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申请/专利权人：北京福元医药股份有限公司

摘要：本申请属于药物化学技术领域，具体涉及一种靶向PRMT5的小分子抑制剂、包含其的药物组合物和药物制剂、及其医药用途。具体而言，本申请的化合物具有如式I所示的结构，针对PRMT5具有优异的体外抑制活性，可以作为PRMT5小分子抑制剂，并且具有优异的药效学性能和代谢稳定性。本申请的化合物可用于预防治疗至少部分由PRMT5介导的疾病、以及制备用于预防治疗此类疾病的药物，具有良好的应用前景和重要的临床意义。

主权项：1.式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药， 其中： 表示单键或双键；每一个R1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基取代；每一个R2各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基取代；每一个R3各自独立地选自H、卤素、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基；或者，R1和R3相互连接成5-10元杂环基；A选自3-10元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基；R4选自H、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NR1R2、-C＝OR1、-NHC＝OR1、-SO2R1、-SOR1、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氧杂氮杂二环[3.2.1]辛烷基、-C＝SSR6和-P＝OR11R12；所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NR1R2、-C＝OR1、-NHC＝OR1、-SO2R1、-SOR1、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、氧杂氮杂二环[3.2.1]辛烷基、-C＝SSR6或-P＝OR11R12任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、＝NH、＝NR3、-C＝SSR6、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、C1-6卤代烷基和-P＝OR11R12；R5选自H、-P＝OR11R12、-Ra-P＝OR11R12、-Ra-C＝SSR6和-C＝SSR6；并且，R4和R5不同时为氢；每一个R11和R12各自独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、NHRc-C1-6亚烷基-和NRcC1-6烷基-C1-6亚烷基-，或者，R11和R12相互连接成5-10元杂环基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个Rc取代；每一个Rc各自独立地选自H、卤素、O＝、HN＝、C1-6烷氧基、C1-6烷基-N＝、C1-6烷基、C1-6烷基-C＝O-、C1-6烷基-SO2-、C3-6环烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C＝O-、C1-6烷基-O-C1-6亚烷基-、C1-6烷基-O-C1-6亚烷基-C＝O-、NH2-C＝O-、C1-6烷基-NH-C＝O-、C1-6烷基2N-C＝O-、NH2-C1-6亚烷基-C＝O-、C1-6烷基-NH-C1-6亚烷基-C＝O-、C1-6烷基2N-C1-6亚烷基-C＝O-、NH2-C＝O-C1-6亚烷基-、C1-6烷基-NH-C＝O-C1-6亚烷基-、C1-6烷基2N-C＝O-C1-6亚烷基-、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C＝O-、C3-6环烷基-C1-6亚烷基-、3-10元杂环基、3-10元杂环基-C＝O-、3-10元杂环基-C1-6亚烷基-、C6-10芳基-C1-6亚烷基-和被一个或多个羟基或氰基取代的C1-6烷基；当Rc不为H、卤素和O＝时，Rc任选地被一个或多个卤素取代；Ra选自C1-6亚烷基、-C3-8环烷基-C＝O-、3-10元杂环基、5-10元杂芳基和C6-10芳基；所述3-10元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、醛基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代；每一个R6各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、-C1-6亚烷基-3-8元杂环基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-C＝OOH、-C1-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-NC1-6烷基2、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C＝OOC1-6烷基、-C1-6亚烷基-C＝OC1-6烷基、-C1-6亚烷基-C＝ONHC1-6烷基、-C1-6亚烷基-C＝ONC1-6烷基2、-SOR1和-SO2R1；X1为CR3或N；X2为CR3或N；X3为CR3、CR32、NR3、C＝O或N；X4为CR10或N；X5为CR9或N；R7为H或甲基；R8选自H、卤素、炔基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-C1-6亚烷基-NH2；若存在，R9选自H、卤素、炔基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和C3-10环烷基；或者，若存在，R8和R9相互连接成C3-10环烯基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基；所述5-10元杂环基或5-10元杂芳基各自独立地含有至少一个N、O或S；若存在，R10选自H、氨基、羟基和羧基；m为0、1、2、3或4；并且，具有式I结构的化合物同时满足以下条件：条件1：当R5为H，且R1和R3不相互连接成5-10元杂环基时，X3不为N；条件2：当R8和R9相互连接成5-10元杂环基时，R4为H。

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