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申请/专利权人：福马治疗股份有限公司

摘要：本公开涉及调节丙酮酸激酶并提供新型式I的化合物用作PKR的活化剂，以及这些化合物的各种用途。PKR活化化合物可用于治疗与PKR和或PKM2相关联的疾病和障碍，诸如丙酮酸激酶缺乏症PKD、镰形细胞病SCD和地中海贫血。

主权项：1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y为化学键、‑CR5R5’t‑、‑NR5CR5R5′t‑或‑O‑；各R1、R1’、R2和R2’独立地为‑H、‑C1‑C6烷基、‑C2‑C6烯基、‑C2‑C6炔基、‑C3‑C8环烷基、‑C4‑C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、‑CN、‑OR5、‑SR5、‑NO2、‑NR5R5’、‑SO2R5、‑SO2NR5R5’、‑SOR5、‑SONR5R5’、‑NR5SO2R5’、‑NR5SOR5’、‑COR5或‑COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R5、‑OR5、‑SR5、‑NO2、‑NR5R5’、‑SO2R5、‑SO2NR5R5’、‑SOR5、‑SONR5R5’、‑NR5SO2R5’、‑NR5SOR5’、‑COR5和‑COOR5；或R1和R1’、或R2和R2’连同它们所附接的原子可结合以形成‑C3‑C8环烷基环、杂环、C5‑C8螺环或5至8元螺杂环；或R1和R2连同它们所附接的原子可结合以形成‑C3‑C8环烷基或3至8元杂环；R3独立地为‑H、‑C1‑C6烷基、‑C2‑C6烯基、‑C2‑C6炔基、‑C3‑C8环烷基、‑C4‑C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、‑SO2R5、‑SO2NR5R5’、‑SOR5、‑SONR5R5’、‑COR5或‑COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R5、‑OR5、‑SR5、‑NO2、‑NR5R5’、‑SO2R5、‑SO2NR5R5’、‑SOR5、‑SONR5R5’、‑NR5SO2R5’、‑NR5SOR5’、‑COR5和‑COOR5；或R2和R3连同它们所附接的原子可结合以形成5至8元杂环环；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基或杂芳基环的5至8元杂环环；R4为‑H、‑C1‑C6烷基、‑C2‑C6烯基、‑C2‑C6炔基、‑C3‑C8环烷基、‑C4‑C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、‑CN、‑OR5、‑SR5、‑NO2、‑NR5R5’、‑SO2R5、‑SO2NR5R5’、‑SOR5、‑SONR5R5’、‑NR5SO2R5’、‑NR5SOR5’、‑COR5或‑COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R5、‑OR5、‑SR5、‑NO2、‑NR5R5’、‑SO2R5、‑SO2NR5R5’、‑SOR5、‑SONR5R5’、‑NR5SO2R5’、‑NR5SOR5’、‑COR5和‑COOR5；各R5和R5’在每次出现时独立地为‑H、‑C1‑C6烷基、‑C2‑C6烯基、‑C2‑C6炔基、‑C3‑C8环烷基、‑C4‑C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、‑CN、‑OR6、‑SR6、‑NO2、‑NR6R6’、‑SO2R6、‑SO2NR6R6’、‑SOR6、‑SONR6R6’、‑NR6SO2R6’、‑NR6SOR6’、‑COR6或‑COOR6，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R6、‑OR6、‑SR6、‑NO2、‑NR6R6’、‑SO2R6、‑SO2NR6R6’、‑SOR6、‑SONR6R6’、‑NR6SO2R6’、‑NR6SOR6’、‑COR6和‑COOR6；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3‑C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3‑C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；各R6和R6′在每次出现时独立地为‑H、‑C1‑C6烷基、‑C2‑C6烯基、‑C2‑C6炔基、‑C3‑C8环烷基、‑C4‑C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、‑CN、‑OR7、‑SR7、‑NO2、‑NR7R7’、‑SO2R7、‑SO2NR7R7’、‑SOR7、‑SONR7R7’、‑NR7SO2R7’、‑NR7SOR7’、‑COR7或‑COOR7，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R7、‑OR7、‑SR7、‑NO2、‑NR7R7’、‑SO2R7、‑SO2NR7R7’、‑SOR7、‑SONR7R7’、‑NR7SO2R7’、‑NR7SOR7’、‑COR7和‑COOR7；各R7和R7′在每次出现时独立地为‑H、‑C1‑C6烷基、‑C2‑C6烯基、‑C2‑C6炔基、‑C3‑C8环烷基、‑C4‑C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、‑CN、‑OH、‑SH、‑NO2、‑NH2、‑SO2H、‑SO2NH2、‑SOH、‑SONH2、‑NHSO2H、‑NHSOH、‑COH或‑COOH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑OH、‑SH、‑NO2、‑NH2、‑SO2H、‑SO2NH2、‑SOH、‑SONH2、‑NHSO2H、‑NHSOH、‑COH和‑COOH；各R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’在每次出现时独立地为‑H、‑C1‑C6烷基、‑C2‑C6烯基、‑C2‑C6炔基、‑C3‑C8环烷基或‑C4‑C8环烯基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R7、‑OR7、‑SR7、‑NO2、‑NR7R7’、‑SO2R7、‑SO2NR7R7、‑SOR7、‑SONR7R7’、‑NR7SO2R7’、‑NR7SOR7’、‑COR7和‑COOR7；并且t为0、1、2或3。

全文数据：作为丙酮酸激酶PKR活化剂的吡咯并吡咯组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2017年3月20日提交的美国临时专利申请No.62473,751的优先权，该申请的全部内容特此以引用的方式并入。技术领域本公开关于调节丙酮酸激酶，其包括可用作PKR活化剂的新颖化合物。背景技术丙酮酸激酶PK将磷酸烯醇丙酮酸PEP及二磷酸腺苷ADP分别转化为丙酮酸及三磷酸腺苷ATP，此为糖酵解的最后一步。在人类中，四种PK同工型由两种结构基因表达。PKLR基因分别编码红细胞及肝脏中表达的PKR和PKL组织特异性同工型。PKM基因编码脑及骨骼肌中表达的同工型PKM1、及除红细胞的外的胎儿及大多数成人组织中表达的PKM2M2型丙酮酸激酶Takenaka等人，EurJBiochem1991，198：101。PKLR基因的突变可导致丙酮酸激酶缺乏症PKD常染色体隐性遗传病，此为红血球中糖酵解途径的最常见的酶缺陷。已经在结构PKLR基因上鉴定超过200种不同的突变Bianchi等人，BloodCellsMolDis2000，26：47。通常，大多数PKD患者为两种不同突变等位基因的杂合，但纯合突变同样已被描述Diez等人Blood2005，106：1851。PKD的临床症状自轻度至重度贫血显著变化。突变可减少PK酶活性或降低PK蛋白质稳定性。病理学表现通常在酶活性低于25％正常PK活性时有所观察，且严重疾病一直与高度网状细胞增多症相关联Miwa等人，AmJHematol51：122。尽管PKD的全球发病率不得而知，但是已估计在北美每百万人中有51例Beutler等人，Blood2000，95：3585。当前，对于严重PKD没有确定性治疗Cazzola，Haematologica2005，90：1。尽管脾切除术可在临床上用于具有严重疾病的患者，但是在一些情况下，需要同种异体造血移植Tanphaichitr等人，BoneMarrowTransplant2000，26：689。在这些患者中，造血干细胞HSC基因疗法可为一种良好且更有效的治疗。已经在动物模型中解决PKD的基因疗法对策，表明使用逆转录病毒载体将正确型式的人类PKLR基因引入至造血干细胞中可减轻疾病Meza等人，HumGeneTher2007，18：502。尽管骨髓移植BMT或基因疗法对策将为疾病的确定性治疗，但是重要的副作用与两种方法相关联Aiuti等人，GeneTher2007，14：1555。仍保持对对策的需求，所述对策改善与PKR相关的疾病的治疗，诸如PKD的治疗，包括PKR活化小分子的发现开发。PKR以二聚体及四聚体状态存在，但是作为四聚体最有效地发挥作用。已显示小分子能够将PKR平衡转换为四聚体最有活性形式，为其用作PKD相关联溶血性贫血的疗法提供机制原理。因此，需要用于治疗与调节PKR和或PKM2相关联的疾病及障碍的PKR活化化合物。发明内容在本文所公开的活化PKR的化合物。本文所公开的PKR活化化合物可增加本文所公开的生化分析中野生型和突变型PK酶的活性例如，实施例47。得自本文PKR活化化合物的数据示出了这些化合物在具有PK缺乏的患者中恢复糖酵解途径活性的可能性，其目的为提供临床有益效果。本文所公开的化合物可用于治疗与丙酮酸激酶功能相关联的疾病或障碍。例如，所公开的PKR活化化合物可用于治疗包括但不限于以下的疾病：PKD、镰形细胞病SCD例如镰形细胞贫血症及地中海贫血例如β-地中海贫血。在其它实施方案中，所述化合物可用于治疗与丙酮酸激酶调节相关的其它适应症。本公开的一个方面涉及式I的化合物例如，使用实施例47的发光测定方案鉴定为PKR活化化合物的式I的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：Y为化学键、-CR5R5’t-、-NR5CR5R5′t-或-O-；各R1、R1’、R2和R2’独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5、-SO2R5、-SO2NR5R5、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R1和R1’、或R2和R2’连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基环、杂环、C5-C8螺环或5至8元螺杂环；或R1和R2连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基或3至8元杂环；R3独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R3连同它们所附接的原子可结合以形成5至8元杂环环；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成5至8元杂环环。R4为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；各R5和R5’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6或-COOR6，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R6、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6和-COOR6；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；各R6和R6′在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7或-COOR7，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7和-COOR7；各R7和R7′在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH或-COOH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH和-COOH；每个R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’在每次出现时，独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或-C4-C8环烯基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH或和-COOH；并且t为0、1、2或3。除非本文另外指示，否则针对R6、R6′、R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’中的每个本文所公开的R7和R7’的每次出现独立地选自R7和R7’的可能叙述值中的任一个。例如，除非本文另外指示，否则值R7可具有针对R6、R6′、R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’中的每个的不同值。本公开还提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：Y为化学键；R1选自：-H、-C1-C6烷基、6元芳基和6元杂芳基；R1’选自：-H和-C1-C6烷基；或R1和R1’连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基或3至8元杂环；每个R2和R2’独立地选自：-H和-C1-C6烷基；R3为-H或-C1-C6烷基；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基或杂芳基环的5至8元杂环环；R4为6至10元芳基或6至10元杂芳基，每个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5或-NR5R5’；每个R5和R5′在每次出现时，独立地为-H、任选地被一个或多个卤素取代的-C1-C6烷基、-OR6或-NR6R6’；或在R4的相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子任选地形成5或6元任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；各R6在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7’、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7或-COOR7，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7’、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7’和-COOR7；各R7和R7’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH或-COOH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH和-COOH；每个R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’在每次出现时，独立地为-H或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的-C1-C6烷基：氧代基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH或和-COOH。例如，本公开涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：Y为化学键；每个R1和R1’独立地选自：-H、-C1-C6烷基、芳基和杂芳基，其中每个烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R1和R1’连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基环、杂环、C5-C8螺环或5至8元螺杂环；每个R2和R2’独立地选自：-H和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的-C1-C6烷基：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；R3独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基或杂芳基环的5至8元杂环环；R4为6至10元芳基或6至10元杂芳基，每个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5或-NR5R5’；每个R5和R5′在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-OR6或-NR6R6’；或在R4的相邻原子上的任何两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的5或6元杂环烷基环；每个R6在每次出现时独立地为-H或-C1-C6烷基；并且每个R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’在每次出现时独立地为-H。在一些PKR活化化合物中，R4为选自以下的被两个-R5取代的6元芳基或杂芳基：-OR6和-NR6R6’，在R4的相邻原子上，连同它们所附接的原子形成稠合R4的杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地被选自以下的一个或多个R6取代：-H和-C1-C6烷基。在另一方面中，本公开提供包含式I的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。在另一方面中，本公开提供治疗与调节丙酮酸激酶PKR相关联的疾病或障碍的方法，该方法包括向有对其需要的患者施用有效量的式I的化合物。本公开还提供治疗对其有需要的受试者中与PKR活性降低相关联的疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式I的化合物。本公开的另一方面为活化PKR的方法，该方法包括使PKR与有效量的式I的化合物接触。本公开的另外方面包括：增加红血球的寿命的方法；调控血液中的2，3-二磷酸甘油酸酯水平的方法；以及调控血液中ATP水平的方法；上述方法中的每一种方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物。本公开的另一方面提供治疗遗传性非球形细胞溶血性贫血的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物。本文中还提供治疗与2，3二磷酸甘油酸酯水平增加相关联的疾病或障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物。本文中提供的本公开的另一方面包括治疗与ATP水平降低相关联的疾病或障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物。本公开的另一方面包括治疗镰形细胞贫血症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式I的任一个。本公开的另一方面包括治疗溶血性贫血的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物。本公开的另一方面包括治疗β地中海贫血的方法，该包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物。附图说明图1显示本文所公开的化合物示例性剂量-响应曲线。剂量-响应曲线可使用ActivityBaseXERunner的标准四参数拟合算法来生成，以确定最大倍数％、最小倍数％、斜率及AC50。最大倍数％为任何化合物浓度下所观察到的最高倍数增加％，且最小倍数％为在任何化合物浓度下所观察到的最低倍数增加％。对于化合物的AC50值μm为对应于介于四参数对数曲线拟合的最大和最小值之间的中间浓度μM即，在其中沿着四参数对数曲线拟合倍数增加％为介于最大倍数％和最小倍数％之间的中点倍数％中点。用于评估本公开的化合物的另一有用参数为倍数％@1.54μM，其为1.5μM例如，1.54μM的化合物浓度下的倍数增加％。X轴及y轴不一定为按比例的。具体实施方式本公开涉及能够活化PKR和或PKM2活性的化合物及组合物。本公开的特征在于通过向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐来治疗PKR和或PKM2起作用的疾病或障碍的方法。本公开的方法可用于通过活化PKR和或PKM2酶的活性来治疗各种PKR和或PKM2依赖性疾病及障碍。PKR和PKM2的活化为治疗疾病提供了新的方法，所述疾病包括但不限于PKD、SCD例如，镰形细胞贫血症和地中海贫血例如，β-地中海贫血。在一些实施方案中，本文所公开的PKR活化化合物可用于治疗与丙酮酸激酶活性相关的遗传性血液病，包括PKD和SCD。在本公开的第一方面中，描述式I的化合物：及其药学上可接受的盐，其中Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’如本文以上所述。本公开的详情陈述于以下随附描述中。尽管与本文所述的那些方法及材料类似或等效的方法及材料可用于本公开的实践或测试，但现在描述说明性方法及材料。本公开的其他特征、目标及优势自描述及权利要求将显而易见。在说明书及所附权利要求中，单数形式也包括复数，除非上下文另有清楚指明。除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语具有与本公开所属的领域的技术人员通常所理解含义相同含义。此说明书中所引用的所有专利及出版物全文以引用的方式并入本文。定义冠词“一个种”用于本公开是指一个种或多于一个种例如，至少一个种的该冠词的语法对象。以举例的方式，“要素”意指一个要素或多于一个要素。除非另外指示，否则术语“和或”用于本公开意指“和”或“或”。术语“任选地取代的”应理解为意指给定化学部分例如烷基基团可但不必要键合其他取代基例如杂原子。例如，任选地取代的烷基基团可为完全饱和烷基链例如纯烃。另选地，相同的任选地取代的烷基基团可使取代基替代一个或多个氢原子。例如，该取代基可在沿着链上的任何点处结合至卤素原子、羟基基团或本文所述的任何其他取代基。因此，术语“任选地取代的”意指给定化学部分具有含有其他官能团的可能性，但不一定具有任何其他官能团。用于所述基团任选的取代的合适的取代基包括但不限于卤素、氧代基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OPOOH2、-OCOC1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-OCOOC1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-NC1-C6烷基2、-NHCOC1-C6烷基、-CONHC1-C6烷基、-SO2C1-C6烷基、-SONHC1-C6烷基和SONC1-C6烷基2。取代基本身可为任选地取代的。如本文所用的“任选地取代的”还是指取代的或未取代的，其含义如下所述。如本文所用，术语“取代的”意指指定基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可在一个或多个位置处连接至指定基团或部分。例如，被环烷基取代的芳基可指示环烷基用化学键或通过与芳基稠合且共享二或更多个共同原子来连接至芳基的一个原子。如本文所用，术语“未取代的”意指指定基团不带有取代基。如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意欲包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。除非另外特别定义，否则术语“芳基”是指具有1至3个具有总计5至14个环原子的芳族环的环状芳族烃基团，包括单环或双环基团诸如苯基、联苯基或萘基。当含有两个芳族环二环等时，芳基基团的芳族环可在单一点例如联苯或稠合例如萘基处连接。在任何附接点处，芳基基团可任选地被一个或多个取代基，例如1至5个取代基取代。示例性取代基包括但不限于-卤素、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OH、-OPOOH2、-OCOC1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-OCOOC1-C6烷基、-NH2、NHC1-C6烷基、NC1-C6烷基2、-SO2-C1-C6烷基、-SONHC1-C6烷基及-SONC1-C6烷基2。取代基本身可为任选地取代的。此外，当含有两个稠合环时，本文所定义的芳基基团可具有与完全不饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些芳基基团的示例性环系包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基phenalenyl、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。除非另外特别定义，否则“杂芳基”意指含有一个或多个环杂原子，剩余的环原子为碳的5至24个环原子的单价单环或多环芳族基团，其中所述杂原子选自：N、O和S。如本文所定义的杂芳基还意指二环杂芳族基团，其中杂原子选自：N、O和S。芳族基团任选地独立地被一个或多个上文所述的取代基取代。示例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3，2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1，2-b]吡唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚满酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1，6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，4-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶基、3，4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2，1-b]嘧啶、二苯并[b，d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1，5-萘啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、苯并[1，2，3]三唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑、1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3，4-二氢-2H-吡唑并[1，5-b][1，2]噁嗪基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、噻唑并[5，4-d]噻唑基、咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个稠合环时，本文所定义的杂芳基基团可具有与完全不饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些杂芳基基团的示例性环系包括吲哚啉基、吲哚满酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3，4-二氢-1H-异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基及二氢苯并噁烷基。“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C6烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基及异己基。烷基基团可被一个或多个取代基取代。“烷氧基”是指在链中含有具有末端“O”的1至12个碳原子的直链或支链饱和烃，例如-O烷基。烷氧基基团的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基基团。术语“亚烷基alkylene或alkylenyl”是指二价烷基基团。任何以上所提及单价烷基基团可通过从烷基中夺取第二氢原子来成为亚烷基。如本文所定义，亚烷基还可为C1-C6亚烷基。亚烷基可进一步为C1-C4亚烷基。一般亚烷基基团包括但不限于-CH2-、-CHCH3-、-CCH32-、-CH2CH2-、-CH2CHCH3-、-CH2CCH32-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。“环烷基”或“碳环基”意指含有3至18个碳原子的单环或多环饱和环。环烷基基团的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降莰基norboranyl、norborenyl、二环[2.2.2]辛基或二环[2.2.2]辛烯基及其衍生物。C3-C8环烷基为含有介于3和8个之间的碳原子的环烷基基团。环烷基基团可为稠合的例如，十氢萘或桥联的例如，降莰烷。环烷基基团可被一个或多个取代基取代。“杂环基”或“杂环烷基”意指5至7元单环或7至10元多环环，其含有碳和取自氧、氮或硫的杂原子，其中此类环为饱和或部分不饱和的。杂环烷基环结构可被一个或多个取代基取代。取代基本身可为任选地取代的。杂环基环的示例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二哺啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫吗啉基S氧化物、硫吗啉基S二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基oxepinyl、二氮呯基、莨菪烷基、噁唑烷酮基及同莨菪烷基homotropanyl。术语“羟烷基”意指烷基基团被一个或多个OH基团取代的如以上所定义的烷基基团。羟烷基基团的示例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-及CH3-CHOH-。如本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如本文所定义的烷基基团。卤代烷基基团的示例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指如本文所定义的被一个或多个卤素取代的烷氧基基团。卤代烷氧基基团的示例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。如本文所用的术语“氰基”意指使碳原子通过三键连接至氮原子的取代基，即-C≡N。“螺环烷基”或“螺环基”意指两个环透过单个原子连接的碳生carbogenic双环环系统。环的尺寸及性质可能不同，或尺寸及性质相同。示例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可稠合至另一个碳环、杂环、芳族或杂芳族环。C5-C12螺环烷基为含有介于5和12个之间碳原子的螺环。一个或多个碳原子可被杂原子取代。术语“螺杂环烷基”或“螺杂环基”应理解为意指至少一个环为杂环例如，至少一个环为呋喃基、吗啉基或哌啶基的螺环。术语“异构体”是指具有相同组成及分子量但物理及或化学特性不同的化合物。结构差异可在于构成例如，几何异构体或旋转偏振光平面的能力立体异构体。关于立体异构体，式I的化合物可具有一个或多个不对称碳原子且可作为外消旋物、外消旋混合物或作为个别对映体或非对映体出现。本公开包括药物组合物，其包含有效量的所公开的化合物及药学上可接受的载体。“药学上可接受的盐”为在本领域为熟知的。举例而言，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献以引用的方式并入本文。代表性药学上可接受的盐包括例如水溶性及水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐amsonate4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷胺酸盐、对羟乙酰胺基苯胂酸盐glycollylarsanilate、六氟磷酸盐、己基间苯二酸盐hexylresorcinate、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，依伯酸盐einbonate、泛酸盐、磷酸盐二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐teoclate、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐及戊酸盐。式I的化合物可形成还在本公开范围内的盐。除非另外指示，否则对本文中式I的化合物的提及应理解为包括其盐。“患者”或“受试者”为哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。当与化合物结合使用时，“有效量”为有效治疗或预防如本文所述的受试者中的疾病的量。如本公开中所用术语“载体”涵盖载体、赋形剂及稀释剂，且意指涉及将药物制剂从受试者身体的一个器官或部分运载或运输至身体的另一器官或部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者障碍的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分减轻障碍。除非另外指示，否则术语“障碍”在本公开中用于意指术语疾病、病症或病患，且可与其互换使用。如本公开中所使用的术语“施用administer”、“投施用administering”或“施用administration”是指向受试者直接施用所公开的化合物、所公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物，向受试者直接施用化合物的药学上可接受的盐或组合物，其可在受试者体内形成等效量的活性化合物。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：膀胱癌、乳癌例如导管癌、子宫颈癌例如鳞状细胞癌、结肠直肠癌例如腺癌、食道癌例如鳞状细胞癌、胃癌例如腺癌、成神经管细胞瘤、结肠癌、绒毛膜癌、鳞状细胞癌、头颈癌、血液癌例如急性淋巴球性贫血、急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性B细胞白血病、间变大细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性嗜酸性粒球性白血病嗜酸性粒细胞增多综合征、慢性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、肺癌例如细支气管肺泡腺癌、间皮瘤、黏液表皮样癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌、鳞状细胞癌、肝癌例如肝细胞癌、淋巴瘤、神经学癌症例如胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、卵巢例如腺癌、胰腺癌例如导管癌、前列腺癌例如腺癌、肾癌例如肾细胞癌、透明细胞肾癌、肉瘤例如软骨肉瘤、Ewings肉瘤、纤维肉瘤、多潜能肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、皮肤癌例如黑色素瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌例如髓质癌及子宫癌。除非另外指示，如本文所用的“PKR活化化合物”是指当根据下文实施例47的发光测定方案测试时，具有一个或多个下列特征的化合物：1小于40μM的AC50值；2大于75％的最大倍数％最大倍数％值；和或3在1.54μM的化合物浓度处至少75％的倍数％值倍数％@1.54μM。在一些实施方案中，实施例47的发光测定方案使用野生型wtPKR、PKR的G332S突变体形式及PKR的R510Q突变体形式来进行。在一些实施方案中，PKR活化化合物为式I的化合物。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有：1小于0.1μM、0.1μM-1.0μM或1.01μM-40μM的AC50值；275％-250％、251％-500％或75％-500％的最大倍数％；和或375％-250％、251％-500％或75％-500％的倍数％@1.54μM。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有1小于1.0μM的AC50值；275％-500％的最大倍数％；和或375％-500％的倍数％@1.54μM。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有用任何一种或多种野生型PKRwt，PKR的G332S突变体形式，或PKR的R510Q突变体形式，以发光测定方案获得的1小于1.0μM的AC50值；275％-500％的最大倍数％；和或375％-500％的倍数％@1.54μM。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有用野生型PKRwt，以发光测定方案获得的1小于1.0μμM的AC50值；275％-500％的最大倍数％；和或375％-500％的倍数％@1.54μμM。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有用PKR的G332S突变体形式或者PKR的R510Q突变体形式中的任何一种或两种，以发光测定方案获得的1小于1.0μM的AC50值；275％-500％的最大倍数％；和或375％-500％的倍数％@1.54μM。应理解，所有立体异构形式皆包括在本公开内，包括其混合物。本公开的化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同的立体异构形式存在。意欲使本公开化合物的所有立体异构形式，诸如可由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构形式，包括对映体形式其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在、旋转异构形式、阻转异构体及非对映体形式以及其混合物包括外消旋混合物形成本公开的一部分。测定结果可反映立体化学方面的外消旋形式、对映体地纯形式或任何其他形式的所收集的数据。本公开化合物的个别立体异构体可例如实质上不含其他异构体，或可例如作为外消旋物或与所有其他立体异构体或其他所选立体异构体混合。在本公开的一些实施方案中，式I的化合物为对映体。在一些实施方案中，化合物为S-对映体。在其他实施方案中，化合物为R-对映体。在一些实施方案中，式I的化合物可为+或-对映体。非对映体混合物可通过本领域技术人员熟知的方法，诸如例如通过色谱及或分级结晶，基于其物理化学差异来分离成其个别非对映体。对映体可通过以下方法分离：通过与适合的光学活性化合物例如手性助剂，诸如手性醇或莫氏酸性氯化物Mosher′sacidchloride反应，将对映体混合物转变成非对映体混合物，分离非对映体，以及将个别非对映体转变例如水解成相应的纯对映体。此外，本公开的一些化合物可为阻转异构体例如取代的联芳基且被认为是本公开的一部分。对映体还可使用手性HPLC柱分离。此外，除非另外指示，否则本公开涵盖所有几何及位置异构体诸如，例如4-吡啶基及3-吡啶基。例如，如果本公开的化合物包含双键或稠环，则顺式及反式形式以及混合物皆涵盖在本公开的范围内。除非另外指示，否则如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z组态。除非另外指示，否则如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式组态。本公开的化合物及其药学上可接受的盐以及立体异构体可以其互变异构形式例如，作为酰胺或亚胺醚存在。此外，化合物的所有酮-烯醇及亚胺-烯胺形式皆包括在本公开中。所有此类互变异构形式在本文中皆被认为是本公开的一部分。术语“盐”等的使用意欲同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体及外消旋物的盐。本公开涉及能够活化PKR和或PKM2的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗与调节PKR和或PKM2酶相关联的疾病及障碍。本公开进一步涉及可用于活化PKR和或PKM2的化合物或其药学上可接受的盐。本公开的化合物在本公开的一个方面中，提供式I的化合物：及其药学上可接受的盐，其中Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中。除非本文另外指示，否则针对R6、R6′、R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’中的每个本文所公开的R7和R7’的每次出现独立地选自R7和R7’的可能叙述值的任一个。例如，除非本文另外指示，否则值R7可具有R6、R6′、R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’中的每个的不同值。在一些实施方案中，式I的化合物的如由发光测定例如，以下实施例47所述确定的PKR活性的AC50值≤40μM。在一些实施方案中，式I的化合物的如由发光测定例如，以下实施例47所述确定的PKR活性的AC50值≤1.0μM。在一些实施方案中，式I的化合物的如由发光测定例如，以下实施例47所述确定的PKR活性的AC50值≤0.1μM。在一些实施方案中，式I的化合物具有式Ia：及其药学上可接受的盐，其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中。在一些实施方案中，式I的化合物具有式Ib：及其药学上可接受的盐，其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R10和R10’如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中。在一些实施方案中，式I的化合物具有式Ic：及其药学上可接受的盐，其中R1、R1’、R2、R2’、R3和R4如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中。在一些实施方案中，提供式Ic的化合物，其中：各R1、R1’、R2和R2’独立地为-H、-C1-C6烷基、芳基或杂芳基，其中各烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OR5取代；或R1和R1’连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基环；R3为-H或-C1-C6烷基；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基环的5至8元杂环环。R4为芳基或杂芳基，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-R5和-OR5；各R5独立地为-H或-C1-C6烷基，其中各烷基任选地被一个或多个卤素取代；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；并且各R6为-C1-C6烷基。在一些实施方案中，提供式Ic的化合物，其中：各R1、R1’、R2和R2’独立地为任选地被-OR5取代的-H、苯基、吡啶基、乙基或甲基；或R1和R1’连同它们所附接的原子可结合以形成环丙基环；R3为-H或甲基；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成四氢呋喃、四氢吡喃、2，3-二氢苯并呋喃或吗啉；R4为苯基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噁唑基，其中各苯基、吡啶基或苯并噁唑基任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：-R5和-OR5；各R5独立地为任选地被二个或更多个卤素取代的-H或甲基；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或两个R6取代的杂环烷基环，其包含选自O及N的两个杂原子；各R6为甲基。在一些实施方案中，式I的化合物具有式Id-1：及其药学上可接受的盐，其中Y、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中；R1为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；各R2和R2’独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R2’连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基环、杂环、C5-C8螺环或5至8元螺杂环；或R1和R2连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基或3至8元杂环；R3独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R3连同它们所附接的原子可结合以形成5至8元杂环环；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基或杂芳基环的5至8元杂环环。在一些实施方案中，式Id-1的化合物具有式Ia-1：及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中。在一些实施方案中，式Id-1的化合物具有式Ib-1：及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R10和R10’如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中。在一些实施方案中，式Id-1的化合物具有式Ic-1：及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R2’、R3和R4如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中。在一些实施方案中，式I的化合物具有式Id-2：及其药学上可接受的盐，其中Y、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中；R1为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；各R2和R2’独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R2’连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基环、杂环、C5-C8螺环或5至8元螺杂环；或R1和R2连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基或3至8元杂环；R3独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R3连同它们所附接的原子可结合以形成5至8元杂环环；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基或杂芳基环的5至8元杂环环。在一些实施方案中，式Id-2的化合物具有式Ia-2：及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中。在一些实施方案中，式Id-2的化合物具有式Ib-2：及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R10和R10’如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中。在一些实施方案中，式Id-2的化合物具有式Ic-2：及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R2’、R3和R4如以上所述，且单一及组合描述于本文中的类别及亚类中。在式I、Ia、Ib及Ic的一些实施方案中，R1和R1’各自独立地为氢、任选地取代的-C1-C6烷基例如，任选地被-OR5取代的甲基或乙基、任选地取代的芳基例如，苯基或任选地取代的杂芳基例如，吡啶基，或R1和R1’连同它们所附接的原子形成任选地取代的-C3-C4环烷基例如，环丙基。在一些实施方案中，R1和R1’两者为氢。在一些实施方案中，R1和R1’两者为任选地取代的-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R1’中的一个为任选地取代的-C1-C6烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1和R1’中的一个为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1和R1’中的一个为氢。在一些实施方案中，R1和R1’中的一个为任选地取代的-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R1’中的一个为任选地取代的芳基。在一些实施方案中，R1和R1’中的一个为任选地取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1和R1’连同它们所附接的原子形成任选地取代的-C3-C4环烷基。在式Id-1、Ia-1、Ib-1、Ic-1，Id-2、Ia-2、Ib-2和Ic-2的一些实施方案中，R1为任选地取代的-C1-C6烷基例如，任选地被-OR5取代的甲基或乙基，任选地取代的芳基例如，苯基，或任选地取代的杂芳基例如，吡啶基。在一些实施方案中，R1为任选地取代的-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为任选地取代的芳基。在一些实施方案中，R1为任选地取代的杂芳基。在式I、Ia、Ib、Ic、Id-1、Ia-1、Ib-1、Ic-1、Id-2、Ia-2、Ib-2及Ic-2的一些实施方案中，R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基例如，甲基。在一些实施方案中，R2和R2’两者为氢。在一些实施方案中，R2和R2’两者为任选地取代的-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2和R2’中的一个为氢。在一些实施方案中，R2和R2’中的一个为任选地取代的-C1-C6烷基。在式I、Ia、Ib、Ic、Id-1、Ia-1、Ib-1、Ic-1、Id-2、Ia-2、Ib-2及Ic-2的一些实施方案中，R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基例如，甲基。在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R3为任选地取代的-C1-C6烷基。在式I、Ia、Ib和Ic的一些实施方案中，R3和R1或R1’中的一个连同它们所附接的原子形成任选地稠合芳基环的任选地取代的5至6元杂环环例如，四氢呋喃、四氢吡喃、2，3-二氢苯并呋喃或吗啉。在一些实施方案中，R3和R1结合以形成选自以下的任选地取代的杂环环：四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、二氧杂环己烷和2，3-二氢苯并呋喃。在式Id-1、Ia-1、Ib-1、Ic-1、Id-2、Ia-2、Ib-2及Ic-2的一些实施方案中，R3和R1连同它们所附接的原子形成任选地取代的5至6元杂环环例如，四氢呋喃、四氢吡喃、2，3-二氢苯并呋喃或吗啉。在一些实施方案中，R3和R1结合以形成选自以下的任选地取代的杂环环：四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、二氧杂环己烷和2，3-二氢苯并呋喃。在式I、Ia、Ib和Ic的一些实施方案中，R1和R1’各自独立地为氢或任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R1’各自独立地为氢或任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢。在一些实施方案中，R1和R1’中的一个为氢，并且另一个为任选地取代的苯基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R1’中的一个为氢，并且另一个为任选地取代的吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R1’各自独立地为氢或任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基；并且R3为氢。在一些实施方案中，R1和R1’中的一个为氢，并且另一个为任选地取代的苯基；R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基；并且R3为氢。在一些实施方案中，R1和R1’中的一个为氢，并且另一个为任选地取代的吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基；并且R3为氢。在式Id-1、Ia-1、Ib-1、Ic-1，Id-2、Ia-2、Ib-2和Ic-2的一些实施方案中，R1为任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢。在一些实施方案中，R1为任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基；并且R3为氢。在-些实施方案中，R1为任选地取代的苯基；R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基；并且R3为氢。在一些实施方案中，R1为任选地取代的吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基；并且R3为氢。在式I、Ia、Ib、Ic、Id-1、Ia-1、Ib-1、Ic-1、Id-2、Ia-2、Ib-2及Ic-2的一些实施方案中，R4为任选地取代的芳基例如，苯基或杂芳基例如，吡啶基、苯并呋喃基、苯并噁唑基或苯并噻唑基。在一些实施方案中，芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5。在一些实施方案中，芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-SO2NR5R5’、-SONR5R5’和-COR5。在一些实施方案中，芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-R5和-OR5。在一些实施方案中，R4为任选地被一个或多个-R5或-OR5取代的芳基或杂芳基，或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环。在一些实施方案中，R4，包括其任何取代选自以下：在一些实施方案中，R4为选自以下的被两个-R5取代的6元芳基或杂芳基：-OR6和-NR6R6’，在R4的相邻原子上，连同它们所附接的原子形成稠合R4的杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地被选自以下的一个或多个R6取代：-H和-C1-C6烷基。在一些实施方案中，各R5独立地为-H、-C1-C6烷基例如，任选地被一个或多个卤素取代的甲基、卤素、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6或-COOR6。在一些实施方案中，各R5独立地为-H或任选地取代的-C1-C6烷基。在一些实施方案中，在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环。在一些实施方案中，在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环。在一些实施方案中，在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环。在一些实施方案中，在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环。在一些实施方案中，各R6独立地为-H、-C1-C6烷基例如，甲基、卤素、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7或-COOR7。在一些实施方案中，R6为-C1-C6烷基。在一些实施方案中，Y为化学键。在一些实施方案中，Y为-CR5R5′-。在一些实施方案中，Y为-NR5CR5R5′t-。在一些实施方案中，Y为-O-。本公开的化合物的非限制性示例包括：a化合物3和4为对映体，但未确定绝对立体化学*；b化合物5和6为对映体，但未确定绝对立体化学*；c化合物33和34为对映体，但未确定绝对立体化学*；d化合物41和42为对映体，但未确定绝对立体化学*；e化合物44和45为对映体，但未确定绝对立体化学*。合成化合物的方法本公开的化合物可通过多种方法来制成，该方法包括标准化学。合适的合成途径描述于以下给出的方案中。式I的化合物可通过如以下合成方案部分陈述的有机合成的本领域已知的方法来制备。在以下描述的方案中，应良好理解在必要时根据化学的一般原理采用用于敏感性或反应性基团的保护基团。保护基团根据有机合成的标准方法T.W.Greene及P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，第三版，Wiley，NewYork1999来操纵。这些基团在化合物合成的便利阶段使用对本领域技术人员显而易见的方法来去除。选择过程以及反应条件及其执行顺序应与式I的化合物的制备一致。本领域技术人员将认识到立构中心是否存在于式I的化合物中。当需要化合物作为单一对映体或非对映体时，其可通过立体特异性合成或通过拆分最终产物或任何便利中间体来获得。例如，式I的对映体地纯化合物可使用对映体地纯手性结构单元来制备。另选地，最终化合物的外消旋混合物或高级中间体的外消旋混合物可经受如本文以下所述的手性纯化以递送对映体地纯中间体或最终化合物。例如在将高级中间体纯化为其个别对映体的情况下，各个对映体可分别进行以递送最终对映体地纯式I的化合物。最终产物、中间体或起始材料的拆分可通过本领域中已知的任何合适的方法来实现。参见，例如E.L.Eliel，S.H.Wilen及L.N.Mander的“StereochemistryofOrganicCompounds”Wiley-Interscience，1994。通过手性拆分或手性纯化获得的化合物的绝对立体化学可能或可能未确定。具有未确定的绝对立体化学的对映体地纯化合物已经绘制为随意选择的单一对映体且在本文的手性碳处用星号*标记。本文所述的化合物可由可商购获得的起始材料制成或使用已知的有机、无机及或酶促方法来合成。化合物的制备本公开的化合物可以的本领域的技术人员熟知的有机合成的许多方式来制备。以举例的方式，本公开的化合物可使用以下描述的方法，连同如本领域的技术人员认识到的合成有机化学领域中已知的合成方法或其变化来合成。优选的方法包括但不限于以下合成示例中描述的那些方法。应当理解，在以上所示的描述及式中，各种基团Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’及其他变量如上所定义，除了另外指示时。鉴定和表征PKR活化化合物的方法在某些实施方案中，特定的PKR活化化合物包括式I的化合物，以及此类化合物另外的示例可使用实施例47所述的发光测定方案鉴定。可根据发光测定方案，通过获得并分析得自化合物的剂量-响应曲线的数据选择PKR活化化合物。图1显示本文所公开的化合物示例性剂量-响应曲线。AC50值和最大倍数％值彼此独立即，一个值不影响另一个。在一些实施方案中，可基于发光测定方案中的给定浓度的化合物例如，1.54μM的倍数增加％来选择PKR活化化合物。在给定浓度的倍数增加％为其中将被效能AC50和活性最大倍数％两者都影响的值。在一些实施方案中，PKR活化化合物可选自式I的化合物，所述化合物具有在使用PKR酶例如，野生型PKR酶，或临床相关的突变型PKR，诸如PKRG332S或PKRR510Q的测定中例如，实施例47的发光测定，在1.54μM化合物浓度处至少75％例如，75％-500％、75％-250％或250％-500％的倍数％值倍数％@1.54μM。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有使用实施例47的发光测定方案获得的至少75％例如，75％-500％或250％-500％的倍数％@1.54μM。PKR活化化合物可根据实施例47，通过包括以下步骤的方法鉴定：a培育磷酸烯醇式丙酮酸PEP和PKR酶例如，野生型PKR或临床相关的PKR突变酶的混合物，具有1.54μM的浓度的测试化合物；b在为PKR活化化合物的测试化合物的存在下，在有效引起发光的条件下，向步骤a的混合物添加腺苷-5’-二磷酸ADP和激酶发光报告组合物例如，KinaseGloPlus；c测量在步骤b中获得的混合物的发光值；d确定针对测试化合物的倍数％@1.54μM值；以及e当测试化合物具有至少75％例如，75％-500％或250％-500％的倍数％@1.54μM值时，鉴定测试化合物为PKR活化化合物。使用所公开的化合物的方法在另一方面中，本公开涉及活化PKR的方法，该方法包括通过施用治疗有效量的本文所公开的PKR活化化合物来治疗患者的疾病或障碍的方法。例如，方法可包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。在一些实施方案中，疾病或障碍选自：PKD，SCD例如，镰形细胞性贫血症和地中海贫血例如，β-地中海贫血。治疗被诊断具有疾病的患者的方法，所述疾病选自：PKD、SCD和地中海贫血，所述方法包括施用治疗有效量的本文所公开的化合物，包括治疗有效量的式I的PKR活化化合物。治疗PKD的方法包括施用治疗有效量的本文所公开的化合物，包括式I的PKR活化化合物。治疗SCD的方法包括施用治疗有效量的本文所公开的化合物，包括式I的PKR活化化合物。治疗地中海贫血的方法包括施用治疗有效量的本文所公开的化合物，包括式I的PKR活化化合物。在其它实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物用于治疗被诊断具有病症的患者，所述病症选自：遗传性非球形细胞溶血性贫血、溶血性贫血例如，由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、无β脂蛋白血症或巴-科综合征、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血例如，先天性贫血例如，酶病或慢性病贫血。在一些实施方案中，疾病或障碍为遗传性非球形细胞溶血性贫血。在一些实施方案中，疾病或障碍为SCD例如，镰形细胞性贫血症或地中海贫血例如，β-地中海贫血。在一些实施方案中，疾病或障碍为溶血性贫血例如，在被诊断具有PKD的患者中。在一些实施方案中，疾病或障碍为β地中海贫血。在一些实施方案中，疾病或障碍为SCD。本公开的另一个方面涉及使用PKR活化化合物用于治疗与PKR和或PKM2调节相关联的疾病或障碍。本公开还涉及PKR和或PKM2的活化剂用于制备用于治疗疾病或病症的药剂的用途，其中该药剂包含式I的化合物。在其他实施方案中，本公开涉及PKR和或PKM2的活化剂用于制备用于治疗由PKR和或PKM2介导的疾病或病症的药剂的用途，其中该药剂包含式I的化合物。该方法包括向需要治疗与调节PKR和或PKM2相关联的疾病或障碍的患者施用有效量的式I的组合物及或化合物。该方法可包括PKR活化化合物和或式I的化合物在制备用于治疗与PKR和或PKM2的调节例如活化相关联的疾病或障碍的药剂中的用途。在另一方面，本公开涉及PKR活化化合物治疗与PKR和或PKM2活化相关联的疾病或障碍的用途。该用途包括向需要治疗与调节PKR和或PKM2相关联的疾病或障碍的患者施用有效量的式I的组合物及或化合物。在一些实施方案中，疾病或障碍选自：SCD、镰形细胞贫血症、地中海贫血例如β-地中海贫血、遗传性非球形细胞溶血性贫血、溶血性贫血例如由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红血球增多症、无β脂蛋白血症或巴-科综合征、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血例如，先天性贫血例如，酶病或慢性病贫血。在另一方面中，本公开涉及活化PKR和或PKM2的方法。该方法涉及向对其有需要的患者施用有效量的式I的化合物。在另一方面，本公开涉及使用有效量的PKR活化化合物，诸如式I的化合物增加患者体内或体外的红血球寿命的方法，或涉及PKR活化化合物，诸如式I的化合物在制备使用有效量的PKR活化化合物，诸如式I的化合物，用于增加患者体内或体外的红血球寿命的药剂或组合物例如，试剂中的用途。在另一方面，本公开涉及使用有效量的PKR活化化合物，诸如式I的化合物调控患者体内或体外血液中2，3-二磷酸甘油酯水平的方法，或涉及PKR活化化合物，诸如式I的化合物在制备用于调控患者体内或体外血液中2，3-二磷酸甘油酯水平的药剂或组合物例如，试剂中的用途。在另一方面，本公开涉及使用有效量的PKR活化化合物，诸如式I的化合物调控患者体内或体外血液中ATP水平的方法，或涉及PKR活化化合物，诸如式I的化合物在制备用于调控患者体内或体外血液中ATP水平的药剂或组合物例如，试剂中的用途。在另一方面中，本公开涉及治疗对其有需要的受试者中的与PKR和或PKM2活性降低相关联的疾病或障碍的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用有效量的式I的化合物。在一些实施方案中，疾病或障碍选自：PKD、SCD、镰形细胞贫血症、地中海贫血例如β-地中海贫血、遗传性非球形细胞溶血性贫血、溶血性贫血例如由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红血球增多症、无β脂蛋白血症或巴-科综合征、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血例如，先天性贫血例如，酶病或慢性病贫血。在另一个实施方案中，本公开涉及式I的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物及药学上可接受的载体，用于治疗SCD、镰形细胞性贫血症、地中海贫血例如，β-地中海贫血、遗传性非球形细胞溶血性贫血、溶血性贫血例如，由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、无β脂蛋白血症或巴-科综合征、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血例如，先天性贫血例如，酶病或慢性病贫血。本公开的另一方面涉及包含式I的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。在另一方面中，本公开涉及治疗癌症的方法。该方法包括向需要治疗癌症的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本公开涉及用于制造用于治疗由PKR和或PKM2介导的疾病或病症的药剂的方法，其中该药剂包含式I的化合物。组合物可分别根据常规混合、粒化或涂布方法来制备，且本发明药物组合物按重量或体积计可含有约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所公开的化合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。说明性药物组合物为片剂和明胶胶囊，其包含本公开的化合物和药学上可接受的载体，诸如a稀释剂，例如纯化水、三酸甘油酯油，诸如氢化的或部分氢化的植物油，或它们的混合物、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油，诸如EPA或DHA或它们的酯或三酸甘油酯或它们的混合物、ω-3脂肪酸或它们的衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、纤维素、糖精钠、葡萄糖和或甘氨酸；b润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、它的镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和或聚乙二醇；对于片剂也包含；c粘结剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖类，诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶，诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、蜡和或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；e吸收剂、着色剂、风味剂和甜味剂；f乳化剂或分散剂，诸如Tween80、Labrasol、HPMC、DOSS、己酰基909、中链甘油酸酯、聚葡糖甘油酯labrafil、油酸甘油酯、二乙二醇单乙基醚、中链脂肪酸甘油酯MCM、中链脂肪酸甘油酯PG-12、Captex355、月桂酸聚乙二醇甘油酯、维生素ETGPS或其它可接受的乳化剂；和或g增强化合物吸收的试剂，诸如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。可胃肠外注射施用通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射及输注。注射剂可以常规形式，作为液体溶液或悬浮液或适于在注射之前溶解在液体中的固体形式来制备。液体特别是可注射组合物可例如通过溶解、分散等来制备。例如，所公开的化合物溶解于药学上可接受的溶剂中或与其混合，该药学上可接受的溶剂诸如例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质诸如白蛋白、乳糜微粒颗粒或血清蛋白质可用于溶解所公开的化合物。所公开的化合物还可以脂质体递送系统的形式来施用，该脂质体递送系统诸如小单层囊泡、大单层囊泡及多层囊泡。脂质体可由多种含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的磷脂形成。在一些实施方案中，类脂膜组分被药物的水性溶液水合，以形成类脂层包封药物，如在美国专利No.5,262,564中所述，该文献全文以引用方式并入本文。本发明所公开的化合物还可配制成栓剂，所述栓剂可由脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇，诸如丙二醇作为载体。所公开的化合物还可通过使用单株抗体作为所公开的化合物所偶联的个别载体来递送。所公开的化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、polyhydroxyethylaspanamidephenol或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可偶联至用于达成药物的控制释放的一类生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物未共价结合至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。所公开的化合物的施用可经由治疗剂的任何施用模式来完成。这些模式包括全身或局部施用，诸如口服施用、鼻腔施用、肠胃外施用、透皮施用、皮下施用、阴道施用、颊面施用、直肠施用或局部施用模式。根据预期施用模式，所公开的组合物可为固体、半固体或液体剂型，诸如例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊剂、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、散剂、液体、悬浮液等，有时为单位剂量且与常规药物实践一致。同样，其还可以静脉内推注及输注两者、腹膜内、皮下或肌肉内形式以及药物领域的技术人员所熟知的所有使用形式来施用。本公开的化合物可以有效量施用以治疗受试者中的疾病或障碍。利用本发明所公开的化合物的剂量服法依照各种各样的因素选择，包括体型、种类、年龄、体重、性别和患者的身体状况；欲被治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及所采用的特殊的所公开的化合物。本领域的普通技术人员医师或兽医可容易地确定且指定预防、对抗或阻止病症进展所需要的药物的有效量。当用于所指示的效果时，所公开的化合物的有效剂量量的范围根据需要为约0.5mg至约5000mg的所公开的化合物以治疗病症。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5mg、5mg、20mg、50mg、75mg、100mg、150mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、2500mg、3500mg或5000mg的所公开的化合物，或其范围为剂量列表中的一个量至另一个量。在一个实施方案中，组合物为可记分的片剂形式。以下经编号的实施方案在非限制性时为本公开的某些方面的示例：1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y为化学键、-CR5R5’t-、-NR5CR5R5′t-或-O-；各R1、R1’、R2和R2’独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R1和R1’、或R2和R2’连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基环、杂环、C5-C8螺环或5至8元螺杂环；或R1和R2连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基或3至8元杂环；R3独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R3连同它们所附接的原子可结合以形成5至8元杂环环；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基或杂芳基环的5至8元杂环环；R4为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；各R5和R5’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6或-COOR6，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R6、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6和-COOR6；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；各R6和R6′在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7或-COOR7，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7和-COOR7；各R7和R7’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH或-COOH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH和-COOH；各R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或-C4-C8环烯基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7和-COOR7；并且t为0、1、2或3。2.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式Ia：或其药学上可接受的盐。3.根据实施方案1或2所述的化合物，所述化合物具有式Ib：或其药学上可接受的盐。4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物，所述化合物具有式Ic：或其药学上可接受的盐。5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1和R1’各自独立地为氢、任选地取代的-C1-C6烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或其中R1和R1’连同它们所附接的原子形成任选地取代的-C3-C4环烷基。6.根据实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。8.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中R3为氢。9.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R3和R1或R1’中的一个连同它们所附接的原子形成任选地取代的5至6元杂环环。10.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1和R1’各自独立地为氢或任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。11.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R1和R1’各自独立地为氢或任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢。12.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R4为任选地取代的芳基或杂芳基。13.根据实施方案12所述的化合物，其中该芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SO2NR5R5’、-SONR5R5和-COR5。14.根据实施方案12所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环。15.根据实施方案12所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环。16.根据实施方案12所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环。17.根据实施方案12所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环。18.根据实施方案1所述的化合物，其中Y为-CR5R5′-。19.根据实施方案1所述的化合物，其中Y为-NR5CR5R5′t-。20.根据实施方案1所述的化合物，其中Y为-O-。21.式Id-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y为化学键、-CR5R5’t-、-NR5CR5R5′t-或-O-；R1为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；每个R2和R2’独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R2’连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基环、杂环、C5-C8螺环或5至8元螺杂环；或R1和R2连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基或3至8元杂环；R3独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R3连同它们所附接的原子可结合以形成5至8元杂环环；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基或杂芳基环的5至8元杂环环；R4为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；各R5和R5’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6或-COOR6，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R6、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6和-COOR6；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；各R6和R6′在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7或-COOR7，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7和-COOR7；各R7和R7′在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH或-COOH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NOx、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH和-COOH；各R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或-C4-C8环烯基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7和-COOR7；并且t为0、1、2或3。22.根据实施方案21所述的化合物，所述化合物具有式Ia-1：或其药学上可接受的盐。23.根据实施方案21或22所述的化合物，所述化合物具有式Ib-1：或其药学上可接受的盐。24.根据实施方案21至23中任一项所述的化合物，所述化合物具有式Ic-1：或其药学上可接受的盐。25.根据实施方案21至24中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的-C1-C6烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。26.根据实施方案21至25中任一项所述的化合物，其中R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。27.根据实施方案21至26中任一项所述的化合物，其中R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。28.根据实施方案21至27中任一项所述的化合物，其中R3为氢。29.根据实施方案21至24中任一项所述的化合物，其中R3和R1连同它们所附接的原子形成任选地取代的5至6元杂环环。30.根据实施方案21至24中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。31.根据实施方案21至24中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢。32.根据实施方案21至31中任一项所述的化合物，其中R4为任选地取代的芳基或杂芳基。33.根据实施方案32所述的化合物，其中该芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SO2NR5R5’、-SONR5R5’和-COR5。34.根据实施方案32所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环。35.根据实施方案32所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环。36.根据实施方案32所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环。37.根据实施方案32所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环。38.根据实施方案21所述的化合物，其中Y为-CR5R5′-。39.根据实施方案21所述的化合物，其中Y为-NR5CR5R5′t-。40.根据实施方案21所述的化合物，其中Y为-O-。41.式Id-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y为化学键、-CR5R5’t-、-NR5CR5R5′t-或-O-；R1为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；每个R2和R2’独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R2’连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基环、杂环、C5-C8螺环或5至8元螺杂环；或R1和R2连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基或3至8元杂环；R3独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R3连同它们所附接的原子可结合以形成5至8元杂环环；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基或杂芳基环的5元至8元杂环环；R4为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；各R5和R5’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6或-COOR6，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R6、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6和-COOR6；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；各R6和R6′在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7或-COOR7，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7和-COOR7；各R7和R7′在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH或-COOH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH和-COOH；各R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或-C4-C8环烯基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7和-COOR7；并且t为0、1、2或3。42.根据实施方案41所述的化合物，所述化合物具有式Ia-2：或其药学上可接受的盐。43.根据实施方案41或42所述的化合物，所述化合物具有式Ib-2：或其药学上可接受的盐。44.根据实施方案41至43中任一项所述的化合物，所述化合物具有式Ic-2：或其药学上可接受的盐。45.根据实施方案41至44中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的-C1-C6烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。46.根据实施方案41至45中任一项所述的化合物，其中R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。47.根据实施方案41至46中任一项所述的化合物，其中R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。48.根据实施方案41至47中任一项所述的化合物，其中R3为氢。49.根据实施方案41至44中任一项所述的化合物，其中R3和R1连同它们所附接的原子形成任选地取代的5至6元杂环环。50.根据实施方案41至44中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。51.根据实施方案41至44中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的苯基或吡啶基；R2和R2’各自独立地为氢；并且R3为氢。52.根据实施方案41至51中任一项所述的化合物，其中R4为任选地取代的芳基或杂芳基。53.根据实施方案52所述的化合物，其中该芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SO2NR5R5’、-SONR5R5’和-COR5。54.根据实施方案52所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环。55.根据实施方案52所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环。56.根据实施方案52所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环。57.根据实施方案52所述的化合物，其中在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环。58.根据实施方案41所述的化合物，其中Y为-CR5R5′-。59.根据实施方案41所述的化合物，其中Y为-NR5CR5R5′t-。60.根据实施方案41所述的化合物，其中Y为-O-。61.化合物，所述化合物选自：62.药物组合物，所述组合物包含根据实施方案1至61中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。63.治疗与调节丙酮酸激酶PKR相关联的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有对其需要的患者施用有效量的根据实施方案1至61中任一项所述的化合物或根据实施方案62所述的组合物。64.治疗对其有需要的受试者中的与PKR活性降低相关联的疾病的方法，所述方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案1至61中任一项所述的化合物或根据实施方案62所述的组合物。65.活化PKR的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据实施方案1至61中任一项所述的化合物或根据实施方案62所述的组合物。66.增加红血球寿命的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据实施方案1至61中任一项所述的化合物或根据实施方案62所述的组合物。67.调控血液中2，3-二磷酸甘油酸酯水平的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据实施方案1至61中任一项所述的化合物或根据实施方案62所述的组合物。68.调控血液中ATP水平的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据实施方案1至61中任一项所述的化合物或根据实施方案62所述的组合物。69.治疗遗传性非球形细胞溶血性贫血的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据实施方案1至61中任一项所述的化合物或根据实施方案62所述的组合物。70.治疗与2，3-二磷酸甘油酸酯水平增加相关联的疾病或障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据实施方案1至61中任一项所述的化合物或根据实施方案62所述的组合物。71.治疗与ATP水平降低相关联的疾病或障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据实施方案1至61中任一项所述的化合物或根据实施方案62所述的组合物。72.根据实施方案63至64或70至71中任一项所述的方法，其中该疾病或障碍选自：镰形细胞病、镰形细胞贫血症、地中海贫血例如β-地中海贫血、遗传性非球形细胞溶血性贫血、溶血性贫血例如由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红血球增多症、无β脂蛋白血症或巴-科综合征、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血例如，先天性贫血例如，酶病和慢性病贫血。73.治疗疾病或障碍的方法，所述方法包含向对其有需要的患者施用有效量的根据实施方案1至61中任一项所述的化合物或根据实施方案62所述的组合物。74.根据实施方案73的方法，其中该疾病或障碍选自：镰形细胞病、镰形细胞贫血症、地中海贫血例如β-地中海贫血、遗传性非球形细胞溶血性贫血、溶血性贫血例如由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红血球增多症、无β脂蛋白血症或巴-科综合征、阵发性夜间血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血例如，先天性贫血例如，酶病和慢性病贫血。75.根据实施方案74的方法，其中该疾病或障碍为镰形细胞贫血症。76.根据实施方案74的方法，其中该疾病或障碍为溶血性贫血。77.根据实施方案74的方法，其中该疾病或障碍为β地中海贫血。78.PKR活化化合物，根据实施例47的发光测定方案具有至少75％的倍数％@1.54μM。79.根据实施方案78所述的PKR活化化合物，所述PKR活化化合物具有75％-500％的倍数％@1.54μM。80.根据实施方案79所述的PKR活化化合物，所述PKR活化化合物具有250％-500％的倍数％@1.54μM。实施例本公开通过以下实施例及合成方案来进一步说明，该实施例及合成方案不应解释为将本公开的范围或精神限于本文所述的特定进程。应当理解，提供该实施例以说明某些实施方案，且因此不意欲限制本公开的范围。应当进一步理解，在不脱离本公开的精神及或所附权利要求的范围的情况下，可采取各种其他实施方案、修改及其等效物，该实施例、修改及其等效物可向本领域的技术人员提出。以下为本公开的某些实施方案的说明性但非限制性实施例。提出合成方案以合成本文所公开的某些化合物。以下方案及本文中别处使用的定义为：ACN乙腈AcOH乙酸AIBN偶氮二异丁腈AlCl3三氯化铝Boc2O二碳酸二-叔丁酯NaBH4硼氢化钠BOP4-3-吡啶-3-基甲基脲基苯磺酸铵Brine饱和氯化钠水性溶液CDCl3氘代氯仿δ化学位移DCM二氯甲烷dichloromethane或methylenechlorideDCE二氯乙烷DIEAN，N-二异丙基乙胺DMAN，N-二甲基乙酰胺DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜DMT二巯基三嗪EDCIN1-乙基亚胺基亚甲基-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐equiv当量EtOAc、EA乙酸乙酯EtOH乙醇h小时HCl盐酸1HNMR质子核磁共振HOAc乙酸HATU2-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸酯HBTUO-苯并三唑-基N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯HOBT1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物HPLC高效液相色谱Hz赫兹KOAc乙酸钾LCMS液相色谱质谱LDA二异丙基氨基锂M+1质量+1m-CPBA间氯过苯甲酸MeOH甲醇min分钟n-BuLi正丁基锂NCSN-氧代琥珀酰亚胺NaH氢化钠NaHCO3碳酸氢钠NaOH氢氧化钠Na2SO4硫酸钠Pd2dba3三二亚苄基丙酮二钯0PFA多聚甲醛PTLC制备型薄层色谱RT室温Rt滞留时间SFC超临界流体色谱SPE固相萃取TEA三乙胺TFAA三氟乙酸酐TMSCN氰化三甲基甲硅烷THF四氢呋喃TLC薄层色谱Xantphos4，5-双二苯基膦基-9，9-二甲基呫吨ZnI2碘化锌材料除非另外指出，否则所有材料皆获自商业供应商，且在不进一步纯化的情况下使用。无水溶剂获自Sigma-AldrichMilwaukee，WI且直接使用。涉及空气或湿度敏感试剂的所有反应皆在氮气氛下进行。中间体1：2-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯步骤1：2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰氯向用惰性氮气氛吹扫且维持的100mL圆底烧瓶中放置n-BuLi的己烷溶液2.5M，2mL，5.0mmol，0.54当量及n-Bu2Mg的庚烷溶液1.0M，4.8mL，4.8mmol，0.53当量。将所得的溶液在室温20℃下搅拌10min。接着滴加7-溴-2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶2g，9.26mmol，1.00当量的四氢呋喃16mL溶液，在-10℃下搅拌10min。将所得的混合物在-10℃下搅拌1h。在-10℃下将反应混合物缓慢添加至亚硫酰氯溶液16mL。将所得的混合物在-10℃下搅拌0.5h。然后在0℃下通过仔细添加30mL的氯化铵饱和溶液将该反应淬灭。将所得的混合物用3×50mL二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯石油醚1∶3洗脱。此提供为白色固体的1.3g60％的2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰氯。LCMSmz：对于C7H6ClNO4S的计算值：235.64；测定值：236[M+H]+。步骤2：5-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯向100-mL圆底烧瓶中放置2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰氯1.3g，5.52mmol，1.00当量、1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯1.16g，5.52mmol、二氯甲烷40mL及三乙胺1.39g，13.74mmol，2.49当量。将溶液在20℃下搅拌2h，随后用40mL水稀释。将所得的混合物用3×30mL二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷甲醇10∶1洗脱。此提供为黄色固体的1.2g53％的5-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。LCMSmz：对于C18H23N3O6S的计算值：409.46；测定值：410[M+H]+。步骤3：2-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯向100-mL圆底烧瓶中放置5-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯1.2g，2.93mmol，1.00当量、二氯甲烷30mL及三氟乙酸6mL。将溶液在20℃下搅拌1h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于10mL甲醇中，且将pH用碳酸氢钠2molL调整至8。将所得的溶液用3×10mL二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷甲醇10∶1洗脱。此提供为黄色固体的650mg72％的2-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯。LCMSmz：对于C13H15N3O4S的计算值：309.34；测定值：310[M+H]+。中间体2：2-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯如对于中间体1步骤2及步骤3所述，使用适当合成前体来制备。步骤2：5-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯此产生为褐色固体的170mg98％的5-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。LCMS：mz＝409[M+H]+。步骤3：2-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯此产生呈褐色油的200mg91％的2-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯。LCMS：mz＝309[M+H]+。中间体3及4：S-3-羟基-2-苯丙酸及R-3-羟基-2-苯丙酸材料3-羟基-2-苯丙酸1g用下列条件经由制备型-SFC分离：仪器名称：SHIMADZULC-20AD，LC参数：泵模式：二元梯度，泵B的开始浓度：100.0％，总流量：170mLmin，相A，相B：MeOH0.1％HAC，柱名称：CHIRALPAKAD-H，长度：100毫米，内径：4.6毫米，粒度：5μm，柱温：20℃，PDA型号：SPD-M20A，波长：由190nm至500nm。这提供了峰1：Rt＝5.76min为白色固体的380mg的S-3-羟基-2-苯丙酸，和峰2：Rt＝6.87min为白色固体的370mg的R-3-羟基-2-苯丙酸。1HNMR300MHz，DMSO-d6：δppm12.31brs，1H，7.40-7.20m，5H，4.94brs，1H，3.92t，J＝9Hz，1H，3.67-3.54m，2H。S-对映体：C0.02，水；[文献：-79]C0.02，水。中间体5：1-5-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基-2-吡啶-2-基乙-1-酮根据对于实施例1所述的反应条件，由适当试剂来制备。分离为白色固体的1-5-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基-2-吡啶-2-基乙-1-酮300mg，76％。LC-MS：Mz：对于C20H20N4O5S的计算值：428.12；测定值429.10[M+H]+。中间体6：1-5-4-二氟甲氧基苯基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基-2-吡啶-2-基乙-1-酮根据对于实施例7所述的反应条件，由适当试剂来制备。通过制备型-HPLC纯化粗料：柱：SunFire制备型C185μm19*150mm；移动相：水含有0.1％TFA和CH3CN，在7min内具有43％至73％CH3CN梯度；检测器UV波长：220nm。此产生为白色固体的25.6mg21％的1-5-4-二氟甲氧基苯基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基-2-吡啶-2-基乙-1-酮。1HNMR300MHz，DMSO-d6，ppm：δ8.50-8.51d，J＝4.2Hz，1H，7.84-7.89m，2H，7.71-7.76t，J＝7.5Hz，1H，7.44-7.46d，J＝8.1Hz，1H，7.23-7.29m，3H，6.37-6.85t，J＝72.6Hz，1H，4.40br，2H，3.97-4.14br，6H，3.90-3.94br，2H。LC-MSmz：对于C20H19F2N3O4S计算值：435.11；测定值：436[M+H]+。中间体7：2-苯并呋喃-5-基磺酰基-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐步骤1：5-苯并呋喃-5-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-羧酸叔丁酯向3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-羧酸叔丁酯0.7g，3.33mmol的乙腈20mL及DIEA1.70mL，9.76mmol溶液添加苯并呋喃-5-磺酰氯17.48ml，3.50mmol的1，4二氧杂环己烷17mL溶液。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和氯化铵溶液及EtOAc处理。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，提供为油的5-苯并呋喃-5-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-羧酸叔丁酯1.3g，3.33mmol，100％。LCMS：mz＝413[M+Na]+。步骤2：2-苯并呋喃-5-基磺酰基-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐将5-苯并呋喃-5-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-羧酸叔丁酯1.3g，3.33mmol溶解于甲醇3.0mL、DCE10.0mL及4MHCl的1，4-二氧杂环己烷5.0mL溶液的混合物中。将反应在50℃下加热2h。将溶剂在减压下蒸发，且将反应混合物用甲苯共沸干燥，且在真空下进一步干燥过夜，提供2-苯并呋喃-5-基磺酰基-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐0.95mg，3.33mmol，100％。LCMS：mz＝291[M+H]+。中间体8：1-6-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基磺酰基-2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基乙-1-酮盐酸盐。如对于中间体7所述，使用适当合成前体来制备。94％总收率。LCMS：mz＝350[M+H]+。中间体9：2-吡啶-2-基磺酰基-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐如对于中间体7所述，使用适当合成前体来制备。步骤1：5-吡啶-2-磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯。分离为橙色固体570mg，36％。材料在不进一步纯化的情况下使用。LCMS：mz＝352[M+H]+。步骤2：2-吡啶-2-基磺酰基-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐分离为白色固体467mg，定量收率。LCMS：mz＝252[M+H]+。中间体10：3-羟基-2，2-二甲基-1-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基丙-1-酮盐酸盐向3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-羧酸叔丁酯50.5mg，0.24mmol的DCM1.2mL及DIEA105μL，0.60mmol溶液添加3-羟基-2，2-二甲基丙酸28.4mg，0.240mmol的1，4二氧杂环己烷1.2mL溶液，接着添加HATU630μl，0.252mmol的乙腈1.3mL溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，且用1NNaOH水性及EtOAc处理。将所得的材料溶解于DCM0.9mL中，且添加4MHCl的1，4-二氧杂环己烷0.36mL溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，用甲苯共沸干燥，且在真空下进一步干燥，得到3-羟基-2，2-二甲基-1-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基丙-1-酮盐酸盐44.4mg，0.180mmol，75.0％收率。中间体11：R-四氢呋喃-3-基3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基甲酮盐酸盐根据中间体10的进程，使用适当合成前体来制备中间体12：6-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基磺酰基苯并[d]噻唑盐酸盐向50mL圆底烧瓶添加3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-羧酸叔丁酯盐酸盐0.5g，2.026mmol、DIEA1.059ml，6.08mmol及二氧杂环己烷10mL，得到褐色悬浮液。添加苯并[d]噻唑-6-磺酰氯0.497g，2.128mmol。将反应在50℃下搅拌加热2小时。在减压下去除挥发物。将残余物再悬浮于二氧杂环己烷10mL中，且添加4MHCl的二氧杂环己烷5.07ml，20.26mmol溶液。将反应在50℃下搅拌加热2小时。在减压下去除挥发物，得到为褐色油的6-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基磺酰基苯并[d]噻唑盐酸盐0.640g，1.865mmol，92％，且在不进一步纯化的情况下使用。LCMS：mz＝307.9[M+H]+。中间体13：2-[[4-二氟甲氧基苯]磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐根据中间体12的进程，使用适当合成前体来制备。获得0.652g1.848mmol，91％。LCMS：mz＝317.1[M+H]+。中间体14：2-6-三氟甲基吡啶-3-基磺酰基-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯HCl盐根据中间体12的进程，使用适当合成前体来制备。LCMS：mz＝319.9[M+H]+。中间体15：2，2-二甲基-6-[1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，TFA盐步骤1：2-溴-N-2-羟苯基-2-甲基丙酰胺向500-mL3颈圆底烧瓶添加2-氨基苯酚5g，45.82mmol，1.00当量、THF150mL及TEA5.1g，50.40mmol的混合物。随后滴加2-溴-2-甲基丙酰溴11.6g，50.46mmol，1.10当量。将溶液在0℃下搅拌1h。随后通过添加水15mL来将反应淬灭。将溶液用乙酸乙酯3×200mL萃取，随后将萃取物用盐水2×150mL洗涤，且经无水硫酸钠干燥，提供为黄色油的2-溴-N-2-羟苯基-2-甲基丙酰胺11.0g，93％。LCMS：mz＝259[M+H]+。步骤2：2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮向250-mL3颈圆底烧瓶添加2-溴-N-2-羟苯基-2-甲基丙酰胺6g，23.25mmol，1.00当量、Cs2CO39.85g，30.23mmol，1.30当量及DMF180mL。将反应混合物60℃下搅拌3h，随后通过添加水200mL来淬灭。将混合物用乙酸乙酯3×200mL萃取，且将萃取物用盐水2×150mL洗涤，且经无水硫酸钠干燥，提供为白色固体的2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮2.2g，53％。LCMS：mz＝178[M+H]+。步骤3：2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪在100mL3颈圆底烧瓶中制备2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮2.76g，15.58mmol，1.00当量及THF10mL的混合物。将混合物冷却至0℃，随后搅拌滴加BH3·THF1M，23.4mL，1.50当量。将反应混合物在70℃下搅拌2h。将反应通过添加甲醇4mL来淬灭，随后在真空下浓缩。将pH用1NHCl水性溶液调整至6.0，且在室温下搅拌30分钟。随后将其用饱和碳酸钠水性溶液中和，且将pH调整至8.0。将溶液用乙酸乙酯50mL萃取，随后将有机相用盐水30mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下干燥，提供为无色油的2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪2.90g。材料在不进一步纯化的情况下使用。LCMS：mz＝164[M+H]+。步骤4：2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰氯将2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪500mg，3.06mmol，1.00当量放置于100-mL3颈圆底烧瓶中，且冷却至0℃。滴加氯磺酸5g，42.91mmol，14.01当量。将溶液在60℃下搅拌2h。随后将反应通过添加水50mL来淬灭，且用二氯甲烷50mL萃取。将有机相用盐水3×20mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在真空下浓缩，提供为黄色油的2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰氯0.14g，17％。步骤5：5-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯向25-mL圆底烧瓶添加2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰氯124mg，0.47mmol，1.00当量及二氯甲烷2mL，接着添加1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯100mg，0.48mmol，1.00当量及DIEA110mg，0.85mmol，2.00当量。将溶液在25℃下搅拌2h。随后通过添加乙酸乙酯20mL来将反应淬灭。将混合物用盐水3×10mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下干燥。将残余物通过快速色谱在硅胶上用二氯甲烷乙酸乙酯10∶1来纯化，提供为淡黄色油的5-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯0.102g，49％。LCMS：mz＝436[M+H]+。步骤6：2，2-二甲基-6-[1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，TFA盐向5-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯102mg，0.23mmol，1.00当量的二氯甲烷3mL溶液添加TFA600mg，5.31mmol，23.00当量。将溶液在25℃下在氮气氛下搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩，提供为淡黄色油的2，2-二甲基-6-[1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，TFA盐85mg。材料在不进一步纯化的情况下使用。LCMS：mz＝336[M+H]+。中间体17和18：2R，3S和2S，3R3-羟基-2-苯丁酸及2S，3S和2R，3R3-羟基-2-苯丁酸向用惰性氮气氛吹扫且维持的250-mL3颈圆底烧瓶添加2-苯乙酸2g，14.69mmol，1.00当量及四氢呋喃50mL。在-50℃下搅拌添加LDA3.00当量，22mL，2N的THF溶液。将反应混合物在-50℃下搅拌1h，随后添加乙醛1.94g，3.00当量。将反应搅拌在-50℃下搅拌1h，并且然后在室温下搅拌1h。添加3N氯化氢水溶液3N，20mL，且将混合物用乙酸乙酯2×100mL萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用二氯甲烷甲醇10∶1洗脱。此提供：中间体17：2R，3S和2S，3R-3-羟基-2-苯丁酸假定的立体化学组态的混合物。获得为油的700mg3.89mmol，26％。LCMS：mz＝222[M+1]+。中间体18：2R，3R和2S，3S-3-羟基-2-苯丁酸假定的立体化学组态的混合物。获得为白色固体的700mg3.89mmol，26％。LCMS：LCMS：mz＝222[M+1]+。实施例1和2：2S-1-5-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2-苯基丙-1-酮实施例1及2R-1-5-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2-苯基丙-1-酮实施例2向100mL圆底烧瓶中放置2-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯150mg，0.48mmol，1.00当量、3-羟基-2-苯丙酸97mg，0.58mmol，1.20当量、二氯甲烷10mL、HATU369mg，0.97mmol，2.00当量及DIEA188mg，1.46mmol，3.00当量。将所得的溶液在20℃下搅拌过夜。用20mL的水稀释反应混合物，并且然后用3×20mL的二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型-TLC纯化残余物，用二氯甲烷甲醇20∶1洗脱，并且进一步地通过制备型-TLC纯化柱：XBridgeC18OBD制备型柱，5μm，19mm×250mm；移动相A：水10mmolLNH4HCO3，移动相B：MeCN；梯度：经过8min由15％B至45％B；流速：20mLmin；UV检测器：254nm。并且然后两个对映体通过制备型-手性HPLC分离柱：DaicelIF，2.0cm×25cm，5μm；移动相A：DCM，移动相B：MeOH经过15min保持60％MeOH；流速：16mlmin；检测器，UV254&220nm。这导致峰1实施例2，Rt：8.47min为黄色固体的9.0mg4％的2R-1-5-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2-苯基丙-1-酮。和峰2实施例1，Rt：11.83min为黄色固体的10.6mg5％的2S-1-5-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2-苯基丙-1-酮。实施例21HNMR400MHz，DMSO-d6δ8.13d，J＝2.0Hz，1H，7.60d，J＝2.0Hz，1H，7.31-7.18m，5H，4.75t，J＝5.2Hz，1H，4.52-4.45m，2H，4.40-4.36m，1H，4.34-4.26m，2H，4.11-3.87m，8H，3.80-3.78m，1H，3.44-3.43m，1H。LC-MSESImz：针对C22H23N3O6S的计算值：457.13；测定值：458.0[M+H]+。实施例11HNMR400MHz，DMSO-d6δ8.13d，J＝2.0Hz，1H，7.61d，J＝2.0Hz，1H，7.31-7.20m，5H，4.75t，J＝5.2Hz，1H，4.50-4.47m，2H，4.40-4.36m，1H，4.32-4.29m，2H，4.11-3.87m，8H，3.80-3.77m，1H，3.44-3.41m，1H。LC-MSESImz：针对C22H23N3O6S的计算值：457.13；测定值：458.0[M+H]+。实施例3和4：2S或2R-1-5-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2-吡啶-2-基丙-1-酮实施例4及2R或2S-1-5-[2H3H-[1，4]二噁英并[23-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2-吡啶-2-基丙-1-酮实施例3向25mL圆底烧瓶中放置1-5-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基-2-吡啶-2-基乙-1-酮80mg，0.17mmol，1.00当量及四氢呋喃10mL。添加氢化钠60％分散体于矿物油中，8mg，0.20mmol，1.18当量。在20℃下搅拌该溶液10min，然后在-10℃，随着搅拌滴加多聚甲醛8.8mg的四氢呋喃1mL溶液。在20℃搅拌混合物2h，然后真空下浓缩。残余物通过制备型-HPLC纯化柱：XBridgeC18OBD制备型柱，5μm，19mm×250mm；移动相A：水0.05％NH3.H2O，移动相B：MeCN；梯度：经过8min，20％B至45％B；流速：20mLmin；UV检测器：254nm。通过制备型-手性HPLC分离对映体柱，DaicelID，2.0cm×25cm，5μm；移动相A：MeOH，移动相B：DCM经过23min保持30％DCM；检测器，流速：15mlmin；检测器，UV254&220nm，提供为黄色固体的2S或2R-1-5-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2-吡啶-2-基丙-1-酮实施例4，Rt：12.14min，19mg，24％收率，和为黄色固体的2R或2S-1-5-[2H，3H-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2-吡啶-2-基丙-1-酮实施例3，Rt：18.44min，19.3mg，25％收率。绝对立体化学为未确定的*。实施例4：1HNMR400MHz，DMSO-d6：δ8.45-8.43m，1H，8.14d，J＝2.4Hz，1H，7.74-7.62m，1H，7.62d，J＝2.4Hz，1H，7.30-7.22m，2H，4.80t，J＝5.20Hz，1H，4.50-4.48m，2H，4.40-4.37m，1H，4.32-4.30m，2H，4.05-3.91m，9H，3.70-3.65m，1H。LC-MSESImz：针对C21H22N4O6S的计算值：458.49；测定值：459.0[M+H]+。实施例3：1HNMR400MHz，DMSO-d6：δ8.45-8.43m，1H，8.14d，J＝2.4Hz，1H，7.74-7.62m，1H，7.61d，J＝2.4Hz，1H，7.30-7.22m，2H，4.80t，J＝5.2Hz，1H，4.50-4.48m，2H，4.40-4.37m，1H，4.32-4.30m，2H，4.05-3.91m，9H，3.70-3.65m，1H。LC-MSESImz：针对C21H22N4O6S的计算值：458.49；测定值：459.0[M+H]+。实施例5和6：R或S-5-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基四氢-2H-吡喃-3-基甲酮实施例5及S或R-5-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基四氢-2H-吡喃-3-基甲酮实施例6使用对于实施例1所述的反应条件，由适当试剂来制备5-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基四氢-2H-吡喃-3-基甲酮。残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷甲醇20∶1洗脱，并且进一步地通过制备型-HPLC纯化柱：XBridgeBEHC18OBD制备型柱，5μm，19mm×150mm；移动相：水10mmolNH4HCO3，MeCN经过8min，1％MeCN最高至40％；流速：20mLmin；检测器：254&220nm。两个对映体通过手性-制备型-HPLC分离柱，DaicelIB，2.0cm×25cm，5μm；移动相A：DCM，移动相B：乙醇经过13min保持75％DCM；流速：14mlmin；检测器UV254&220nm；保留时间：实施例5：9.22min，实施例6：11.57min以提供为白色固体的R或S-5-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基四氢-2H-吡喃-3-基甲酮5.3mg，2％和为白色固体的S或R-5-2，3-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基四氢-2H-吡喃-3-基甲酮4.9mg，2％。绝对立体化学为未确定的*。实施例51HNMR400MHz，CDCl3：δ8.31s，1H，7.60s，1H，4.57-4.50m，2H，4.36-4.25m，4H，4.15-4.09m，6H，3.94-3.88m，2H，3.56-3.50m，1H，3.49-3.33m，1H，2.63-2.60m，1H，1.95-1.78m，2H，1.67-1.61m，2H。LC-MSESImz：对于C19H23N3O6S的计算值：421.13；测定值：422[M+H]+。实施例61HNMR400MHz，CDCl3：δ8.30s，1H，7.61s，1H，4.54-4.52m，2H，4.35-4.27m，4H，4.15-4.09m，6H，3.95-3.90m，2H，3.56-3.50m，1H，3.42-3.35m，1H，2.65-2.60m，1H，1.95-1.78m，2H，1.67-1.62m，2H。LC-MSESImz：对于C19H23N3O6S的计算值：421.13；测定值：422[M+H]+。实施例7：1-5-[[4-二氟甲氧基苯]磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2，2-二甲基丙-1-酮向50-mL圆底烧瓶中放置2-[[4-二氟甲氧基苯]磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐113mg，0.32mmol，1.00当量、二氯甲烷10mL、3-羟基-2，2-二甲基丙酸41mg，0.35mmol，1.10当量、DIEA123mg，0.95mmol，3.00当量及HATU241mg，0.63mmol，2.00当量。将溶液在室温下搅拌2h，随后在真空下浓缩。粗产物通过制备型-HPLC纯化WatersI：柱：Xbridge制备型C185μm19×150mm；移动相梯度：CH3CN水0.05％NH4OH在7分钟运转中，由32％至47％；检测器UV波长：254nm。来纯化，提供为白色固体的25.3mg19％的1-5-[[4-二氟甲氧基苯]磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2，2-二甲基丙-1-酮。1HNMR300MHz，DMSO-d6：δppm7.89-7.92m，2H，7.39-7.42d，J＝7.8Hz，2H，7.17-7.66t，J＝73.2Hz，1H，4.68-4.72t，J＝5.4Hz，1H，3.90-4.50m，8H，3.40-3.42d，J＝5.4Hz，2H，1.09s，6H。LC-MSESImz：对于C18H22F2N2O5S的计算值：416.12；测定值：417[M+H]+。根据以上对于实施例7所概述的进程，使用适当合成前体制备下表1中的示例。表1.实施例19：1-5-苯并[d]噻唑-6-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基-3-羟基-2，2-二甲基丙-1-酮向0.2M3-羟基-2，2-二甲基-1-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基丙-1-酮盐酸盐300μl，0.060mmol的具有10％DIEA的CH3CN溶液添加0.2M苯并[d]噻唑-6-磺酰氯300μl，0.06mmol的具有3％DIEA的CH3CN溶液。将反应在室温下搅拌5小时，随后浓缩且分配在乙酸乙酯和水性NaOH1N之间。将有机相在减压下浓缩，且将粗材料通过制备型HPLC来纯化，提供1-5-苯并[d]噻唑-6-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基-3-羟基-2，2-二甲基丙-1-酮2.6mg，10％收率。LCMS：mz408[M+H]+。根据以上对于实施例19所概述的进程，使用适当合成前体制备下表2中的示例。表2实施例26：2R，3R和2S，3S-1-5-4-二氟甲氧基苯基磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2-苯基丁-1-酮向8-mL小瓶添加2-4-二氟甲氧基苯基磺酰基-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐64mg，0.18mmol，1.00当量、DMF1.50mL、DIEA58mg，0.45mmol，2.50当量、2S，3R和2R，3S-3-羟基-2-苯丁酸40mg，0.22mmol，1.20当量及HATU84mg，0.22mmol，1.20当量。将溶液在室温下搅拌16h。将溶液用50mL乙酸乙酯稀释，用4×15mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型TLCDCMEA＝12纯化，提供为白色固体的2S，3R和2R，3S-1-5-[[4-二氟甲氧基苯]磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-3-羟基-2-苯基丁-1-酮41mg，47％。1HNMR300MHz，CDCl3：δppm7.85-7.80m，2H，7.37-7.23m，7H，6.59t，J＝72.6Hz，1H，4.45-4.37m，1H，4.25-3.95m，7H，3.78-3.74m，1H，3.39d，J＝3.9Hz，1H，1.05d，J＝6.3Hz，3H。LCMS：mz＝479.0[M+H]+。根据以上对于实施例26所概述的进程，使用适当合成前体制备下表3中的示例。表3实施例32：2S-1-[5-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-3-羟基-2-苯基丙-1-酮向25-mL圆底烧瓶添加2，2-二甲基-6-[1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪TFA盐112mg，0.25mmol，1.00当量、2S-3-羟基-2-苯丙酸42mg，0.25mmol，1.00当量、HATU80mg，0.21mmol，0.84当量、DCM2.00mL及DIEA58mg，0.45mmol，2.00当量。将溶液在25℃下搅拌2h，随后用20mL乙酸乙酯萃取。将有机相用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷甲醇201洗脱，提供为白色固体的2S-1-[5-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰基-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-3-羟基-2-苯基丙-1-酮18.7mg，15％。1HNMR300MHz，DMSO-d6：δppm7.29-7.28m，5H，7.04s，1H，6.90-6.85m，1H，6.76d，J＝8.4Hz，1H，6.35s，1H，4.85-4.70m，1H，4.50-4.30m，1H，3.97-3.93m，8H，3.90-3.80m，1H，3.35-3.50m，1H，3.02d，J＝2.1Hz，2H，1.24s，6H。LCMS：LCMS：mz＝484.0[M+H]+。实施例33和34：6-5-[[3S或3R-噁烷-3-基]羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪实施例33及6-5-[[3R或3S-噁烷-3-基]羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪实施例34步骤1：1-6-[5-[噁烷-3-基羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基乙-1-酮向用惰性氮气氛吹扫且维持的8-mL小瓶中添加噁烷-3-羧酸62.4mg，0.48mmol，1.20当量、DIEA154.8mg，1.20mmol，3.00当量、1-6-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基磺酰基-2，3-二氢-4H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基乙-1-酮盐酸盐154.4mg，0.40mmol，1.00当量、HATU167.2mg，0.44mmol，1.10当量及二氯甲烷4ml。将溶液在室温下搅拌4h，随后在真空下浓缩。将粗产物通过制备型TLCDCMMeOH＝151纯化，提供为白色固体的100mg54％的1-6-[5-[噁烷-3-基羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基乙-1-酮。LCMSESImz：对于C22H27N3O6S计算值：461.16；测定值：462.0[M+H]+。步骤2：6-[5-[噁烷-3-基羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪向8-mL小瓶中放置1-6-[5-[噁烷-3-基羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基乙-1-酮92mg，0.20mmol，1.00当量及氢氧化钠32mg，0.80mmol，4.00当量的甲醇2ml及水0.5ml溶液。将溶液在室温下搅拌4h，随后将pH用盐酸2molL调整至9。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷甲醇501洗脱。粗产物100mg通过制备型-HPLC进一步纯化柱：Xbridge制备型C185μm19×150mm；移动相：水含有0.05％NH3·H2O和CH3CN，具有在10min由16％至34％CH3CN的梯度；检测器UV波长220&254nm，提供为白色固体的80mg96％的6-[5-[噁烷-3-基羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。LCMSESImz：对于C20H25N3O5S计算值：419.15；测定值：420[M+H]+。步骤3：实施例33和34：645-[[3S或3R-噁烷-3-基]羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪及6-5-[[3R或3S-噁烷-3-基]羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪通过手性-制备型-HPLCSHIMADZULC-20AT：柱，CHIRALPAKIC；移动相A：乙醇[含有0.1％DEA]，移动相B：甲醇；检测器UV波长：220nm来进行外消旋6-[5-[噁烷-3-基羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪80mg的手性分离，提供为白色固体的22.3mg28％的6-5-[[3S或3R-噁烷-3-基]羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪实施例33及为白色固体的18.9mg24％的6-5-[[3S或3R-噁烷-3-基]羰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-磺酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪实施例34。绝对立体化学为未确定的*。实施例33：制备型手性HPLCRt＝24.2min。1HNMR300MHz，CDCl3：δppm7.24-7.19m，2H，6.89d，J＝6.6Hz，1H，4.44-4.34d，2H，4.25-4.18m，2H，4.12s，6H，3.95-3.91m，2H，3.56-3.37m，4H，2.66-2.62m，1H，1.89-1.68m，4H。LC-MSESImz：对于C20H25N3O5S计算值：419.15；测定值：420[M+H]+。实施例34制备型手性HPLCRt＝30.4min。1HNMR300MHz，CDCl3：δppm7.17-7.11m，2H，6.88d，J＝8.1Hz，1H，4.33-4.25m，4H，4.12s，6H，3.95-3.91m，2H，3.56-3.37m，4H，2.67-2.57m，1H，1.89-1.66m，4H。LC-MSESImz：对于C20H25N3O5S计算值：419.15；测定值：420[M+H]+。根据以上对于实施例33及34、步骤1及2所概述的进程，使用适当合成前体制备下表4中的示例。表4实施例41和42：S或R--1-5-4-二二氟甲氧基苯基磺酰基-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H，3H，4H-基-3-羟基-2-吡啶-2-基丙-1-酮实施例41及R或S-1-5-4-二氟甲氧基苯基磺酰基-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H，3H，4H-基-3-羟基-2-吡啶-2-基丙-1-酮实施例42向100-mL3颈圆底烧瓶添加1-5-[[4-二氟甲氧基苯]磺酰基]-1H，2H，3H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-2-吡啶-2-基乙-1-酮盐酸盐80mg，0.18mmol，1.00当量及氢化钠60％油分散体，4.4mg，0.18mmol，1.00当量的四氢呋喃10mL溶液。将反应混合物冷却至-10℃，且滴加甲醛5.5mg，0.18mmol，1.00当量，0.2mL于THF中。将混合物在25℃下搅拌4小时，随后通过添加水20mL来淬灭。将溶液用二氯甲烷3×20mL萃取。将合并的有机层在减压下蒸发，并且通过制备型-HPLC纯化粗料，具有下列条件：柱，X-bridgeRP18，5μm，19×150mm；移动相：水其含有0.03％氨，并且CH3CN具有在5min内45％至60％CH3CN梯度；流速：20mLmin；检测器UV波长：254nm。此提供为白色固体的外消旋1-5-4-二氟甲氧基苯基磺酰基-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H，3H，4H-基-3-羟基-2-吡啶-2-基丙-1-酮76mg，89％。对映体通过手性-制备型-HPLC分离SHIMADZULC-20AD，具有下列条件：柱，DAICEL手性PAKOD-H，20×250mm，5μm；；移动相：移动相A：乙醇，移动相B：甲醇含有0.1％DEA，具有60％醇的等度洗脱；流速：15mlmin；检测器波长：220nm。绝对立体化学为未确定的*。此提供：实施例41：S或R-1-5-4-二氟甲氧基苯基磺酰基-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H，3H，4H-基-3-羟基-2-吡啶-2-基丙-1-酮分离为黄色固体11.3mg，15％。1HNMR300MHz，DMSO-d6：δppm8.45-8.47m，1H，7.90-7.87m，2H，7.70-7.75m，1H，7.37t，J＝73.2Hz，1H，7.23-7.37m，4H，4.70-4.85m，1H，4.37-4.42m，1H，4.03-4.06m，9H，3.70-3.72m，1H。LCMS：mz＝466[M+H]+。实施例42：R或S-1-5-4-二氟甲氧基苯基磺酰基-4，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H，3H，4H-基-3-羟基-2-吡啶-2-基丙-1-酮分离为黄色固体14.2mg，19％。1HNMR300MHz，DMSO-d6：δppm8.45-8.47m，1H，7.90-7.87m，2H，7.70-7.75m，1H，7.31t，J＝73.2Hz，1H，7.23-7.31m，4H，4.70-4.85m，1H，4.38-4.42m，1H，4.03-4.06m，9H，3.69-3.72m，1H。LCMS：mz＝466[M+H]+。实施例43：5-苯并[d]噻唑-6-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基2，3-二氢苯并呋喃-3-基甲酮向用惰性氮气氛吹扫且维持的8-mL小瓶添加6-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基磺酰基苯并[d]噻唑盐酸盐50mg，0.15mmol，1.00当量、2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-羧酸29mg，0.18mmol，1.20当量、DIEA68mg，0.53mmol，3.50当量、HATU65mg，0.17mmol，1.20当量及DMF1.00mL。将溶液在室温下搅拌16h。滴加水2mL。通过过滤来收集固体。将滤饼用H2O0.5mL及MeOH1.0mL洗涤，且将滤液收集且在真空下干燥，提供为灰白色固体的5-苯并[d]噻唑-6-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基2，3-二氢苯并呋喃-3-基甲酮30mg，45％。1HNMR300MHz，DMSO-d6：δppm9.66s，1H，8.84d，J＝1.5Hz，1H，8.32d，J＝8.4Hz，1H，7.99dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.8Hz，1H，7.14-7.09m，2H，6.80-6.75m，2H，4.67-4.38m，5H，4.18s，4H，4.01m，2H。LCMS：mz＝454[M+H]+。实施例44和45：R或S-5-吡啶-2-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基四氢-2H-吡喃-3-基甲酮实施例44及S或R-5-吡啶-2-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基四氢-2H-吡喃-3-基甲酮实施例45向50-mL圆底烧瓶添加2-吡啶-2-基磺酰基-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯100mg，0.40mmol，1.00当量、噁烷-3-羧酸52mg，0.40mmol，1.00当量、HATU302mg，0.79mmol，1.97当量、DCM10mL及DIEA154mg，1.19mmol，2.99当量。将溶液在20℃下搅拌过夜。用20mL的DCM稀释混合物，用2×20mL的水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯石油醚101洗脱。通过制备型-手性HPLC分离对映体，具有下列条件：柱，DaicelIA21.2×250mm，5μm；移动相，A＝己烷，移动相B＝EtOH经过42min，保持50.0％EtOH；流速，20mLmin；检测器UV254&220nm。绝对立体化学为未确定的*。此提供：实施例44：R或S-5-吡啶-2-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基四氢-2H-吡喃-3-基甲酮假定的立体化学组态。分离为白色固体12.1mg，8％。制备型手性HPLCRt＝24.472min。1HNMR400MHz，CDCl3：δ8.73-8.69m，1H，8.03-7.88m，2H，7.56-7.42m，1H，4.43-4.26m，6H，4.16d，J＝3.6Hz，2H，3.98-3.87m，2H，3.54t，J＝12.0Hz，1H，3.50-3.34m，1H，2.68-2.49m，1H，1.96-1.76m，2H，1.69-1.48m，2H。LCMS：mz＝364.0[M+H]+。实施例45：S或R-5-吡啶-2-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基四氢-2H-吡喃-3-基甲酮假定的立体化学组态。分离为白色固体7.3mg，5％。制备型手性HPLCRt＝33.498min。1HNMR400MHz，CDCl3：δ8.75-8.67m，1H，8.04-7.88m，2H，7.58-7.39m，1H，4.43-4.26m，6H，4.18-4.16m，2H，4.00-3.89m，2H，3.54t，J＝12.0Hz，1H，3.48-3.29m，1H，2.69-2.48m，1H，1.95-1.76m，2H，1.72-1.58m，2H。LCMS：mz＝364.2[M+H]+。实施例46：3-羟基-1-5-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基-2-苯基丙-1-酮向1.5mL小瓶添加0.2M3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-羧酸叔丁酯盐酸盐100μL，20μmol的二氧杂环己烷溶液及纯DIEA10μL，57μmol溶液，得到褐色悬浮液。添加0.2M4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯105μL，20μmol的二氧杂环己烷溶液。将反应在50℃下震荡加热2小时。随后添加4MHCl的二氧杂环己烷溶液50.0μL，0.200mmol。将反应在50℃下另外震荡加热2小时。在减压下去除挥发物。将ACN200μL添加至小瓶。将小瓶震荡15分钟，以再悬浮残余物。将纯DIEA25μL，0.143mmol及0.2M3-羟基-2-苯丙酸110μL，22μmol的二氧杂环己烷溶液添加至小瓶，接着添加0.2MHBTU110μL，22μmol的ACN溶液。将反应在50℃下另外震荡加热2小时。在减压下去除挥发物。将残余物与1NNaOH0.5mL混合，且用3∶1EtOAcACN2×0.5mL萃取。在减压下去除挥发物。使用质量引发的HPLC纯化化合物，得到3-羟基-1-5-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基磺酰基-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-21H-基-2-苯基丙-1-酮。LCMS：mz＝470.2[M+H]+。根据以上对于实施例46所概述的进程，使用适当合成前体制备下表5中的示例。表5a在该分子的整个合成中，该吗啉部分在氮上用Boc基团保护。合成的最终步骤为Boc基团的脱保护参见实施例46中的步骤2。实施例47：PKR具有没有FBP、PKRG332S具有FBP、PKRR510Q没有FBP发光测定方案在一些实施方案中，“PKR活化化合物”是指在根据使用野生型wtPKR和或G332S突变体形式的PKR或R510Q突变体形式的PKR的任一种或多种进行的实施例47的以下发光测定方案测试时具有以下一个或多个特征的化合物：1小于40μM的AC50值例如，在表6中具有AC50值“+”、“++”或“+++”的化合物；2大于75％的最大倍数％最大倍数％值；和或3在1.54μM化合物浓度处的至少75％的倍数％值倍数％@1.54μM。在一些实施方案中，PKR活化化合物可具有：1小于0.1μM的AC50值例如，在表6中具有AC50值“+++”化合物，0.1-1.0μM例如，在表6中具有AC50值“++”的化合物，或1.01-40μM例如，在表6中具有AC50值“+”的化合物；275％-250％、250-500％或75％-500％的最大倍数％；和或375％-250％、250-500％或75％-500％的倍数％@1.54μM。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有用任何一种或多种野生型PKRwt，PKR的G332S突变体形式，或PKR的R510Q突变体形式，以发光测定方案获得的1小于1.0μM的AC50值；275％-500％的最大倍数％；和或375％-500％的倍数％@1.54μM。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有用野生型PKRwt，以发光测定方案获得的1小于1.0μM的AC50值；275％-500％的最大倍数％；和或375％-500％的倍数％@1.54μM。在一些实施方案中，PKR活化化合物具有用PKR的G332S突变体形式或者PKR的R510Q突变体形式中的任何一种或两种，以发光测定方案获得的1小于1.0μM的AC50值；275％-500％的最大倍数％；和或375％-500％的倍数％@1.54μM。通过PKR各种突变体的腺苷-5′-二磷酸ADP的磷酸化，通过在存在下或不存在FBP的KinaseGloPlusAssay试剂盒来确定[D-左旋糖-1，6-二磷酸；BOCSciences，CAS：81028-91-3]，如下所示。除非另外指示，否则所有试剂皆购自Sigma-Aldrich。在含有50mMTris-HCl、100mMKCl、5mMMgCl2及0.01％TritonX100、0.03％BSA及1mMDTT的缓冲液中制备所有试剂。将酶及PEP[磷酸烯醇丙酮酸]以2倍添加至含有连续稀释的测试化合物或DMSO媒介物的易于测定的板的所有孔。PKRwt、PKRR510Q、PKRG332S的最终酶浓度分别为0.8nM、0.8nM及10nM。最终PEP浓度为100μM。在添加2×ADP[腺苷-5′-二磷酸]及KinaseGloPlus的情况下开始测定之前，在室温下，将酶PEP混合物与化合物一起培育30分钟。ADP的最终浓度为100μM。KinaseGloPlus的最终浓度为12.5％。对于含有FBP的测定，在反应开始时以30μM添加试剂。使反应在室温下进行45分钟，直至通过BMGPHERAstarFS多标记读数器记录发光。将所有化合物在0.83％DMSO中以范围为42.5μM至2.2nM的浓度一式三份进行测试。通过标准化DMSO对照的平均值且乘以100来将发光值转化为倍数增加％。通过ActivityBaseXERunner的标准四参数拟合算法确定最大值、最小值、斜率及AC50。用三个参数-AC50、最大倍数％及倍数％@1.54μM来评估化合物图1。对于化合物的AC50值μm为对应于介于四参数对数曲线拟合的最大和最小值之间的中间浓度μM即，在其中沿着四参数对数曲线拟合倍数增加％为介于最大倍数％和最小倍数％之间的中点倍数％中点，最大倍数％为在化合物的任何浓度下观察到的最高倍数增加，并且倍数％@1.54μM为在1.54μM化合物浓度处的倍数增加。选择参数倍数％@1.54μM以获取AC50和最大倍数％要素两者，并且提供基于效能和效应两者的分级。选择1.54μM的化合物浓度作为可最佳区分基于所观察到的活性范围的一套化合物的那个浓度。如下表6和7所列出，AC50值列A、D、G如下定义：≤0.1μM+++；＞0.1μM和≤1.0μM++；＞1.0μM和≤40μM+；＞40μM0。最大倍数％值列B、E、H如下定义：≤75％+；＞75％和≤250％++；＞250％和≤500％+++。倍数％@1.54μM值列C、F、I如下定义：≤75％+；＞75％和≤250％++；＞250％和≤500％+++。表6-生物数据a化合物3和4为对映体，但未确定绝对立体化学；b化合物5和6为对映体，但未确定绝对立体化学；c化合物33和34为对映体，但未确定绝对立体化学；d化合物41和42为对映体，但未确定绝对立体化学；e化合物44和45为对映体，但未确定绝对立体化学。1A-AC50LUMKGPFBPAC50uM几何平均值；B-AC50LUMKGPFBP最大倍数％平均值；C-AC50LUMKGPFBP倍数％@1.54μM平均值；D-AC50LUMKGPwoFBPAC50μM几何平均值；E-AC50LUMKGPwoFBP最大倍数％平均值；F-AC50LUMKGPwoFBP倍数％@1.54μM平均值；G-AC50LUMKGPwoFBPAC50μM几何平均值；H-AC50LUMKGPwoFBP最大倍数％平均值；I-AC50LUMKGPwoFBP倍数％@1.54μM平均值。表7-另外的化合物的生物数据。1A-AC50LUMKGPFBPAC50μM几何平均值；D-AC50LUMKGPwoFBPAC50μM几何平均值；等效物本领域技术人员将认识到或仅仅使用常规实验即能够探悉本文中具体描述的特定实施方案的许多等效物。此类等效物意欲涵盖于以下权利要求范围。

权利要求：1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y为化学键、-CR5R5’t-、-NR5CR5R5′t-或-O-；各R1、R1’、R2和R2’独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R1和R1’、或R2和R2’连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基环、杂环、C5-C8螺环或5至8元螺杂环；或R1和R2连同它们所附接的原子可结合以形成-C3-C8环烷基或3至8元杂环；R3独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；或R2和R3连同它们所附接的原子可结合以形成5至8元杂环环；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基或杂芳基环的5至8元杂环环；R4为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5或-COOR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R5、-OR5、-SR5、-NO2、-NR5R5’、-SO2R5、-SO2NR5R5’、-SOR5、-SONR5R5’、-NR5SO2R5’、-NR5SOR5’、-COR5和-COOR5；各R5和R5’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6或-COOR6，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R6、-OR6、-SR6、-NO2、-NR6R6’、-SO2R6、-SO2NR6R6’、-SOR6、-SONR6R6’、-NR6SO2R6’、-NR6SOR6’、-COR6和-COOR6；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的C3-C8环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；各R6和R6′在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7或-COOR7，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7’、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7和-COOR7；各R7和R7′在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH或-COOH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-SO2H、-SO2NH2、-SOH、-SONH2、-NHSO2H、-NHSOH、-COH和-COOH；各R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’在每次出现时独立地为-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或-C4-C8环烯基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CN、-R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7’、-SO2R7、-SO2NR7R7、-SOR7、-SONR7R7’、-NR7SO2R7’、-NR7SOR7’、-COR7和-COOR7；并且t为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物为PKR活化化合物，所述PKR活化化合物具有以用任何一种或多种野生型wtPKR、PKR的G332S突变体形式和PKR的R510Q突变体形式进行的实施例47的发光测定方案获得的1小于1.0μM的AC50值；275％-500％的最大倍数％值最大倍数％；或3在1.54μM化合物浓度处的75％-500％的倍数％值倍数％@1.54μM。3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，所述化合物具有式Ia-1：4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，所述化合物具有式Ia-2：5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，所述化合物具有式Ic：6.根据权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中R1和R1’各自独立地为氢、任选地取代的-C1-C6烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或其中R1和R1’连同它们所附接的原子形成任选地取代的-C3-C4环烷基。7.根据权利要求3或4中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的-C1-C6烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3和R1连同它们所附接的原子形成任选地取代的5至6元杂环环。9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2和R2’各自独立地为氢或任选地取代的-C1-C6烷基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中各R5独立地为-H或任选地取代的-C1-C6烷基，或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地取代的杂环烷基环。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中各R6独立地为-C1-C6烷基。14.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中：R1选自：氢、任选地取代的-C1-C6烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；如果存在，则R1’选自：氢和任选地取代的-C1-C6烷基；或R1和R1’连同它们所附接的原子形成任选地取代的-C3-C4环烷基；R2和R2’各自独立地为氢或甲基；R3为氢或甲基；或R3和R1连同它们所附接的原子形成任选地取代的5至6元杂环环；R4为任选地取代的6至10元芳基或任选地取代的6至10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-R5和-OR5；各R5独立地为-H或任选地取代的-C1-C6烷基；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；各R6独立地为-C1-C6烷基；如果存在，则各R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’为氢；并且如果存在，则Y为化学键。15.根据权利要求14所述的化合物，其中：R1选自：氢、任选地被-OR5取代的甲基、乙基、任选地取代的6元芳基和任选地取代的5至6元杂芳基；如果存在，则R1’选自：氢和甲基；或R1和R1’连同它们所附接的原子形成任选地取代的环丙基；R2和R2’各自独立地为氢或甲基；R3为氢或甲基；或R3和R1连同它们所附接的原子形成任选地取代的5至6元杂环环；R4为任选地取代的6至10元芳基或任选地取代的6至10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-R5和-OR5；各R5独立地为-H或任选地取代的-C1-C6；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；各R6中的每个独立地为-C1-C6烷基；如果存在，则R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’中的每个为氢；并且如果存在，则Y为化学键。16.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

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