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申请/专利权人：奈奥芬莱有限公司

摘要：本发明涉及靶向作为DNA错配修复MMR过程组分的PMS2蛋白的式II的化合物，其中R2、R4、R6、Y1、Y2、A1、A2、A3和A4各自如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包含它们的药物组合物，以及它们在治疗其中涉及PMS2活性的增殖性疾病如癌症以及其他疾病或病况中的用途。

主权项：1.一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，所述化合物具有结构式II，如下所示: 其中R2是氢或氟；R4选自由氢、卤素、1-6C烷基、1-6C卤代烷基、3-6C环烷基和3-6C环烷基1-2C烷基组成的组，其中所述1-6C烷基任选被一个或多个R5a取代，并且所述3-6C环烷基和3-6C环烷基1-2C烷基任选被一个或多个R5b取代；其中每个R5a独立地选自卤素或1-4C烷氧基，每个R5b独立地选自由卤素、1-4C烷基和1-4C烷氧基组成的组；R6是1-6C烷基、1-6C卤代烷基、3-8C环烷基或包含一个选自N、O或S的杂原子的4-7元杂环基环，或具有根据如下所示的式A的结构的基团: 其中R7是氢或1-3C烷基；n是1或2；R8是3-8C环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被一个或多个R9取代；其中每个R9独立地选自由羟基、氰基、卤素、1-3C烷基、1-3C烷氧基、1-3C卤代烷基或1-3C卤代烷氧基组成的组；Y1是-CH2-、-C＝O-或-CHRy2a-；其中Ry2a选自卤素、氰基、甲基、甲氧基、CF3、-OCF3或羟甲基；Y2是-CH2-、-C＝O-、-CHRy2a-、-CH2-CH2-、-CH2-CHRy2b-或-CHRy2a-CH2-；其中Ry2a选自卤素、氰基、甲基、甲氧基、CF3、-OCF3或羟甲基，并且Ry2b选自卤素、氰基、羟基、甲基、甲氧基、CF3、-OCF3或羟甲基；A1选自N、CH、CR10或CR12；A2选自N、CH、CR10或CR12；A3选自N、CH或CR13；A4选自N、CH或CR14；条件是:A1、A2、A3或A4中只有一个或两个可以是N；并且A1和A2之一是CR10；R10是如下所示的式IIA或IIB的基团: 或者其中表示与A1或A2的连接点，R11A是氢或1-3C烷基；R11是如下所示的式A或B的基团: 其中：R11B和R11C各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、1-4C烷基、3-6C环烷基、3-6C环烷基-1-2C烷基和-CONR11FR11G，其中R11F和R11G各自独立地选自氢或1-4C烷基；并且其中R11B和或R11C基团中存在的任何1-4C烷基、3-6C环烷基、3-6C环烷基-1-2C烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、[1-4C烷基]氨基、二-[1-4C烷基]氨基、1-4C烷氧基、3-6C环烷氧基、苯基或4至6元杂环基的取代基进一步取代；并且其中任何苯基或4至6元杂环基环任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、3-6C环烷基、3-6C环烷氧基的取代基进一步取代；R11D选自氢、卤素、1-4C烷基、3-6C环烷基、3-6C环烷基-1-2C烷基和-COH，其中任何1-4C烷基、3-6C环烷基、3-6C环烷基-1-2C烷基或-COH基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、[1-4C烷基]氨基、二-[1-4C烷基]氨基、1-4C烷氧基、3-6C环烷氧基、苯基或4至6元杂环基的取代基进一步取代；并且其中任何苯基或4至6元杂环基环任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、3-6C环烷基、3-6C环烷氧基或1-3C烷基的取代基进一步取代；R11E选自由以下组成的组：氢、卤素、1-4C烷基、3-6C环烷基、3-6C环烷基-1-2C烷基，其中任何1-4C烷基、3-6C环烷基或3-6C环烷基-1-2C烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、[1-4C烷基]氨基、二-[1-4C烷基]氨基、1-4C烷氧基、3-6C环烷氧基、苯基或4至6元杂环基的取代基进一步取代；并且其中任何苯基或4至6元杂环基环任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、1-4C烷基、1-4C烷氧基、3-6C环烷基、3-6C环烷氧基的取代基进一步取代；R12选自氰基、卤素、1-2C烷基、1-2C烷氧基，其中任何1-2C烷基或1-2C烷氧基任选被一个或多个卤素或1-2C烷氧基取代，或者R12是-CHRpf-Z12,其中Rp为氢或甲基；其中f是0或1；和Z12是-OR20、-NR21R22、-CONR21R22或-NR23COR24；其中R20是1-4C烷基、3-7C环烷基、苯基、碳连接的4-6元杂环基、5或6元杂芳基、-CHRqe-3-7C环烷基、-CHRqe-苯基、-CHRqe-[4-6元杂环基]或-CHRqe-[5或6元杂芳基]，其中Rq是氢或甲基，并且e是0或1；R21和R22各自独立地选自氢、1-6C烷基、2-6C烷酰基、3-7C环烷基、苯基、碳连接的4-8元杂环基、5或6元杂芳基、-CHRrd-3-7C环烷基、-CHRrd-苯基、-CHRrd-[4至6元杂环基]或-CHRrd-[5或6元杂芳基]，其中Rr是氢或甲基，并且d是0或1；或者R21和R22连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环；R23是氢或1-2C烷基；R24是1-6C烷基、2-6C炔基、3-7C环烷基、苯基、碳连接的4-6元杂环基、5或6元杂芳基、-CHRsc-3-7C环烷基、-CHRsc-苯基、-CHRsc-[4-6元杂环基]或-CHRsc-[5或6元杂芳基]，其中Rs是氢或甲基，并且c是0或1；其中R20、R21、R22、R23或R24中的每一个，或当R21和R22连接时形成的任何环，任选被一个或多个Ra取代；或者R13选自氰基、卤素、1-2C烷基、1-2C烷氧基，其中任何1-2C烷基部分任选被一个或多个卤素或1-2C烷氧基取代，或者R13是-CHRoh-Z13,其中Ro为氢或甲基；其中h是0或1；并且Z13是-OR25、-NR26R27、-CONR26R27或-NR28COR29；其中R25是1-4C烷基、3-7C环烷基、苯基、碳连接的4-6元杂环基、5或6元杂芳基、-CHRni-3-7C环烷基、-CHRni-苯基、-CHRni-[4-6元杂环基]或-CHRni-[5或6元杂芳基]，其中Rn是氢或甲基，并且i是0或1；R26和R27各自独立地选自氢、1-6C烷基、2-6C烷酰基、3-7C环烷基、苯基、碳连接的4-6元杂环基、5或6元杂芳基、-CHRmj-3-7C环烷基、-CHRmj-苯基、-CHRmj-[4至6元杂环基]或-CHRmj-[5或6元杂芳基]，其中Rm是氢或甲基，并且j是0或1；或者R26和R27连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环；R28是氢或1-2C烷基；R29是1-6C烷基、2-6C炔基、3-7C环烷基、苯基、碳连接的4-6元杂环基、5或6元杂芳基、-CHRlk-3-7C环烷基、-CHRlk-苯基、-CHRlk-[4-6元杂环基]或-CHRlk-[5或6元杂芳基]，其中Rl是氢或甲基，并且k是0或1；其中R25、R26、R27、R28或R29中的每一个，或当R26和R27连接时形成的任何环，任选被一个或多个Ra取代；R14选自氰基、卤素、1-2C烷基、1-2C烷氧基，其中任何1-2C烷基或1-2C烷氧基任选被一个或多个卤素或1-2C烷氧基取代，或者R14是-CHRkm-Z14,其中Rk为氢或甲基；其中m是0或1；并且Z14是-OR30、-NR31R32、-CONR31R32或-NR33COR34；其中R30是1-4C烷基、3-7C环烷基、碳连接的4-6元杂环基、5或6元杂芳基、-CHRjo-3-7C环烷基、-CHRjo-[4-6元杂环基]或-CHRjo-[5或6元杂芳基]，其中Rj是氢或甲基，并且o是0或1；R31和R32各自独立地选自氢、1-6C烷基、2-6C烷酰基、3-7C环烷基、碳连接的4-6元杂环基、5或6元杂芳基、-CHRip-3-7C环烷基、-CHRip-[4至6元杂环基]或-CHRip-[5或6元杂芳基]，其中Ri是氢或甲基，并且p是0或1；或者R31和R32连接，使得它们与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环；R33是氢或1-2C烷基；R34是1-6C烷基、2-6C炔基、3-7C环烷基、碳连接的4-6元杂环基、5或6元杂芳基、-CHRhq-3-7C环烷基、-CHRhq-[4-6元杂环基]或-CHRhq-[5或6元杂芳基]，其中Rh是氢或甲基，并且q是0或1；其中R30、R31、R32、R33或R34，或当R31和R32连接时形成的任何环，任选被一个或多个Ra取代；并且其中每个Ra独立地选自由如下组成的组：氧代、卤素、氰基、羟基、1-4C烷基或基团-L1-X1-Q1其中：L1不存在或是1-2C亚烷基；X1不存在或选自由-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-SO0-2-、-CO-NR14a-、-NR14a-CO-、-NR14a-、-NR14a-CO-NR14a-、-SO2NR14a-或-NR14aSO2-组成的组，其中R14a是氢或1-2C烷基；并且Q1选自由氢、1-4C烷基、2-4C烯基、2-4C炔基或3-6C环烷基组成的组；

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