板放入培养箱中24小时。[0892]根据Balss等人（ActaNeuropathol2012124:883-891测量2-HG。简言之，将HClO4加入每个孔中，并将板离心。移出等分试样，并用羟基戊二酸脱氢酶HGDH、心肌黄酶、NAD+和刃天青培育。通过焚光光谱法在Ex540nmEm600nm处检测刃天青至试齒灵的转化。荧光强度增加与2-HG的产生正比。IC5q值通过内插法由相对荧光强度对抑制剂浓度的图来确定。[0893]表3:[0894]突变的IDHl细胞测试中所选实施例的1：50值

权利要求：I.式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：其中：R1表示卤原子或选自以下的基团：Cl-C6_烧基、Cl-C6_烧氧基、Cl-C6_齒代烧基、Cl-C6_齒代烧氧基、氛基、（Cl-C6_烧基）_S-以及Ci-C6-齒代烧基-S_;R2表不氢原子；R3表不氢原子；R4表不氢原子；R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：齒素_、氛基、Cl_C6_烧基、C3-C6-环烧基、Cl_C6-齒代烧基、Cl_C6-齒代烧氧基、硝基、R130-、R13S-、R130C=0-Ci-C6-烷基_、R13OC=0-C2-C6-烯基_、R13OC=0-Ci-C6-烷氧基）-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基）-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基）-、R14R15NC=0-Ci-C6_烧氧基_、（Ci-C6_烧基_S-、（Ci-C6_烧基_S=0（Ci-C6_烧基_S=02_、C1-C6-卤代烧基-S-、-C=00R13、-C=0NR14R15、-c=0NR14S=02R16、-NR14R15、-NR14C=0R16、-NR14C=0R17、-NR14S=02R16、-S=02OR13以及-S=02NR14R15;R6表示氢原子或卤原子或选自以下的基团：Cl_C6-烧基以及Cl_C6-烧氧基；R7表不氢原子；R8表示C1-C3-烷基；R9、R1和R11彼此独立地选自：氢和-：3-烷基；R12表不氢原子；R13表示氢原子或选自以下的基团：Cl_C6-烧基、C3-C6-环烧基、HO-C2-C6-烧基-以及C1-C3-烧氧基_C2-C6-烧基-;R14和R15彼此独立地选自：氛、Cl_C6-烧基、C3-C6-环烧基、HO-C2-C6-烧基）_、（C1-C3-烧氧基）_C2_C6_烧基_、Cl-C6_[ii代烧基、H2N-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧基NHC2_C6_烧基_、（Cl-C3-烷基2NC2-C6-烷基-、R13OC=0-C1-C6-烷基-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基_Cl_C6-烧基-以及杂芳基_Cl_C6-烧基-;其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧氧基、Cl-C3_[ii代烧基、Cl-C3_[ii代烧氧基、卤素、氰基、-C=00R13、以及-C=0NH2;或R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环烷基；所述4-6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代=C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧氧基、氛基、轻基、齒素以及氛基；或所述4-6元杂环烷基任选地被一个或两个卤原子取代；R16表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基）-X3-C6-环烷基、HO-C3-C6-环烧基-、Ci_C6-齒代烧基、（C1-C3-烧氧基-Ci_C6-烧基-、苯基、杂芳基以及4至6元杂环烷基；其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧氧基、Cl-C3_[ii代烧基、Cl-C3_[ii代烧氧基、卤素、氰基、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;R17表示选自以下的基团：-NR14R15以及C1-C6-烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1表不选自以下的基团：C1-C3-烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-齒代烧氧基、（C1-C3-烧基-S-以及C1-C3-齒代烧基-S-。3.根据权利要求1所述的任一项的化合物，其中：R1表不选自以下的基团：Ci_C3-齒代烧基、C1-C3-齒代烧氧基以及C1-C3-齒代烧基-S-。4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：1¾素-、氛基、Cl_C6-烧基、C3-C6-环烧基、Cl_C6-齒代烧基、Cl_C6-齒代烧氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc=0-C1-C6-烷基-、r13oc=0-C2-C6-烯基-、r13oc=0-C1-C6-烷氧基_、R14R15NC=0-C1-C6-烷基-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基-、R14R15NC=0_Ci-C6_烧氧基）_、（Ci-C6_烧基）_S-、（Ci-C6_烧基_S=0（Ci-C6_烧基）_S=02-、（C1-C6-卤代烷基）-S-、-C=00R13、-C=0NR14R15、-c=0NR14S=02R16、-NR14R15、-NR14C=0R16、-NR14C=0R17、-NR14S=02R16、-S=02OR13以及-S=02NR14R15;其中所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。5.根据权利要求I、2或3中任一项所述的化合物，其中：R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：1¾素-、氛基、Cl_C6-烧基、C3-C6-环烧基、Cl_C6-齒代烧基、Cl_C6-齒代烧氧基、硝基、r13o-、r13s-、r13oc=0-C1-C6-烷基-、r13oc=0-C2-C6-烯基-、r13oc=0-C1-C6-烷氧基_、R14R15NC=0-C1-C6-烷基-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基-、R14R15NC=0_Ci-C6_烧氧基）_、（Ci-C6_烧基）_S-、（Ci-C6_烧基_S=0（Ci-C6_烧基）_S=02-、（C1-C6-卤代烷基）-S-、-C=00R13、-C=0NR14R15、-c=0NR14S=02R16、-NR14R15、-NR14C=0R16、-NR14C=0R17、-NR14S=02R16、-S=02OR13以及-S=02NR14R15;其中所述杂芳基选自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。6.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：齒素-J1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、R13O-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;其中所述杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基。7.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：R5表示苯基或杂芳基;其中所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：齒素-J1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、R13O-、-C=0OR13以及-C=0NR14R15;其中所述杂芳基选自：噁唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：R6表不氢原子或齒原子或选自以下的基团：C1-C3-烧基和C1-C3-烧氧基。9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：R6表示氢原子或甲基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中：R8表示甲基，R9表示氢原子，R1t3表示甲基并且R11表示甲基。11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中：R8表示甲基，R9表示甲基，R1t3表示甲基并且R11表示甲基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R13表不氢原子或C1-C3-烧基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基以及C3-C6-环烷基。14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R14表示氢原子并且R15表示氢原子。15.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或其混合物：5-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，3-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]苯甲酸，3-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯甲酸，3-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯甲酸，4-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]苯甲酸，4-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯甲酸，4-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯甲酸，5-1H-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪P坐-2-胺，5-1H-吡唑-4-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IR,5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-2-胺，5-1H-吡唑-4-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3-甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3-甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3-甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1H-吡唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪P坐-2-胺，5-1H-吡唑-5-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IR,5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-2-胺，5-1H-吡唑-5-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-2-胺，5-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪P坐-2-胺，5-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-2-胺，5-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-卜[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基-N-{4-[三氟甲基硫基]苯基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基-N-{4-[三氟甲基硫基]苯基}-卜[IR,5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基-N-{4-[三氟甲基硫基]苯基}-卜[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，3-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]苯甲酰胺，3-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯甲酰胺，3-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯甲酰胺，5-1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1-甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1-甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1-甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-2-甲氧基吡啶-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-2-甲氧基吡啶-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-2-甲氧基吡啶-4-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，3-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]苯甲酸甲酯，3-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪P坐-5-基苯甲酸甲酯，3-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪P坐-5-基苯甲酸甲酯，5-[1-甲基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-基]-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-[1-甲基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-基]-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IR，5R-3，3,5_三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-[1-甲基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-基]-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IS，5S-3，3,5_三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，4-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]苯甲酰胺，4-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯甲酰胺，4-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯甲酰胺，4-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]苯甲酸甲酯，4-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪P坐-5-基苯甲酸甲酯，4-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪P坐-5-基苯甲酸甲酯，N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基）-5-1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基-IH-苯并咪唑-2-胺，N-[4-三氟甲氧基苯基]-卜[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-5-1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基-IH-苯并咪唑-2-胺，N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-5-1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1-甲基-IH-吡唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1-甲基-IH-吡唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1-甲基-IH-吡唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基-N-{4-[三氟甲基硫基]苯基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基-N-{4-[三氟甲基硫基]苯基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基-N-{4-[三氟甲基硫基]苯基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1H-吡唑-5-基-N-{4-[三氟甲基硫基]苯基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1H-吡唑-5-基）-N-{4-[三氟甲基）硫基]苯基}-卜[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1H-吡唑-5-基）-N-{4-[三氟甲基）硫基]苯基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲基苯基]-卜3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲基）苯基]-卜[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲基）苯基]-卜[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲基苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基-N-[4-三氟甲基苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-1H-四唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪P坐-2-胺，5-1H-四唑-5-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IR,5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-2-胺，5-1H-四唑-5-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IS，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-2-胺，1-3，3，5，5-四甲基环己基-5-1H-四唑-5-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基-6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-IH-苯并咪唑-2-胺，6-甲基-5-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基）-1-3，3，5，5-四甲基环己基）-N-[4-三氟甲氧基苯基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基-N-[4-三氟甲氧基苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二氟-4-甲氧基苯基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二氟-4-甲氧基苯基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3，5-二氟-4-甲氧基苯基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-卜[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，2，6-二氟-4-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]苯酚，2，6-二氟-4-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-5-基苯酚，2，6-二氟-4-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-5-基苯酚，2，6-二甲基-4-[2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-5-基]苯酚，2，6-二甲基-4-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯酚，2，6-二甲基-4-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基苯酚，5-3-乙氧基-5-甲基-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3-乙氧基-5-甲基-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-3-乙氧基-5-甲基-1，2-噁唑-4-基-N-[4-三氟甲氧基）苯基]-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-2-胺，5-[6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，3-噁唑烷-2，4-二酮，以及5-[6-甲基-1-3，3，5，5-四甲基环己基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基]-1，2-噁唑-3-醇。16.制备权利要求1至15中任一项的通式（I的化合物的方法，所述方法包括使通式VI的中间体化合物与通式III的化合物反应的步骤：其中1?4、妒、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1和1?11如权利要求1至15中任一项的通式出的化合物中的定义，其中R\R2和R3如权利要求1至15中任一项的通式⑴的化合物中的定义，由此得到通式⑴的化合物：其中1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1、1?11和1?12如权利要求1至15中任一项的通式《的化合物中的定义。17.制备权利要求1至15中任一项的通式（I的化合物的方法，所述方法包括使通式IV的中间体化合物与通式V的化合物反应的步骤：其中1?4、妒、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1和1?11如权利要求1至15中任一项的通式出的化合物中的定义，其中R\R2、R3和R12如权利要求1至15中任一项的通式⑴的化合物中的定义，由此得到通式⑴的化合物：其中1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1、1?11和1?12如权利要求1至15中任一项的通式《的化合物中的定义。18.制备权利要求1至15中任一项的通式（I的化合物的方法，所述方法包括使通式II的中间体化合物与通式VII的化合物反应的步骤：其中妒、妒、1?7、1?8、1?9、1?1、1?11和1?12如权利要求1至15中任一项的通式0的化合物中的定义，并且LG为离去基团，优选为卤原子，更优选为溴原子，其中R5如权利要求1至15中任一项的通式I的化合物中的定义，并且Y为使得能够进行钯催化的偶联反应的基团，包括硼酸基、硼酸酯基、MIDA硼酸酯基和氟硼酸钾基；由此得到通式⑴的化合物：其中1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1、1?11和1?12如权利要求1至15中任一项的通式《的化合物中的定义。19.用于治疗或预防疾病的权利要求1至15中任一项的通式（I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物。20.包含以下物质的药物组合物:权利要求1至15中任一项的通式⑴的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物；以及药学上可接受的稀释剂或载体。21.药物组合物，其包含：-一种或多种选自权利要求1至15中任一项的通式⑴的化合物的第一活性成分，以及-一种或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分。22.权利要求1至15中任一项的通式（I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物用于预防或治疗疾病的用途。23.权利要求1至15中任一项的通式（I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其混合物用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。24.权利要求19、22或23的用途，其中所述疾病为不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别地，其中不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病为血液肿瘤、实体瘤和或其转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征，恶性淋巴瘤，包括脑肿瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤在内的胸部的肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺癌及其他妇科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤，皮肤肿瘤，以及肉瘤，和或其转移瘤。25.通式VI的化合物用于制备权利要求1至15中任一项的通式⑴的化合物的用途：其中1?4、妒、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1和1?11如权利要求1至15中任一项的通式出的化合物中的定义。26.通式IV的化合物用于制备权利要求1至15中任一项的通式⑴的化合物的用途：其中1?4、妒、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1和1?11如权利要求1至15中任一项的通式出的化合物中的定义。27.通式II的化合物用于制备权利要求1至15中任一项的通式⑴的化合物的用途：其中妒、妒、1?7、1?8、1?9、1?1、1?11和1?12如权利要求1至15中任一项的通式0的化合物中的定义，并且LG为离去基团，优选为卤原子，更优选为溴原子。

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