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申请/专利权人：浙江工业大学

摘要：本发明公开一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，该法以2‑氟苯乙酮为起始原料，通过溴代、与氰基乙酸乙酯缩合、环合、脱氯、磺酰胺化、酯基还原、TEMPO催化氧化、羰基还原胺化、成盐，得到富马酸沃诺拉赞。本发明先进行磺酰胺化再还原酯基，避免不稳定中间体羟基化合物，同时避免使用氯化氢、氢气以及昂贵的氧化催化剂正丙基过钌酸铵。另外用二溴海因代替溴素和溴化铜，提高了溴化反应的收率和选择性。本发明路线具有收率高、选择性好、后处理简单、成本低等优点，同时原料以及反应试剂廉价易得、反应稳定，克服了现有技术中存在的收率低以及成本高等问题，具有较好的工业化应用前景。

主权项：1.一种沃诺拉赞的制备方法，其特征在于所述方法为：1邻氟苯乙酮和溴化试剂于有机溶剂中，-10～30℃下反应4-10h，所得反应液经分离纯化，得到化合物II；所述邻氟苯乙酮与溴化试剂的摩尔比为1：1～1.5；所述溴化试剂为二溴海因、四丁基三溴化铵中的一种或两种的混合物； 2步骤1中所述化合物II在碱性物质的作用下与氰基乙酸乙酯反应，得到化合物III； 3将步骤2中所述化合物III溶于有机溶剂中，加入环合试剂、水，升温至30～100℃反应2～8h，所得反应液经分离纯化，得到化合物IV；所述化合物III、环合试剂与水的物质的量之比为1：1～10：1～10；所述环合试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三甲基氯硅烷的一种或两种以上的混合物； 4步骤3中所述化合物IV、钯碳催化剂、甲酸铵和碱性物质进行脱氯反应，得到化合物V； 5将化合物V溶于有机溶剂，加碱性物质、3-吡啶磺酰氯，-20℃～70℃搅拌反应0.5h～6h，所得反应液经分离纯化，得到化合物VI；所述化合物V、碱性物质与3-吡啶磺酰氯的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5； 6氮气保护下，-50～0℃下，将化合物VI溶于有机溶剂，加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液，搅拌反应0.5h～2h，所得反应液经分离纯化，得到化合物VII；所述化合物VI与所述二异丁基氢化铝的甲苯溶液所含二异丁基氢化铝的摩尔比为1：1～1.5； 7-20℃～10℃下，将步骤6所述化合物VII、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物溶于有机溶剂，滴加次氯酸钠溶液，滴毕，搅拌反应0.5h～2h，所得反应液经分离纯化，得到化合物VIII；所述化合物VII、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物与次氯酸钠溶液所含次氯酸钠的摩尔比为1：0.01-0.1：1～2.0； 8步骤7所述化合物VIII依次经甲胺胺化、还原剂还原、富马酸成盐，得到化合物IX；

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