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申请/专利权人：美商纳维尔制药有限公司;百时美施贵宝公司

摘要：本公开提供了一种在受试者中治疗癌症的方法。该方法包括向受试者施用a治疗有效量的PTPN11抑制剂；和b治疗有效量的KRASG12C抑制剂，其中PTPN11抑制剂由式I表示：或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合，其中下标a和b、Y1、Y2以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13是如本文所提供的。特别地，本公开提供了一种在受试者中使用治疗有效量的式10b化合物即，6‑3S,4S‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑基‑3‑Ra‑2,3‑二氯苯基‑2,5‑二甲基嘧啶‑43H‑酮与KRASG12C抑制剂的组合治疗实体瘤例如，晚期非小细胞肺癌的方法，其中受试者具有KRAS的一个或多个突变，如KRASG12C。

主权项：1.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用：a治疗有效量的PTPN11抑制剂；和b治疗有效量的KRASG12C抑制剂，其中所述PTPN11抑制剂由式I表示： 或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、构象异构体、互变异构体或其组合，其中：下标a是0或1；下标b是0或1；Y1是直接键或CR17R18；Y2选自以下：C1-4烷基、氨基、C1-4烷基COO-、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；R1选自以下：C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和具有1至4个独立地选自N、CO、O和S的杂原子或基团作为环顶点的5-10元杂芳基；R1的所述芳基或杂芳基是未取代的或被1至5个独立地选自以下的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15COR14、NR15COOR14、NR14CONR15R16、NR15SOR14、NR15SO2R14、CONR15R16、SONR15R16、SO2NR15R16、COR14、COOR14、OR14、SR14、SOR14和SO2R14；R2、R3、R10和R11各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；R4、R5、R8和R9各自独立地选自以下：氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基；R6选自以下：氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；R7选自以下：氢、酰胺基、氰基、卤素和羟基，或者选自以下：C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5或6元杂芳基，其中任一个未被取代或被1至5个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；或者R6和R7与它们所附接的碳原子一起形成具有0至3个独立地选自N、CO、O和SOm的杂原子或基团作为环顶点的3至7元饱和或不饱和环；下标m是0、1或2；并且由R6和R7形成的所述饱和或不饱和的环未取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11的任何两个基团可以形成具有0至2个选自N、O和S的杂原子作为环顶点的5至6元环；R2、R4、R6、R8和R10的任何两个基团可以形成直接键，或者1或2个原子的碳桥；R13选自以下：氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6二羟基烷基、-NH-NHR19、-NHR19、-OR19、-NHCOR19、-NHCONHR19、-NHSO2NHR19、-NHSO2R19、-COOR19、-CONR19R20、-CONHCH2qOH、-CONHCH2qR21、-COR21、-NH2、-OH、-SO2NR19R20、C3-8环烷基、芳基、具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂环基和具有1-5个选自N、O、S和P的杂原子作为环顶点的杂芳基；下标q是0至6的整数；并且R13的芳基、杂芳基、杂环基和环烷基的每一个未取代或被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-4烷基、-OH、-NH2、-OR21、卤素、氰基和氧代；R14、R15和R16各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中的任一个未取代或被一个或多个独立地选自以下的基团取代：酰胺基、氨基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4氨基烷基；R17和R18各自独立地选自以下：氢、C1-4烷基和CF3；R19和R20各自独立地选自以下：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；以及各R21独立地选自以下：氢、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，条件是当所述PTPN11抑制剂如式10b所示时： 所述KRASG12C抑制剂不是索托拉西布。

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百度查询： 美商纳维尔制药有限公司 百时美施贵宝公司 使用PTPN11抑制剂和KRAS G12C抑制剂的组合疗法