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申请/专利权人：勃林格殷格翰国际有限公司;范德比尔特大学

摘要：本发明涵盖式I化合物其中R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3至R5、A、p、U、V、W及L具有权利要求书及说明书中所给出的含义；所述化合物作为突变体Ras家族蛋白质的抑制剂的用途；含有此类化合物的药物组合物及制剂；及所述药物组合物及制剂作为药剂医疗用途，尤其作为用于治疗和或预防致癌性疾病的试剂的用途。

主权项：1.一种式I化合物 其中R1a及R1b均独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、卤素、-NH2、-NHC1-4烷基、-NC1-4烷基2、C3-5环烷基及3-5元杂环基；R2a及R2b均独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、卤素、-NH2、-NHC1-4烷基、-NC1-4烷基2、C3-5环烷基及3-5元杂环基；和或任选地R1a或R1b中的一者及R2a或R2b中的一者与其所连接的碳原子一起形成环丙烷环；Z为-CR6aR6bn-；各R6a及R6b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、卤素、-NH2、-NHC1-4烷基、-NC1-4烷基2、C3-5环烷基及3-5元杂环基；或R6a及R6b与其所连接的碳原子一起形成环丙烷环；n选自由0、1及2组成的组；-L-为键或选自-O-、-S-及-NR13-，其中R13为氢或C1-6烷基；R3经E取代，且当-L-选自-O-、-S-及-NR13-时，则R3选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、5-10元杂芳基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基及3-11元杂环基全部任选且独立地经一个或多个相同或不同的选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-6烷基、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-NC1-4烷基2、C3-5环烷基及3-11元杂环基；当-L-为键时，则R3选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选且独立地经一个或多个相同或不同的R7和或R8取代各R7独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-OH、C1-6烷氧基、-NR8R8、-C＝OR8、-C＝OOR8、-C＝ONR8R8、-NHC＝OOR8及二价取代基＝O；各R8独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、苯基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、苯基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同的R9和或R10取代；各R9独立地为-OR10；各R10独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、3-11元杂环基及5-10元杂芳基；W为氮-N＝或-CH＝；V为氮-N＝或-CH＝；U为氮-N＝或-CR11＝；R11选自氢、卤素及C1-4烷氧基；环A为选自由以下组成的组的环：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑及三唑；若存在，各R4独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-NC1-4烷基2、-CN、C3-5环烷基及3-5元杂环基；p选自由0、1、2及3组成的组；R5为任选经一个或多个相同或不同的C1-6烷基、C1-6烷氧基或5-6元杂环基取代的3-11元杂环基，其中该C1-6烷基任选经环丙基取代；或R5为经3-11元杂环基取代的-O-C1-6烷基，其中该3-11元杂环基任选经一个或多个相同或不同的R12取代；各R12选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素及3-11元杂环基组成的组；E为 表示双键或三键；Q1选自由以下组成的组：键、-CH2-、-CHOH-、-C＝O-、-C＝ONRG1-、-C＝OO-、-S＝O2-、-S＝O2NRG1-及-C＝NRH1-；各RG1独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、羟基-C1-6烷基、H2N-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、C1-4烷基HN-C1-6烷基、C1-4烷基2N-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基及3-11元杂环基；各RH1独立地选自由以下组成的组：氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；若表示双键，则RD选自由以下组成的组：氢、C3-7环烷基、苯基、卤素、-CN、C1-6烷氧基、-C＝OO-C1-6烷基、-NHC＝O-C1-6烷基及任选经一个或多个相同或不同的选自由以下组成的组的取代基取代的C1-6烷基：苯基、3-11元杂环基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-NHC1-6烷基、-NC1-6烷基2、-C＝OOH、-C＝OO-C1-6烷基、-C＝ONHC1-6烷基、-NHC＝O-C1-6烷基、-OC＝O-C1-6烷基及苯基-C1-6烷氧基；RE及RF各自独立地选自由Ra2及Rb2组成的组；Ra2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同的Rb2和或Rc2取代；各Rb2独立地选自由以下组成的组：-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C＝ORc2、-C＝OORc2、-C＝ONRc2Rc2、-S＝O2Rc2、-S＝O2NRc2Rc2、-NHC＝ORc2、-NC1-4烷基C＝ORc2、-NHC＝OORc2、-NC1-4烷基C＝OORc2及二价取代基＝O；各Rc2独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自由以下组成的组的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-C＝OOH、-C＝OO-C1-6烷基、-C＝OC1-6烷基、-C＝ONH2、-C＝ONHC1-6烷基、-C＝ONC1-6烷基2及二价取代基＝O；或RD及RE与其所连接的碳原子一起形成4-7元不饱和脂环或4-7元不饱和杂环，其中此4-7元不饱和脂环或4-7元不饱和杂环任选地除RF之外，经选自由以下组成的组的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OH、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NH2、-CN、-NHC1-4烷基、-NC1-4烷基2、卤素、-C＝OO-C1-6烷基及二价取代基＝O；或若Q1为-C＝ONRG1-，则-C＝ONRG1-的RG1与RF一起形成选自由以下组成的组的接头：-C＝O-、-CH2-、-CH2-C＝O-、-C＝O-CH2-及-C2H4-；若表示三键，则RD及RE均不存在；RF为Ra2；Ra2选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同的Rb2和或Rc2取代；各Rb2独立地选自由以下组成的组：-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C＝ORc2、-C＝OORc2、-C＝ONRc2Rc2、-S＝O2Rc2、-S＝O2NRc2Rc2、-NHC＝ORc2、-NC1-4烷基C＝ORc2、-NHC＝OORc2、-NC1-4烷基C＝OORc2及二价取代基＝O；各Rc2独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基；或E为 Q2选自由以下组成的组：键、-CH2-、-CHOH-、-C＝O-、-C＝ONRG2-、-C＝OO-、-S＝O2-、-S＝O2NRG2-及-C＝NRH2-；各RG2独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、羟基-C1-6烷基、H2N-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、C1-4烷基HN-C1-6烷基、C1-4烷基2N-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基及3-11元杂环基；各RH2独立地选自由以下组成的组：氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；RI选自由氢及卤素组成的组；RJ为氢；或RI及RJ与其所连接的碳原子一起形成环丙烷或环氧乙烷环；RK选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、-CN及卤素；RL选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、-CN、卤素及-C＝O-C1-6烷基；或E为 Q3选自由以下组成的组：-C＝O-、-C＝ONRG3-、-C＝OO-、-S＝O2-、-S＝O2NRG3-及-C＝NRH3-；各RG3独立地选自由以下组成的组：氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、羟基-C1-6烷基、H2N-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、C1-4烷基HN-C1-6烷基、C1-4烷基2N-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基及3-11元杂环基；各RH3独立地选自由以下组成的组：氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；RM选自由以下组成的组：卤素、-CN及-O-C＝O-C1-6烷基；或E为 Q4选自由以下组成的组：键、-C＝O-、-C＝OO-、-C＝ONH-、-C＝ONC1-4烷基-、-S＝O2-及-S＝O2NH-；环B选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基及5元杂芳基；q选自由1、2、3及4组成的组；各RN独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤烷基、乙烯基、乙炔基、卤素、-CN、硝基及C1-4烷氧基；或其盐。

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