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申请/专利权人：都创(上海)医药开发有限公司

摘要：本发明公开了一种基于连续流反应技术快速制备3‑溴‑2‑氟苯甲醛的方法，包括锂氢交换反应和亲核醛基化反应，锂氢交换反应：将邻氟溴苯溶液和有机锂试剂溶液按一定当量比例泵入锂氢交换连续反应器，在一定温度下反应一定时间进行锂氢交换，生成3‑溴‑2‑氟苯基锂中间体；亲核醛基化反应：锂氢交换反应中得到的活性中间体通入醛基化连续反应器，同时将一定当量比例的N,N‑二甲基甲酰胺的泵入醛基化连续反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3‑溴‑2‑氟苯甲醛产品。本发明通过应用连续流反应技术，将传统釜式反应改进为连续化工艺，解决了传统釜式反应的放大效应问题，降低了含金属试剂危险反应的危险等级，使反应在可控的连续化条件下获得较高的产物纯度，提高了生产效率。

主权项：1.一种基于连续流反应技术快速合成3-溴-2-氟苯甲醛的方法，其特征在于：该方法依靠氮气平衡体系压力，利用泵设备通过连续进料、出料以实现连续化，所述合成方法包括锂氢交换和亲核醛基化两步反应，具体步骤如下：1锂氢交换反应：反应开始前开启氮气阀门，平衡体系压力，将邻氟溴苯溶液和有机锂试剂溶液按一定当量比例泵入锂氢交换连续反应器，在一定温度下反应一定时间进行锂氢交换，生成3-溴-2-氟苯基锂中间体；2亲核醛基化反应：将步骤1中得到的活性中间体，通入醛基化连续反应器，同时将一定当量比例的N,N-二甲基甲酰胺溶液泵入醛基化连续反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3-溴-2-氟苯甲醛产品；反应路线如下： 步骤1所述邻氟溴苯溶液中所用溶剂为四氢呋喃、甲苯和无水乙醚中的至少一种；有机锂试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂LDA及六甲基二硅基氨基锂LiHMDS中的至少一种；有机锂试剂溶液所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷和四氢呋喃中的至少一种；步骤1中所述邻氟溴苯与LDA的当量比例为1:1～1:2，所述反应温度为-40～-78℃；步骤1中所述锂氢交换连续反应器为多级串联全混式反应器，串联级数为1～5级；步骤1中所述反应时间为在串联的每一级全混式反应器中反应1～30min；步骤2所述N,N-二甲基甲酰胺溶液中所用溶剂为四氢呋喃、甲苯和无水乙醚中的至少一种；步骤2中所述邻氟溴苯与N,N-二甲基甲酰胺的当量比例为1:1～1:2，所述反应温度为-40～-78℃；步骤2中所述醛基化连续反应器为多级串联全混式反应器，串联级数为1～3级；步骤2中所述反应时间为在串联的每一级全混式反应器中反应1～30min。

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