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申请/专利权人：上海翰森生物医药科技有限公司;江苏豪森药业集团有限公司

摘要：本发明涉及一种甾族类衍生物调节剂的盐及其晶型。具体涉及一种具有通式I的化合物、其盐和晶型、制备方法和含有治疗有效量的该晶型的药物组合物以及其作为GABAA受体调节剂在治疗抑郁症、惊厥、帕金森和神经系统疾病的应用。

主权项：1.一种通式I所示化合物的晶型，其结构如下所示： 其中：X1选自CR1或N，优选N，X2选自CR2或N，X3选自CR3或N，X4选自CR4或N，R1和R2各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，R3和R4各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CH2nRa、-CH2nORa、-CH2nSRa、-CH2nCORa、-SORa、-SO2Ra、-SO＝NHRa、-COORa或-COOCH2nNRaRb，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代，R5和R6各自独立的选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CH2nRa、-CH2nORa、-SORa、-SO2Ra、-CH2nNRaRb，所述的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、氰基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、氰基取代的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代，或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基，任选的进一步可以被取代，其中，R5和R6不同时为氢，Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8羟烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代，M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸，所述有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、马来酸、丙二酸、D-酒石酸、帕莫酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸，且x选自0、1、2或3，n为0～6的整数；优选地，其中：R1和R2各自独立的选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，优选氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基，R3和R4各自独立的选自氢、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、5或6元杂芳基、-CH2nSRa、-CH2nCORa、-SORa、-SO2Ra、-SO＝NHRa、-COORa或-COOCH2nNRaRb，R5选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-CH2nRa、-CH2nORa、-SO2Ra、-CH2nNRaRb，所述的5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代，R6选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，优选氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基，或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-8环烷基，所述的C3-8环烷基任选的进一步可以被取代，其中，R5和R6不同时为氢，Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、3-6元杂环基或5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、3-6元杂环基和5-10元杂芳基，任选的进一步可以被取代，M选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸和对甲基苯磺酸，且x选自0、1或2，n为0～3的整数；进一步优选地，其中：R1和R2各自独立的选自氢、氟、氯、氰基、甲基或环丙基，R3和R4各自独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、噁唑基、-CORa、-SC1-3烷基、-SOC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-COOC1-3烷基、-SO＝NHC1-3烷基或-COOCH2nNCH3C1-3烷基，优选氢、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、环丙基、氰基取代的环丙基、氰基取代的异丙基、羟基异丙基、噁唑基、-CORa、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-COOCH2CH3、-SO＝NHCH3或-COOCH22NCH3CH3，R5选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、3-6元含氮杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-3烷硫基、-CH2nRa、-CH2nORa、-SO2Ra、-CH2nNRa2，优选氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、环丁基、甲基取代的吡唑基、苯基、-SCH3、-CH2nRa、-NCCH32、-SO2CCH32或-CH2NCH32，R6选自氢、氟、氰基、甲基、乙基或三氟甲基，或者，R5、R6与其所连的碳原子形成一个C3-6环烷基，优选环丙基，所述的环丙基任选的被卤素取代，优选被氟取代，Ra选自氢、硝基、C1-3烷基、氮杂环丁烷或吡咯烷基，所述的氮杂环丁烷和吡咯烷基，任选的被卤素取代，优选被氟取代，M选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、氢溴酸、硝酸或1,5萘二磺酸，优选甲磺酸，x为0、1或2，n选自0、1或2。

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