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申请/专利权人：海南合瑞制药股份有限公司

摘要：本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种依达拉奉化合物，所述化合物的X‐射线衍射图如图1所示。本发明还涉及一种所述依达拉奉化合物的制备方法，将依达拉奉粗品在一定温度下溶解于环己烷‐丙酮中，调节pH值为3～5后缓慢降温析晶，过滤洗涤减压干燥得到白色粉末，将所得粉末放入行星式球磨机运转一定时间后恒重得到产物。本发明公开的依达拉奉新晶型具有良好的溶解度，有利于针剂制备，同时具有较高的生物利用度。

主权项：一种依达拉奉化合物，其特征在于，所述化合物的X‑射线粉末衍射的衍射角为2θ时，特征峰包括：11.8±0.1°，14.7±0.1°，17.2±0.1°，20.2±0.1°，24.7±0.1°，29.3±0.1°，36.2±0.1°。

全文数据：一种依达拉奉的晶型及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物技术领域，具体地说，涉及一种依达拉奉的晶型以及该依达拉奉晶型的制备方法。背景技术[0002]依达拉奉Edaravone为R比卩坐啉酮衍生物中的一种，化学名为3_甲基_1_苯基_2_P比挫啉-5-酮，分子是为CiqHiqN2〇，结构式如下：[0004]依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸NAA是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。[0005]申请号为201410039270.3的中国发明专利公开了一种制备工艺易于操作、收率高、纯度高的一种依达拉奉新晶型。该发明使用酯-丙酮溶液溶解依达拉奉产品并进行析晶使其具有良好的稳定性，但并没有解决依达拉奉在水溶液中溶解度低的问题。[0006]申请号为201310292202.3的中国发明专利公开了一种依达拉奉化合物及其制备方法，以及还有该依达拉奉化合物的药物组合物。该发明使用乙醇DMF溶液溶解依达拉奉，使用乙醚对其进行析晶，得到的产物具有良好的溶解度和溶解速度，但对依达拉奉生物利用度的增益不明显。[0007]为提高依达拉奉在水中的溶解度并且增强其生物利用度，特提出本发明。发明内容[0008]本发明的目的在于克服现有的技术缺陷，提供一种溶解性更好，生物利用度更优良的依达拉奉晶型。[0009]为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：[0010]—种依达拉奉的晶型，所述晶型的X-射线衍射图的主要衍射峰如下：[0013]上述的依达拉奉晶型粉末的X-射线衍射图谱基本上如图1所示，是一种新的依达拉奉晶型。[0014]本发明还提供了一种依达拉奉的晶型的制备方法，该制备方法包括如下步骤：[0015]1将依达拉奉粗品加入环己烷-丙酮溶液，加热至60〜70°C溶解10〜40分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:4〜6,依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为Ig:15〜25ml;[0016]2在步骤⑴的溶液中加入磷酸调节pH为3〜5后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；[0017]⑶将步骤⑵抽滤后的溶液缓慢降温至5〜30°C析晶；[0018]⑷过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；[0019]5在氮气保护条件下，将步骤⑷中所述白色粉末放入行星式球磨机进行研磨20〜90分钟，取出后在45°C恒重得到产品。[0020]上述制备方法的步骤5中所述行星式球磨机的磨球直径为3〜5mm，磨球与依达拉奉粉末的重量比为1:2〜4,优选1:3。[0021]上述制备方法的步骤5中所述行星式球磨机的公转转速为100〜300转分钟，优选公转转速为180转分钟，自转转速为200〜400转分钟，优选自转转速为270转分钟交替运行时间为I〇〜30分钟，优选交替运行时间为15分钟。[0022]行星式球磨机利用磨料与试料在研磨罐内高速翻滚，对物料产生强大的机械力，不仅能引起物理变化，并且随颗粒尺寸变小、比表面积不断增大，产生能量转换使物料内部的晶体结构和化学反应活性发生变化。[0023]本发明在依达拉奉重结晶的基础之上采用机械球磨方式对所得产品进行研磨，在此过程中惊奇地发现依达拉奉产生了与重结晶后不同的晶型结构，并且由于晶体结构的变化，使其在水中的溶解性以及在生物体内的吸收能力发生了意想不到的变化。[0024]与现有技术相比，本发明的依达拉奉的晶型具有更好的溶解性质和更高的生物利用度。附图说明[0025]图1为本发明实施例1制备的依达拉奉晶型的X-射线衍射谱图。[0026]图2为本发明对比例1制备的依达拉奉晶型的X-射线衍射谱图。[0027]图3为本发明实施例1制备的依达拉奉晶型对比格犬灌胃给药后的血药浓度-时间曲线。[0028]图4为本发明对比例1制备的依达拉奉晶型对比格犬灌胃给药后的血药浓度-时间曲线。[0029]图5为本发明对比例2制备的依达拉奉晶型对比格犬灌胃给药后的血药浓度-时间曲线。具体实施方式[0030]以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。[0031]实施例1[0032]1将依达拉奉粗品IOg加入环己烷-丙酮溶液，加热至65°C溶解35分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:5，依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为Ig:20ml;[0033]2在步骤⑴的溶液中加入磷酸调节pH为4.5后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；[0034]⑶将步骤⑵抽滤后的溶液缓慢降温至5°C析晶；[0035]⑷过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；[0036]5在氮气保护条件下，将步骤⑷中所述白色粉末、直径为3〜5mm的小磨球25g、直径为6〜8mm的中磨球5g放入行星式球磨机，公转速度为180转分钟，自转速度为270转分钟，交替运转时间为15min，研磨60分钟后取出在45°C恒重得到产品。[0037]经上述方法得到8.13g依达拉奉粉末，收率81.3%，经HPLC检测纯度为99.91%，X-射线衍射图谱如图1所示。[0038]实施例2[0039]1将依达拉奉粗品IOg加入环己烷-丙酮溶液，加热至60°C溶解40分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:4,依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为lg:15ml;[0040]2在步骤⑴的溶液中加入磷酸调节pH为3后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；[0041]⑶将步骤⑵抽滤后的溶液缓慢降温至HTC析晶；[0042]⑷过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；[0043]5在氮气保护条件下，将步骤⑷中所述白色粉末、直径为3〜5mm的小磨球16g、直径为6〜8mm的中磨球4g放入行星式球磨机，公转速度为100转分钟，自转速度为400转分钟，交替运转时间为30min，研磨90分钟后取出在45°C恒重得到产品。[0044]经上述方法得到7.96g依达拉奉粉末，收率79.6%经HPLC检测纯度为99.83%。[0045]实施例3[0046]1将依达拉奉粗品IOg加入环己烷-丙酮溶液，加热至70°C溶解10分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:6，依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为Ig:25ml;[0047]2在步骤⑴的溶液中加入磷酸调节pH为5后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；[0048]⑶将步骤⑵抽滤后的溶液缓慢降温至30°C析晶；[0049]⑷过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；[0050]5在氮气保护条件下，将步骤⑷中所述白色粉末、直径为3〜5mm的小磨球36g、直径为6〜8mm的中磨球4g放入行星式球磨机，公转速度为300转分钟，自转速度为200转分钟，交替运转时间为IOmin，研磨20分钟后取出在45°C恒重得到产品。[0051]经上述方法得到7.54g依达拉奉粉末，收率75.4%经HPLC检测纯度为99.81%。[0052]对比例1[0053]对比例1是使用本说明书记载的制备方法中的步骤⑴〜⑷制得的，与实施例1〜3相比，区别在于没有使用球磨机对重结晶后的依达拉奉粉末进行机械力处理。[0054]1将依达拉奉粗品IOg加入环己烷-丙酮溶液，加热至65°C溶解35分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:5，依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为Ig:20ml;[0055]2在步骤⑴的溶液中加入磷酸调节pH为4.5后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；[0056]⑶将步骤⑵抽滤后的溶液缓慢降温至5°C析晶；[0057]⑷过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末，在45°C恒重得到产品。[0058]经上述方法得到7.19g依达拉奉粉末，收率71.9%经HPLC检测纯度为99.78%，X-射线衍射图谱如图2所示，主要衍射峰如下所示：[0061]对比例2[0062]使用市售依达拉奉原料药，产自武汉江民华泰医药化工有限公司。[0063]试验例1溶解度测试[0064]使用平衡法测定溶解度，在温度20°C条件下，将上述依达拉奉晶型在纯水中恒温搅拌，静置后使用HPLC计算上层溶液中依达拉奉的浓度即为其溶解度。[0065]将本发明实施例1〜3制得的依达拉奉晶型的溶解度与对比例1、对比例2进行比较，所得试验结果见表1。[0066]表1依达拉奉样品在水中的溶解度[0068]由表1可知，与对比例2市售品依达拉奉相比，本发明提供的依达拉奉晶型和对比例1具有更大的溶解度;而实施例1〜3采用重结晶后机械球磨方法制得依达拉奉的溶解度明显优于对比例1中只使用重结晶制得的依达拉奉。由此可知，本发明制备方法中机械球磨对依达拉奉晶型变化起到了关键的作用，大大提高了溶解度。[0069]试验例2生物利用度测试[0070]—、受试药品：[0071]由本发明实施例1、对比例1制得的依达拉奉晶型和对比例2市售品依达拉奉原料药三种样品组成。[0072]二、动物实验：[0073]取体重范围为10〜15kg的健康雄性比格犬15只，分为实施例1组、对比例1组和对比例2组，每组5只按照《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则（【H】GPT5_1》开展试验，试验前12小时禁食不禁水，灌胃给药后于12小时内的不同时间点取后肢静脉血，置于肝素钠处理的离心管中在4°C温度下以4000rmin离心lOmin，取上清液存于-80°C冰箱，之后用有机试剂萃取并使用HPLC-MS检测，所得结果经计算整理后见表2。[0074]表2口服依达拉奉比格犬的药代动力学参数[0076]由表2可知，比格犬口服对比例2市售品依达拉奉的生物利用度最低（AUCV12h=7.93±0.82mg·L—1·h—〇，本发明提供的实施例1和对比例1拥有更好的生物利用度；而相比没有使用机械球磨步骤制备的对比例1，实施例1可以在更短的时间内达到更高的血药浓度（：_=8.68±0.5611^^，1„^=0.29±0.0811，还拥有更长的半衰期（1'12=1.51±0.29h。由此可知，本发明制备方法中机械球磨对依达拉奉晶型变化起到了关键的作用，大大提高了生物利用度。[0077]综合上述试验例的数据及结果，可知本发明的依达拉奉晶型相比现有的市售品依达拉奉原料药具有更好的溶解性，可以更好地改善依达拉奉的生物利用度。本发明的制备方法中机械球磨步骤对晶型的改良起到了关键的作用。[0078]对本发明其它实施例所制备的依达拉奉晶型也进行了上述试验，其获得的结果相似。[0079]以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉本领域的技术人员能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

权利要求：1.一种依达拉奉的晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射的衍射角为2Θ时，特征峰包括：11.8±0.1。，14.7±0.1。，17.2±0.1。，20.2±0.1。，24.7±0.1。，29.3±0.1。，36.2±0.1°。2.根据权利要求1所述的依达拉奉的晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线衍射图的衍射峰包括：3.根据权利要求2所述的依达拉奉的晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线衍射图谱基本上如图1所示。4.一种权利要求1〜3任意一项所述的依达拉奉的晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：1将依达拉奉粗品加入60〜70°C的环己烷-丙酮溶液中，溶解10〜40分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:4〜6,依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为Ig:15〜25ml;⑵在步骤⑴的溶液中加入磷酸调节pH为3〜5后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；⑶将步骤⑵抽滤后的溶液缓慢降温至5〜30°C析晶；⑷过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；5在氮气保护条件下，将步骤4中所述白色粉末放入行星式球磨机进行研磨20〜90分钟，取出后在45°C恒重得到产品。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤⑵中所述pH值为4.5。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤⑸中所述研磨时间为60分钟。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述行星式球磨机还包含有中磨球和小磨球，所述中磨球直径为6〜8mm，所述小磨球的直径为3〜5mm，中磨球与小磨球的重量比为1:4〜9。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述中磨球与小磨球的重量比为1:5。9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述中磨球与小磨球重量之和与依达拉奉粉末的重量比为1:2〜4。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述所述中磨球与小磨球重量之和与依达拉奉粉末的重量比为1:3。11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述行星式球磨机的公转转速为100〜300转分钟，自转转速为200〜400转分钟。12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述行星式球磨机的公转转速为180转分钟，自转转速为270转分钟。13.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述行星式球磨机的交替运行时间为10〜30分钟。14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述行星式球磨机的交替运行时间为15分钟。

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