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申请/专利权人：S·古德

摘要：一种用于杀死动物如啮齿动物的组合物，包括：i包含一种或多种对动物有毒的药剂的毒素组分，如胆钙化醇或25‑羟基胆钙化甾醇维生素D3；和ii用于毒素组分的载体系统；其中载体系统ii包括：a用于毒素组分的至少一种溶剂或分散剂，如醇例如乙醇，和b至少一种皮肤扰乱组分，如二甲基亚砜DMSO。所述组合物提供增加毒素的皮肤渗透进入或穿过动物的皮肤，组合物被喷射或被递送到如捕捉器或其他装置中的动物的皮肤上。

主权项：一种用于杀死动物的组合物，包括：i包含一种或多种对动物有毒的药剂的毒素组分；和ii用于毒素组分的载体系统；其中载体系统ii包括：a用于毒素组分的至少一种溶剂或分散剂，和b至少一种皮肤扰乱组分。

全文数据：控制害兽组合物技术领域[0001]本发明涉及用于控制害兽的组合物。更具体地说，但不仅限于，涉及用于杀死害兽例如啮齿动物和其他动物）的组合物。本发明进一步涉及使用所述组合物控制害兽的方法，和包含用于在这些方法中控制害兽优选杀死它们）的组合物的装置。背景技术[0002]在许多农业、社会和公共健康领域中，普遍需要控制害兽，害兽可以理解为包括各种动物，比如啮齿动物和各种其他被归类为有害动物的哺乳动物或脊椎动物，不仅包括啮齿动物，而且包括各种有袋动物、兔科动物和鼬科动物。[0003]用于捕获、致残疾和或杀死害兽的捕捉器是公知的，并在世界上许多地方广泛使用，和用于害兽控制的各种杀虫和灭鼠组合物一样通过使用各种各样的化学或生物制剂毒害它们。由于经常担心灭害剂靶向错误目标和对人类或其他动物例如家禽存在危害，担心不期望或无意暴露于这些药剂中，用于控制害兽的无保护的毒药逐渐被淘汰，而采用有选择性的捕捉器通常与有选择性的毒药一起使用）已经越来越普遍。[0004]虽然为了公共健康和农业原因控制害兽是得到认可的，但越来越需要考虑动物福利，并且考虑到这一点近年来在用于控制害兽的更加人性化的捕捉器和药剂上已经出现各种进展，特别是通过更有效地杀死它们且痛苦更小。[0005]在某些社会和农业环境中，难以进入的广阔地理区域或地方，需要控制害兽，此夕卜，经常需要考虑对捕捉器或其他毒药引诱装置进行管理和监控的难易程度和频率，例如不仅要移除被杀死的动物，而且要补充毒药的供应。因此，这种毒剂的使用率是有效的害兽控制管理的一个重要因素，使得需要开发更加有效的毒药，使得它们在低吸收量时是有效的，并因此降低总消耗率，同时降低生产成本，并在需要这些毒药的地方部署它们。[0006]在我们的已公开国际专利申请WO2010106352中公开了一种已知的用于捕捉、致残疾和或杀死害兽如啮齿动物的捕捉器。所公开的装置是以机械捕捉器的形式，其包含与其组合使用的用于杀死目标动物的毒剂和用于引诱目标动物进入捕捉器的信息素组分，然后向动物施用一剂量的毒药，通常施加到它的外部，从而到达动物的皮肤上，以完成其预期的杀死动物的目的。该毒剂依赖于它的有效毒性能够渗透动物的皮肤，从而进入动物的血液，在血液中它可以发挥其系统功能以杀死动物，其机制可能依赖于药剂的化学和或生物性质，以及所作用的动物。[0007]在另一个已知的公开中，新西兰专利号548082Agnew，提出了用于杀死各种非人类有害动物的局部灭害组合物，其包括特异性毒剂，即胆钙化醇或25-羟基胆钙化醇也称为维生素D3，与至少一种载体结合，例如各种醇尤其是无水乙醇）、乙二醇或某些其它溶剂种类，所述载体起到经皮递送毒剂到目标动物的作用。[0008]在上述公开的内容之后的我们的研究中，我们已经发现灭害毒剂渗透进入或穿过动物皮肤从而进入它的血液的程度和效率可能是决定给定毒剂或给定剂量在发挥其预期的系统杀死目标动物功能的效率的重要因素。然而，到目前为止，几乎没有，即使是一点儿也没有，任何已发表的文献或研究考虑到给定毒药或毒剂能够渗透目标动物的皮肤的程度，或者甚至对于施用到动物外部的任意给定药剂和或其剂量此类渗透水平如何改善或优化。我们最近的研究已经集中在这个领域，并且已研究得到本发明。[0009]特别是，通过我们的研究，我们惊奇地发现，许多已知的灭鼠或灭害的药剂，在提出时是用于已知的捕鼠器或其他杀死动物装置，包括含有前文在NZ548082中提出的胆钙化醇（或25-羟基胆钙化醇）的醇基组合物，这些到目前为止建议用在制剂中的药剂已不是理想的或最优的，尤其是在毒素组分经皮渗透入动物的血液中以在其中发挥其作用的效力方面。[0010]因此本发明的一个目的是提供改进的手段，通过该手段灭害剂或其他毒剂能够从含有该毒剂的组合物经皮递送到目标动物，特别是经皮进入其血液中。我们惊奇地发现，通过应用新型的毒剂载体系统，有可能改善或优化毒剂经皮递送的这种水平，或至少改善了已知的现有技术的毒剂递送组合物的新认识的缺陷。发明内容[0011]因此，在第一方面，本发明提供用于杀死动物的组合物，包含：[0012]i包含一种或多种对动物有毒的药剂的毒素组分;和[0013]ii用于毒素组分的载体系统；[00M]其中载体系统（ii包括：[0015]a用于毒素组分的至少一种溶剂或分散剂，和[0016]b至少一种皮肤扰乱组分。[0017]优选地，载体系统的至少一种皮肤扰乱组分是一种物质，并且以这样的量存在，其促进一种或多种毒剂经皮渗透进入和或穿过动物的皮肤。在本发明的这个方面的组合物中的优选的这些物质和量将在下文有关的优选实施方案和实施例中进行更详细地讨论。[0018]在本发明的第二方面，提供一种杀死动物的方法，包括递送优选通过局部施用）到动物皮肤的根据本发明或其任何实施方案或实施例的组合物。[0019]在本发明的第三方面，提供一种经皮递送到动物优选递送到动物血液一种或多种的毒剂，该方法包括施用到动物皮肤的根据本发明的第一方面或其任何实施方案或实施例的组合物。[0020]在本发明的第四方面，提供根据本发明的第一方面或其任何实施方案或实施例的组合物作为灭害剂或组合物的应用。[0021]在本发明的第五方面，提供根据本发明的第一方面或其任何实施方案或实施例的组合物的应用，将一种或多种的毒剂经皮递送到动物，优选递送到其血液中。更具体地说，这方面的应用包括用于一种或多种毒剂的载体系统的应用，用于将一种或多种的毒剂经皮递送到动物，优选递送到其血液中，所述载体系统包括：[0022]a用于一种或多种毒剂的至少一种溶剂或分散剂，和[0023]b至少一种皮肤扰乱组分，[0024]以及提供作为或在组合物中用于施加到动物皮肤的一种或多种毒剂和载体系统。[0025]在本发明的第六方面，提供了一种通过递送一种或多种毒剂到动物皮肤而杀死动物的装置，该装置包括：[0026]i动物可以进入的外壳；[0027]ii包含一定量的根据本发明第一方面或其任何实施方案或实施例的组合物的容器机构;和[0028]ii用于递送到动物皮肤一定量的所述组合物的递送机构。[0029]从本发明的下述的详细描述，包括下面进一步的例子，本发明各方面的进一步特征、实施方案和实施例在其各方面将是显而易见的。[0030]本发明和其实施方案的详细描述[0031]本发明的组合物和它们的使用方法和应用，可用于杀死各种动物，特别是归类为害兽或害虫的任何动物。通常，所述动物可以是脊椎动物，特别是哺乳动物，更优选相对小的哺乳动物。本文中使用的术语“杀死kill”或“杀死killing”可以包括不仅完全杀死动物通过相对短或相对长的全身毒性作用），而且还包括使动物残废，呈现无力，麻痹或无意识，可以最终通过人工干预处理。[0032]通过利用本发明可特别有用地实现杀死动物，包括害兽如啮齿类动物，如大鼠或小鼠），以及各种其他害兽物种，如归类为有袋动物、兔科和鼬科的组的成员。本发明还可以有效地用于杀死或致残这些组以外的其他物种。[0033]毒素组分[0034]根据本发明的组合物包含毒素组分，所述毒素组分包含一种或多种对可被杀死的动物即目标动物有毒的药剂。任何合适的毒剂或毒药可以用作毒剂。[0035]然而，在某些实施方案中，优选的是一种或多种毒剂是选自对目标动物有特异性的毒素，即基本上只对目标动物有毒和基本上对除了目标动物外的其它动物无毒的毒素。以这种方式选择性地杀死目标物种可能实现不伤害或危害可能无意中进入而接触到毒素组分的其他物种，特别是假如用于捕捉和杀死目标物种的给定的装置是一种以上的物种可进入的。[0036]各种已知的毒药或毒剂可以单独或组合使用，作为根据本发明的组合物的毒素组分。用于本发明的合适的毒剂可以包括各种已知的毒药、毒素或病原体，其可以是天然存在的或合成的，并可以单独使用或以两种或多种此类药剂的组合使用。[0037]特别优选地用于本发明的毒剂可以是脂溶性的（即基本上不溶于水的）毒剂，其原因是这有助于防止这些毒剂轻易泄漏到环境中，通过溶解于在给定的地理环境中或远离给定的地理环境中的水，毒剂施用到在给定的地理环境中出现的目标动物。[0038]可以适合用于本发明的毒剂的例子包括以下的一种或多种:胆钙化醇、25-羟基胆钙化留醇、骨化醇、钙化醇、抗凝血剂、金属磷化物、α_安妥、砷化合物、钡化合物、铊化合物、溴鼠胺、氯醛糖例如α-氯醛糖）、鼠立死、1，3-二氟-2-丙醇、异狄氏剂、氟乙酰胺、毒鼠磷、白磷、灭鼠优、海葱糖苷、氟乙酸钠、士的宁、四亚甲基二砜四胺、氰化氢、氰化钠、氰化钾。抗凝血剂可以包括华法林、杀鼠醚、溴鼠灵、联苯杀鼠萘、氟鼠酮、氯鼠酮、鼠烷、敌鼠、噻鼠灵和香豆素。金属磷化物包括磷化铝、磷化钙、磷化镁和磷化锌。其他合适的毒剂可以包括一种或多种的生物制剂，如细菌或病毒毒素。[0039]用于本发明的特别优选的毒剂，其对杀灭啮齿动物如大鼠特别有用，是胆骨化醇或它的羟基化衍生物25-羟基胆钙化醇这两种化合物是维生素D3的前体，经常被称为维生素D3。[0040]毒素组分可以以任何合适的量存在于本发明的组合物中。优选地，组合物中毒素组分的量将被选择为足够地或有效地杀死目标动物，优选地作为组合物的单剂量或单次施用到动物的结果。[0041]在优选的实施方案中，组合物中毒素组分的量可以在占组合物重量的约0.001%至约90%的范围内，更优选在占组合物重量的约0.01%至75%的范围内，更加优选在占组合物重量的约〇.1%至70%的范围内，还更加优选在占组合物重量的约1%至约60%的范围内。[0042]在许多实际的实施方案中，用于根据本发明给定的装置中，被递送的组合物可以优选配制为选择组合物中的毒素组分的浓度，以使递送到动物的给定的单剂量或单次施用的组合物具有所需的致死量的有毒成分，优选基本上不超过该致死量。以这种方式，对于给定的目标动物，递送仅足够杀死动物的毒素组分的剂量，从而相应地制备所述组合物，使其中毒素组分的浓度针对致死功效和经济性得到优化。[0043]在本发明的实施例中，毒素组分可以以任一种合适的物理形式被包含在组合物中。例如：[0044]i毒素组分可以溶解在载体系统的溶剂分散剂组分中，或在载体系统本身的任何其他组分中，以溶液的形式，例如作为其中游离的离子物种;或[0045]ii毒素组分可以分散在载体系统中（或者仅仅是在其溶剂分散剂组分中，或在载体系统本身的任何其他组分中）作为分散粒子，例如，以毒素组分或任选地与整个组合物的一种或多种的其他组分一起的毒素组分的悬浮液、乳剂或胶体混合物或溶液形式；[0046]iii毒素组分可以被包含在组合物或其载体系统中，可能只是被包含在其溶剂分散剂组分或载体系统本身的任何其他组分中，以一些其他合适的物理形式，可能与整个组合物的一种或多种其他组分一起。这些可能合适的其他物理形式可以包括例如粒子或具有脂质体性质的本体例如由包括一种或多种的磷脂质的双分子层形成）、胶束例如包括一种或多种的表面活性剂或磷脂质）、复合物例如，通过与另一个分子的物理相互作用，例如氢键结合或二硫键连接）、盐例如包括改变与毒素组分和或皮肤扰乱组分相关联的离子来改变毒素组分的溶解度或溶出特性）、纳米粒子例如包括具有毒素组分和或皮肤扰乱组分的沉淀纳米层，例如，使用任何分子量长度的聚乳酸-共-乙醇酸_PLGA、聚乙烯醇-PVA，或球状体例如维生素F乙酯（2.8%wv、Cr嫌ophor'K_EL聚氧乙稀蓖麻油）（l%wv和D-α-生育酚〇.2%wv。[0047]载体系统[0048]根据本发明的组合物的载体系统包括：[0049]a用于毒素组分的至少一种溶剂或分散剂的，和[0050]b至少一种皮肤扰乱组分，[0051]在根据本发明的优选地组合物中，至少一种溶剂或分散剂组分和至少一种皮肤扰乱组分是不同的化学物质种类。[0052]溶剂或分散剂[0053]用于毒素组分的溶剂或分散剂可以选自任何合适的一种或多种作为用于毒素组分的溶剂或分散剂的物质。[0054]在优选实施方案中，溶剂或分散剂包括一种或多种的用于毒素组分的液体溶剂和或分散剂，一种或多种的毒剂是溶解和或分散在其中的。合适的溶剂的实例包括以下的任意种，无论是单独的或任何它们的两种或多种的任意组合：[0055]-醇类，例如乙醇、异丙醇、甲醇、苄醇，[0056]-二醇类，例如二甘醇、丙二醇、丁基二甘醇，[0057]-乙二醇醚，例如二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚、二甘醇单-η-丁基醚，[0058]-甘油缩甲醛，[0059]-聚乙二醇，[0060]-液体聚氧乙二醇，[0061]-吡咯烷酮，如N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮，[0062]-丙酮[0063]-乙腈[0064]-酰胺类，如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、单甲基乙酰胺，[0065]-邻苯二甲酸酯类，如邻苯二甲酸二乙酯。[0066]特别优选的溶剂或分散剂是一种用于一种或多种毒剂的溶剂，尤其优选乙醇。[0067]溶剂或分散剂可以以任何合适的量存在于根据本发明的组合物的载体系统中，该量优选足以在整个组合物中溶解或分散毒素组分。在一些实施方案中，溶剂或分散剂的合适的量可以是在占载体系统的本身重量的约1%至约99%的范围内，更优选在占载体系统的本身重量的约5%至约80%或90%的范围内，甚至更优选在占载体系统的本身重量的约10或25%至约60或70%的范围内。[0068]皮肤扰乱组分[0069]用于本发明的组合物的皮肤扰乱组分可以是任何物质，以及以任何量存在。与不存在这些皮肤扰乱组分相比，所述皮肤扰乱组分能够用来扰乱或改变动物优选目标动物）皮肤的物理和或化学性质，从而促进或增加毒素组分通过皮肤进入和或穿过皮肤。优选地，这类皮肤扰乱不会因此损坏动物的皮肤，在这个意义上，皮肤不是被永久地或不可逆地或以发生皮肤细胞坏死的方式的损坏。相反，这类皮肤扰乱-定义为用作本发明的组合物的这种组分-仅仅带来皮肤的行为的变化，特别是基本上不会引起疼痛、刺激，皮肤肿胀或皮肤细胞死亡，以使皮肤的各个脂质层间的一些不可逆的细胞交换确实发生，不同于仅仅增加但可逆的脂质层之间的细胞交换。[0070]我们的研究已经表明，仅仅伴随这样由于使用根据本发明中皮肤扰乱剂引起的皮肤性质的扰乱性的（而不是引起损坏变化使得毒素运动或迀移通过皮肤细胞的水平提高并延长了毒素运动或迀移通过皮肤细胞。其结果是，可以实现提高毒素吸收入动物血液的速度和效率，从而对给定量的毒素产生增强毒性的效果。[0071]我们已发现，优选的一类可以适合用作皮肤扰乱组分的物质是非质子溶剂。可适合作为本发明的组合物中的皮肤扰乱组分的这些非质子溶剂的优选实施例可以包括以下任意种，以下的单独或以下的两种或多种的任意组合：[0072]-亚砜，如二甲基亚砜DMSO、癸甲基亚砜，[0073]-酰胺类，如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺，[0074]-经类，如己烷、甲苯，[0075]-酮类，如丙酮，[0076]-醚类，如二乙醚。[0077]特别优选的皮肤扰乱组分是二甲基亚砜DMSO。[0078]皮肤扰乱组分可以以引起上述皮肤扰乱作用的任何合适的量存在于根据本发明的组合物的载体系统中。在一些实施方案中，皮肤扰乱组分的合适的量可以是在占载体系统本身重量的约1%至约99%的范围内，更优选在占载体系统本身重量的约10或20%至约95%的范围内，甚至更优选在占载体系统本身重量的约20、30或40%至约70、80或90%的范围内。[0079]我们的研究已经发现，根据本发明的组合物中的这些相对高含量的这些皮肤扰乱组分对促进或增加毒素组分穿过目标动物的皮肤是特别有效的和有用的，而基本上不损坏皮肤的方式，否则肯定会阻碍毒素分子的吸收和通过。[0080]载体系统（ii的皮肤扰乱组分b可优选与组合物的其他组成组分存在于本发明的组合物的相同的相中，特别是与载体系统（ii的溶剂或分散剂组分a也可选择性的与毒素组分（i在相同的相中。例如，组合物的各种上述组分可以存在于或基本上为单相、均匀或均一的溶液或分散体、乳剂或胶体组合物。[0081]可替代地，载体系统（ii的皮肤扰乱组分b可以存在于本发明的组合物中作为或在与组合物的其他组成组分，尤其是与载体体系（ii的溶剂或分散剂组分a也可选择性的与毒素组分i分开的、区别的或不同的相中。例如，载体系统的（ii的溶剂或分散剂组分a或皮肤扰乱组分b或可选择性的与毒性组分i中的一种可以以溶液相组分存在于组合物中，而其他的载体系统的（ii的溶剂或分散剂组分a或皮肤扰乱组分b或可选择性的与毒素组分i可提供作为不同于溶液相组分的分散体、乳剂或胶体相组分。[0082]进一步可替代地或附加地，并且如上所述，用于毒素组分的载体系统的各种组分，包括可能的皮肤扰乱组分，可存在于本发明的组合物中，以使组合物包含至少一种具有脂质体、胶束、复合物、盐、纳米颗粒或球状体性质的相。[0083]组合物的可选择的附加组分[0084]在本发明的一些实施方案中，灭害组合物可以与一种或多种具有引诱力的化合物，如一种或多种信息素例如性信息素结合提供。这些信息素或其它引诱剂可以提供为组合物本身的附加组分，或者可替代地单独提供，也就是说，在组合物之外，例如，用于独立地递送本发明本身的灭害组合物和或递送到接近相同装置或在相同装置中或相同装置周围。[0085]—种或多种信息素或其它引诱化合物被提供为组合物本身的附加组分，可以包括任何合适的量，例如，在占组合物重量的约0.〇〇〇1%至约1、2、3、4或甚至5%的范围内，更优选在占组合物重量的约0.001%至约0.01或0.05或甚至0.1%的范围内。[0086]使用时，可以选择一种或多种的引诱化合物，例如信息素，以便针对灭害组合物旨在引诱的特定的目标的动物物种。因此，合适的引诱化合物可以包括一种或多种的任意下列物质：[0087]⑴信息素，例如相对高的分子量例如，在约200,000至约300,000的范围）脂质基信息素，优选特异性作用于一种或多种相关的目标哺乳动物或脊椎动物，尤其是啮齿动物，例如那些特异性作用于大鼠或小鼠的信息素;或[0088]ii这些信息素特异性作用于一种或多种选自组群:有袋动物、兔科和鼬科的其它动物;或[0089]iii引诱化合物，如相对低的分子量例如，大约几百的范围，如在大约500的范围），并再次优选特异性作用于一种或多种相关的目标动物例如哺乳动物或脊椎动物，尤其是啮齿动物的引诱化合物。[0090]合适的引诱化合物或信息素的具体实施例可包括下列任意种：[0091]角鲨烯、2-庚酮、4-乙基苯酚、E，Ε-β-金合欢烯、Ε-α-金合欢烯、R，R-脱氢-外-蠹性信息素和S-2-仲丁基二氢噻唑。[0092]在根据本发明的组合物中的一种或多种附加的可选的辅助组分可以被包括在其中，需要时或必要时，优选少量，例如不超过总组合物重量的约1、2、5或10%。这些可选的附加组分可包括一种或多种的任意下列物质：[0093]i皮肤渗透促进剂：[0094]-例如，一种或多种已知地用于提高或促进一种或多种活性物质穿入和或穿过皮肤的物质。这些皮肤渗透促进剂的合适的实例可包括以下的一种或多种，或者两种或多种的任意组合：[0095]-脂肪酸类，如油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂酸，[0096]_2_吡咯烷酮，[0097]-丙二醇，[0098]-醇类，例如乙醇、异丙醇、甲醇、苄醇、脂肪醇如饱和或不饱和的C8到C14醇）[0099]-二醇类，例如二甘醇、丙二醇、丁基二甘醇，[0100]-乙二醇醚，例如二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚、二甘醇单-η-丁醚，[0101]-甘油缩甲醛，[0102]-聚乙二醇，[0103]-液体聚氧乙二醇，[0104]-吡咯烷酮，如N-甲基吡咯烷酮NMP、2-吡咯烷酮2Ρ，[0105]-丙酮，[0106]-乙腈，[0107]-酰胺类，如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、单甲基乙酰胺、Ν，Ν_二乙基间甲苯甲酰胺DEET，[0108]-邻苯二甲酸酯类，如邻苯二甲酸二乙酯。[0109]-磷脂，如磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂，[oho]-天然油，如鸸鹋油，[0111]-氮酮1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮或月桂氮酮），[0112]-萜烯和萜类化合物，[0113]-精油，如桉树油、土荆芥油和依兰油，[0114]-尿素，[0115]-水。[0116]在实施方案中，从上述优选列表中的皮肤渗透促进剂与作为已经存在于组合物中作为适合于毒素组分的载体系统的主要成分的优选的溶剂或分散剂组分是相同物质，该物质可提供两种功能。[0117]ii润湿剂：[0118]-例如，一种或多种表面活性剂例如阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂）。[0119]iii粘度调节剂：[0120]-例如一种或多种增稠剂或稀释组分，尤其是粘度增强剂，特别一种或多种优选地在主要有机材料中基本上可溶的物质（即优选基本上不溶于水），并能增加其粘度（即与不含所述物质的材料的粘度相比），例如聚乙二醇，如PEG200。[0121]iv共溶剂：[0122]-例如一种或多种的质子溶剂或非质子溶剂，如水。[0123]V其他助剂：[0124]-例如一种或多种的乳化剂、稳定剂、防腐剂、软化剂、香料、着色剂或染料、pH调节剂、凝胶形成剂、发泡剂、药物。[0125]Vi递送促进组分：[0126]-例如一种或多种气溶胶喷射剂，其实例为现有技术公知的。[0127]用于递送组合物的递送装置[0128]根据本发明的一个方面，通过递送一种或多种毒剂到动物的皮肤以杀死动物的装置包括：[0129]i动物可以进入的外壳；[0130]ii包含一定量的根据本发明第一方面或其任何实施方案或实施例的组合物的容器机构;和[0131]ii用于递送一定量所述组合物到动物皮肤的递送机构。[0132]此类装置可以是任何已知的类型、结构和操作。一种合适的此类装置是在我们早期的国际专利申请W02010106352中公开和阐明的装置，其内容通过引用并入本文。各种其他用于递送毒素（如灭害剂或杀虫剂到目标动物的递送装置的结构和设计也是本领域已知的，并且适合与本发明的组合物一起使用，这对于本领域的技术人员来说将是明显的和可获得的。[0133]因此，在用于递送根据本发明的组合物的优选的此类装置中，外壳可以优选是捕捉器的外壳，目标动物可以进入其中，可选的在通过提供在或输送到外壳内部的诱饵或引诱化合物或信息素的帮助下将动物引诱到其中。[0134]递送机构可以优选地包括喷雾器、气雾剂或其它投药机构，一旦动物进入外壳，通过该递送机构，优选地液体组合物的适当量或剂量，例如仅足以杀死目标动物的单次剂量，被递送到外部，尤其是局部地递送到目标动物的皮肤。用于这种喷雾器、气雾剂或其它投药机构的合适的结构和运行机制是本领域已知的，例如从W02010106352其公开的内容通过引用并入本文或其他已知的害兽控制装置，其中的毒药，例如杀虫剂，被传递到目标动物。[0135]组合物的任何合适的体积或重量可作为所述的量或剂量施用，并可以根据例如组合物中的毒素组分的浓度和或递送装置的大小和或性质来选择。通过非限制性示例，剂量范围例如从约0.Iml或g到约5或IOml或g的范围，更优选从约0.5ml或g到约2、3、4或5ml或g，对根据本发明的许多实施方案的组合物的部署是合适的或典型的。[0136]该组合物本身可以以液体的形式递送，例如作为喷雾或气雾，或可替代地以凝胶或泡沫的形式。合适的凝胶形成剂或发泡剂可用于后者的目的，在本领域技术人员的知识范围内将是已知的和容易得到的。[0137]容器机构优选连接到递送装置，以便在必要的时候提供一定量的组合物到容器机构，并且可以是任何合适的上下文中已知的害兽控制装置的已知类型，在其中毒素被递送到目标动物。[0138]根据本发明的组合物的制备[0139]根据本发明的组合物可以通过使用常规仪器和实验技术的常规方法制备。[0140]尤其，在许多的实施方案中，组合物的各种组分可以采用本领域技术人员广泛可用的以及很好理解和使用的已知的制备化学工艺进行简单地混合。[0141]在其他实施方案中，例如组合物包括一种或多种以溶液、悬浮液、乳状液、胶体混合物或溶液、脂质体、胶束、复合物、纳米颗粒或球状体形式Pheroid的相，各种相的各种组分可同样地通过本领域技术人员广泛使用以及很好理解和使用的制备化学工艺，以形成最终组合物。[0142]在下文的实施例中提供了适用于制备本发明的组合物的制备工艺的具体实施例。[0143]下面的实施例进一步解释说明本发明的各方面和优选的特征及其具体实施例，并且不被解释为限制本发明的范围，该范围限定在从属权利要求中。[0144]在所附的附图中：[0145]图1显示了用于递送胆钙化醇穿过合成膜的各种化学渗透促进剂的比较；[0146]图2显示了胆钙化醇溶于不同比例的DMSO和乙醇中测得的渗透率；[0147]图3显示了胆钙化醇密封在琥珀色瓶子中并放置在25°C±2°C60%RH±5%的加速稳定性柜中的降解；[0148]图4显示了从二甲基亚砜和乙醇共溶剂的凝固点试验所得到的结果；[0M9]图5显示了优选的增稠剂对渗透促进剂的增粘效果以及胆钙化醇本身的增粘效果；[0150]图6显示了用于递送胆钙化醇穿过体外模型纤维素管的合成膜的化学渗透促进剂的比较；[0151]图7显示了在如图6的同样的模型中，与不同比例的二甲基亚砜和乙醇的胆钙化醇的渗透促进；[0152]图8显示了用于递送胆钙化醇穿过体外模型的扩散池中的合成膜的化学渗透促进剂的比较；[0153]图9显示了采用如图8的扩散池模型，与扩散速率和胆钙化醇浓度相关的剂量响应关系。[0154]图10显示了化学渗透促进的透皮胆钙化醇制剂的存活率：[0155]图10a显示了20%wv的胆钙化醇在90:10的DMSO乙醇中的生存曲线；[0156]图10b显示了20%wv的胆钙化醇在90:10的DMSO油酸中的生存曲线；[0157]图10c显示了40%wv的胆钙化醇在70:30的DMSO乙醇中的生存曲线；[0158]图10d显示了20%wv的胆钙化醇在100%的乙醇中的生存曲线；[0159]图10e显示了40%wv的胆钙化醇在100%的乙醇中的生存曲线；[0160]图10f显示了图10a至10e的所有制剂的死亡率和终点时间的汇总；[0161]图11显示了每一组5只动物暴露于图10中采用的制剂的窘迫评分图；[0162]图11a显示了实验组1的窘迫评分图；[0163]图11b显示了实验组2的窘迫评分图；[0164]图11c显示了实验组3的窘迫评分图；[0165]图11d显示了实验组4的窘迫评分图；[0166]图11e显示了实验组5的窘迫评分图；[0167]图12显示了如图11所用的所有动物的终点的平均窘迫；[0168]图13显示了固定剂量法的生存分析；[0169]图13a是9%和20%wv的胆钙化醇制剂的生存曲线;其他制剂并不包括在内，因为它们表现出〇%的死亡率；[0170]图13b是所有制剂的死亡率和直到终点的平均时间；[0171]图14显示了在固定剂量法方案中测试的5种制剂中的每一种的窘迫评分和大鼠体重；[0172]图15和16显示了与实施例2的所进行所各种可替代毒素相应的体外实验的结果，以证明被本发明的示例性组合物促进它们被递送通过合成膜能力的程度；[0173]图17是对递送本发明的组合物到目标动物有用的递送装置或害兽捕捉器的第一个实施例的透视图；[0174]图18是图17的装置或捕捉器的部分截面图；[0175]图19是对递送本发明的组合物到目标动物有用的递送装置或害兽捕捉器的第二个实施例的端视透视图；[0176]图20是图19的装置或捕捉器的侧视透视图；[0177]图21是对递送本发明的组合物到目标动物有用的递送装置或害兽捕捉器的第三个实施例的端视透视图；[0178]图22是图21的装置或捕捉器的侧视透视图。实施例[0179]实施例1-组合物[0180]通过按照下面配方简单混合所列的组分制备Iml—次性体积的本发明的杀鼠组合物：[0181][0182]*用包含50:50比例的乙醇DMSO补足至Iml的组合物。[0183]#存在的水的量可能不是组合物的优选组分，但它是不可缺少的且没有明显的成本的影响，所以是可接受的。[0184]组合物的黏度为4.02厘泊，以及pH为7。[0185]实施例2-透皮胆钙化醇递送的体外最优化[0186]㈧简介[0187]胆钙化醇（维生素D3，低剂量下对小型夜间哺乳动物有毒，而人类和鸟类对其具有相对较高的容忍上限，使其成为有效的灭鼠剂，对人类和许多非目标脊椎动物或哺乳类动物更安全。利用合成膜进行体外研究，测试和优化使用各种潜在的作为皮肤扰乱的化学渗透促进剂的透皮胆钙化醇递送。也考察了制剂的物理参数，如凝固点、黏度、溶解度、稳定性，以提出适用于本发明的有效的和功能性的透皮制剂。[0188]⑶材料和方法[0189]B.1材料[0190]欧洲药典级的胆钙化醇与二甲基亚砜DMSO购自FagronUKLtd英国）。渗透促进剂乙醇和油酸购自FisherScientificUKLtd英国拉夫伯勒），而2-吡咯烷酮2P是从Sigma-AldrichCo美国密苏里州圣路易斯购买。均为实验室试剂级。体外研究的接收相是由乙醇（FisherScientificUKLtd英国拉夫伯勒）），聚乙二醇（mwt200，Sigma-AldrichCo美国密苏里州圣路易斯）和水组成。纤维素膜Viskingtubing均从FisherScientificUKLtd英国拉夫伯勒）购买。用于凝固点研究的热电偶是KtypeRSComponentsLtd,英国北安普敦郡），同时用数据记录器RSComponentsLtd,英国北安普敦郡记录温度测量。[0191]B.2方法[0192]B.2.1体外最优化研究[0193]再生纤维素透析管被用作合成膜（Corrigan，0.1·，Farvar，M.A.，Higuchi，W.I·1980,“DrugmembranetransportenhancementusinghighenergydrugpolyvinylpyrrolidonePVPcoprecipitates”，InternationalJournalofPharmaceutics,5,229-238；Haigh,J.M.,Smith,E.ff.1994,uTheselectionanduseofnaturalandsyntheticmembranesforinvitrodiffusionexperiments”，EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,25-6,311-330；ffang,T.,Kasichayanula,S.,Gu,X.2006,uInvitropermeationofrepellentDEETandsunscreenoxybenzoneacrossthreeartificialmembranes”，InternationalJournalofPharmaceutics,3101-2,110-7；doi:10.1016j.ijpharm.2005.11.039；ffissing,S.A,Miiller,R.H·2002,“Solidlipidnanoparticlesascarrierforsunscreens:invitroreleaseandinvivoskinpenetration”，JournalofControlledRelease:officialjournaloftheControlledReleaseSociety,813,225-33。管子被切成条状并在一侧密封。将I毫升的每个制剂分配到透析管中，然后将管子置于50ml的含有45ml接收相的离心管中。因为胆钙化醇是疏水性化合物以及几乎不溶于水，使用含有6%vv的PEG200的乙醇水溶液（I:9vv接收相。进行接收相的采样，前4小时每小时采样1次，之后每2小时采样1次。在每个采样点，移除5ml的接收相并替换为常备的接收相。5ml的接收相提取Iml连续稀释8倍256倍稀释后进行HPLC分析。通过将离心管沉浸热水浴中，接收相的温度保持在26°C。对于每个制剂，重复实验3次。[0194]B.2.1.1渗透促进剂和制剂的制备[0195]总共选择5种渗透促进剂来改善胆钙化醇穿过膜的运动:DMS0、油酸、乙醇、2P和水。化学渗透促进剂例如DMSOStoughton，R.B·，Fritsch，W.1964，“InfluenceofDimethylsulfoxideDMSOonHumanPercutaneousAbsorption”，ArchDermatol，905，512-517已被证明能增加化合物如抗病毒剂、类固醇和抗生素Williams，A.C.，Barry，B.W.2012,“Penetrationenhancers”，AdvancedDrugDeliveryReviews，64,128-137;doi:10.1016j.addr.2012.09.032的渗透。DMSO扰乱促进渗透剂细胞间通过的角质层的脂质通道。有机溶剂如乙醇通过类似的方式增加渗透，同时从角质层中提取脂质。脂肪酸如油酸也已被证明通过在渗透剂可以透过的角质层中创建存储库提高皮肤渗透Larrucea，E.,Arellano，a，Santoyo，S.，Ygartua，P.2001，“Combinedeffectofoleicacidandpropyleneglycolonthepercutaneouspenetrationoftenoxicamanditsretentionintheskin’，，EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics!OfficialJournalofArbeitsgemeinschaftfurPharmazeutischeVerfahrenstechnike.V.,522,113-9；MeshulamjY.,KadarjT.,WengierjA.,DachirjS.，Levy，A.1993，“Transdermalpenetrationofphysostigmine:Effectsofoleicacidenhancer’，，DrugDevelopmentResearch，284，510_515;Moreira，T.S·，deSousa,V.P.,Pierre,M.B.R.2010,uAnoveltransdermaldeliverysystemfortheanti¬inflammatorylumiracoxib:influenceofoleicacidoninvitropercutaneousabsorptionandinvivopotentialcutaneousirritation”，AAPSPharmSciTech，112,621-9；doi:10.1208sl2249-010-9420-l〇[0196]B.2.1.2膜的制备[0197]纤维素膜使用前在IL由2%的碳酸氢钠Sigma-AldrichCo美国密苏里州圣路易斯和ImM的乙二胺四乙酸EDTA溶于蒸馏水中组成的清洗液中清洗。将纤维素膜置于该溶液中，同时将温度升至80°C，然后溶液保持在该温度30分钟。清洗后，将膜用蒸馏水彻底漂洗，并在使用前保持在蒸馏水浴最多5天。这是根据制造商的使用指南（MedicellInternationalLtd,2004〇[0198]B.2.1.3数据分析[0199]对于体外研究中所使用的每种制剂，计算制剂的药物通量Js。在接收室中的累计药物浓度对时间作图后，通过利用下面的公式计算得到的该值Barry，B.W.1983，“DermatologicalFormulations”，pp.49_94，NewYork，NY，MarcelDekkerInc.；Gwak,H.S.，Chun，I.K·2002，“Effectofvehiclesandpenetrationenhancersontheinvitropercutaneousabsorptionoftenoxicamthroughhairlessmouseskin’，，InternationalJournalofPharmaceutics，2361-2，57-64:[0200][0201]其中，A指的是横截面面积cm2，以及dQdtss是随时间推移跨膜的药物置换率mgh。通过绘制随着时间推移接收到接收腔中的药物的累积量线，可以通过计算稳定状态下（即关系是线性的）的直线的斜率来确定dQdtss。另外通常计算延迟时间。然而，由于合成膜的性质，所有制剂的延迟时间被认为是瞬时的。[0202]B.2.1.4HPLC分析[0203]所有的胆钙化醇制剂的定量分析采用使用二极管阵列的高效液相色谱法突出模块化的高效液相色谱法（日本岛津公司，日本）进行。检测波长设置在265nm。使用Lima的3μ、ΝΗ2、100A的色谱柱Phenomenex，英国柴郡），规格:150X4.6mm，带有Mfe、3mm内径的保护柱和柱套。总流率是2mlmin，以及运行时间为6分钟。流动相由99:1vv的正己烷异丙醇组成。在运行的第一个3分钟期间，梯度比为1:99至50:50vv，之后，流动相又恢复其原始比例。每次试验的胆钙化醇的浓度是通过使用从为在265nm处的胆钙化醇r2=0.999制备的标准曲线的斜率得到的方程式计算。[0204]B.2.2物理最优化[0205]除了适当的化学渗透促进剂的测定，也有必要优化制剂的物理性能，使制剂是有效和实用的。为此，已经确定了一组评估和提高制剂的物理参数，即：稳定性、凝固点、粘度和溶解度。这些参数的优化被认为将允许已选定的化学渗透促进剂最有效地工作。[0206]B.2.2.2稳定性研究[0207]当分析制剂的物理性质时，在已选定的渗透促进剂中的胆钙化醇的稳定性是一个重要的考虑因素。一种导致胆钙化醇降解的不稳定制剂会导致递送半致死剂量。胆钙化醇对光、热、空气敏感，据报道，胆I丐化醇在不含有抗氧化剂的溶剂中不稳定（BritishPharmacopoeia2012，“Cholecalciferol”，BritishPharmacopoeia英国药典（2012年），“胆妈化醇”，英国药典）。在促进氧化的条件下结晶胆I丐化醇降解Huber，W.，Barlow,0.W.1943,“ChemicalandbiologicalstabilityofcrystallinevitaminsD2andD3andtheirderivatives”，JournalofBiologicalChemistry,149,125-137;考察结晶形状的降解，当保持40°C45%RH和40°C85%RH分别超过7天，效力降低35%和85%，Grady,L.T.,Thakker,K.D.1980,uStabilityofsoliddrugs；Degradationofergocalciferolandcholecalciferolathighhumidityandelevatedtemperatures”，JournalofPharmaceuticalSciences,699,1099-1102〇相反，在表面活性剂和油类中的胆钙化醇溶液被认为在40°C下长期稳定。为了评估胆钙化醇的稳定性，结合已选定的渗透促进剂进行加速稳定性试验。总共6种包含不同种类和浓度的渗透促进剂的制剂存储在25°C±2°C60%RH±5%加速的稳定性柜中。每个制剂包含10%wv的胆钙化醇。每个制剂是在稳定性试验预定开始日期的前1天配制，并保留在25°C的水浴振动器中过夜，以允许胆钙化醇有足够时间溶解。使用琥珀色瓶以防止光降解并用石蜡密封螺旋盖周围，以防止被空气氧化降解。在每个采样点，移除盖子并取样200μ1;在高效液相色谱法分析前连续稀释8次256倍）。[0208]Β.2.2.2.1凝固点研究[0209]在实际使用的含胆钙化醇的灭鼠制剂需要确定制剂的凝固点。灭鼠剂将暴露于各种温度下，如果不希望的相改变发生，可能使灭鼠剂无效。为了确定含透皮促进剂的制剂的最大凝固点，制剂在-80°C的冰箱中冷冻。8种制剂各Iml置于96孔板的单孔中。使用K型热电偶监测凝固曲线和相应的凝固点。此过程重复3次，计算平均值。去离子水和DMSO被用于确定热电偶中的精确度。[0210]B.2.2.3粘度研究[0211]局部应用可以采取从液体到粉末的多种形式。然而，当应用的目的是为了提高活性成分对皮肤的生物利用度，理论决定了凝胶制剂很好地释放药剂（（Aulton，M.E.2007，’’Aulton’sPharmaceutics:thedesignandmanufactureofmedicines”，Edinburgh;NewYork:ChurchillLivingstone。与此相反，在胆I丐化醇与乙醇简单混合的情况下，允许在皮肤上充分的渗透。在“水分过多的”制剂中，乙醇具有相对低的密度为0.805_0.812gcm3BritishPharmacopiea,2013,“Ethanol96percent”（英国药典，2013年），“乙酉享96%”），2013年I月29日^http:www.pharmacopoeia.co.ukbp2013ixbinbp·cgi?a=displayr=5r9wILbW9esn=457id=7614tab=Search检索到〇为了优化制剂，其被认为有必要增加粘度。为了提高粘度，增稠剂是必需的。因此，在鉴定最佳渗透促进剂时，要测试一系列增稠剂的适用性和增稠效果。粘度测量是通过使用1.6口径毛细管柱的自动化微粘度计AntonPaar，StAlbans,UK安东帕，英国圣奥尔本斯）进行。在测量之前，每个制剂的密度通过加入一个溶液的已知体积以达到一种平衡（SartoriusMechatronicsUKLtd，Surrey，UK，同时记录质量进行计算。除了增稠剂的粘度测量，胆I丐化醇的增稠效果也被定量。用温度计记录测量密度和粘度时的温度，温度范围在20-21°C之间。[0212]B.2.2.4溶解度试验[0213]该制剂的胆钙化醇的溶解度参照英国药典进行测试，其中溶解度小于lmlg被归类为极易溶，而溶解度在Ι-lOmlg之间被归类为易溶。要先确定胆钙化醇是否在相关制剂中极易溶，将0.99毫升的制剂添加到Ig胆钙化醇中。然后将溶液放置在水浴中并保持在20°C下24小时。溶液进行目视检查，每种溶液各3份，在HPLC分析之前连续稀释12倍4096稀释）。然后确定和记录在溶液中胆钙化固醇的浓度。如果分析或目视检查提示胆钙化固醇不完全溶解，添加额外的Iml的制剂，重复测试过程，直到在HPLC上的3次测试一致。[0214]C结果[0215]C.1体外优化[0216]图1显示了体外考察合适的渗透促进剂，即胆钙化醇的载体系统，所得到的结果。所有制剂中含有10%wV的胆钙化醇;如下表1所示每个制剂使用共lml。扩散面积为大约40cm2〇[0217]结果表明，90:10vv的DMSO乙醇混合物导致胆I丐化醇最快扩散穿过膜。其余的渗透促进剂表明相似的渗透率。有趣的是，第二快的制剂是90:10vv的DMSO油酸组合，其也有高比例的DMS0。因此我们认为应进一步考察DMSO乙醇共溶剂。[0218][0219]表1:胆钙化醇的化学渗透促进的药物通量比较。[0220]参照图2,这表明胆钙化醇溶于不同比例的DMSO和乙醇时所测得的渗透率。之前的实验，DMSO和乙醇被认为引起胆钙化醇的渗透率增加。然而，最佳比例是不清楚的，因此，进行第二个实验，其使用不同比例的DMSO和乙醇。[0221]图2显示了与不同比例的DMSO和乙醇的胆钙化醇的渗透促进。所有溶液包含10%wv的胆钙化醇;共Iml用于如下表IA中所列的每种制剂。[0222][0223]表IA[0224]图2的结果表明当胆钙化醇溶于从50:50vv至90:10vv的不同比例的DMSO和乙醇中，胆钙化醇的渗透促进没有显著差异。[0225]C.2稳定性研究[0226]参照图3,其显示了当胆钙化固醇溶解在不同比例的DMSO和乙醇中，胆钙化固醇的加速稳定性试验的结果。所有制剂都包含10%WV的胆钙化醇。图3显示了胆钙化醇密封在琥珀色瓶中和置于25°C±2°C60%RH±5%的加速温度柜中时，胆钙化醇的降解。不同比例的DMSO和乙醇用于查看包含DMSO是否引起胆钙化醇的降解增加。[0227]结果表明，在50天内，所有制剂中有27.11%+-1.29%的胆钙化醇降解，其中16.83%+-1.48%的降解发生在最初的10天。与此前公布的乙醇制剂（Agnew，W.R.2011，“TopicalPesticideFormulation”，UnitedStatesPatentsAgnew,ff.R.2011，“局部农药制剂”，美国专利）相比，包含DMSO不会导致更快的降解。[0228]C.3凝固点研究[0229]这些体外研究表明，DMSO和乙醇的混合物是最有效的渗透促进剂，即载体系统，用于胆钙化醇运动穿过合成膜。乙醇和DMSO所接受的凝固点分别是-114.6和18.3°C。而高浓度DMSO是非常有效的渗透促进剂，大量使用是不实际的。这种制剂的商业应用决定了该制剂必须在温度范围内保持在它的液相中，由于其在户外使用。另一方面乙醇具有非常低的凝固点，因此，考察这2种溶液的混合物的凝固点，以确定该制剂变得实用的比例。[0230]图4显示了凝固点试验所得到的结果。这些结果表明，作为加入的溶质（在这种情况下的活性成分的最大凝固点将导致凝固点降低。除了这些测量，实验装置测得去离子水的凝固点在0.32+-0.11°C。[0231]包含5050vv和6040vv的DMSO乙醇混合物的制剂导致凝固点分别为-35.45+-1.26°C和-20.06+-1.83°C。其余的被测试混合物都在或高于-7°C下冻结。[0232]C.4粘度研究[0233]选择天然树胶和半合成材料作为制剂的添加剂。通常，这些化合物是理想的增稠剂，因为它们可以在相对小的浓度下对粘度产生显著效果。然而，因为胆钙化醇是亲脂化合物，所用的溶剂是有机的，这意味着许多水溶性增稠剂可能不适合，或者至少可能不是那么最优或优选的。下表2显示了天然树胶和半合成材料的选择，其是不适合制剂或相对不太优选的。表2显示了不适合用作增稠剂的试验材料。[0234][0235]表2[0236]这些材料更加优选的替代物是聚乙二醇；它可以是一定分子量范围，并在一定程度上，可溶于有机溶剂。[0237]图5显示了PEG200对渗透促进剂的增粘效果以及胆钙化醇本身的增粘效果，并显示了胆钙化醇和增稠剂对化学渗透促进剂的影响。所有粘度测量是在50:50的DMSO乙醇中的百分比溶质，并有+-〇.003mPa.s的SD。[0238]下表3表明了胆钙化醇和PEG200对制剂的粘度的结合增稠效果。PEG200的最大量被确定为15%vv，其允许使用50:50的DMSO乙醇渗透促进剂以及促进胆钙化醇的充分溶解。[0239][0240]表3:包含胆钙化醇和PEG200所选择的增稠剂的制剂的粘度测量。[0241]本来可以使用更高分子量的PEGs，但是分子量的增加导致凝固点的增加。从而，PEG200被认为是优选的增稠剂。[0242]C.5溶解性研究[0243]下表4显示了渗透促进剂50:50vv的DMSO乙醇和包含所选择的增稠剂（15%vvPEG200的渗透促进剂的近似溶解度和相应的分类。乙醇也包括在该表中作为参考。结果表明当PEG200加入制剂中，溶解度下降。[0244][0245]表4:所选定的渗透促进剂和增稠剂的溶解性分类。[0246]近似溶解度通过最初加入0.99ml的溶剂至Ig的胆钙化醇中，随后从溶液中取出3个单独的样品进行HPLC分析计算得到。重复该过程，直到在3个样品的HPLC分析表明相似浓度，在该浓度点，加入的总体积除以在小瓶中的胆钙化醇的量作为HPLC的计算。乙醇的分级来自英国药典（BritishPharmacopiea2013，“CoIecalciferol”，2013年1月30日从http:www.pharmacopoeia.Co.ukbp2013ixbinbp.cgi?a=displayr=jFUlqg0blYjn=3id=7803tab=search检索到）〇[0247]D讨论[0248]AgnewAgnew，W.R.2010，“Topicalpesticideformulation”（“局部农药制剂”），W02010071450A1，世界知识产权组织）提出了一种透皮制剂，其中含有20%wv的胆钙化醇的乙醇被显示体内有效。目前的研究已经使用体外方法来说明改进的引起增加的胆钙化醇药物通量的制剂。[0249]结果表明，含有高百分比的DMSO50-90%的制剂增加通过人工膜被测量的药物通量。初步试验表明，当90:10vv的DMSO乙醇（0.25+-0.019mgcm2h或90:10vv的DMSO油酸（0·18+-0·022mgcm2h时，与乙醇（0·13+-0·0035mgcm2h相比增加药物通量。进一步的试验表明，药物通量的这种增加存在于在乙醇中的低浓度的DMSO50:50vv的DMSO乙醇为0.19+-0.011。因此，DMSO和乙醇的组合被选为优选的化学渗透促进剂，即载体系统，因为它与此前公开的乙醇制剂相比时，显示提高流量。[0250]水加入到乙醇制剂（0·16+-0·023mgcm2h，以及由2P0·083+-0·017mgcm2h组成的制剂与包含单一乙醇的制剂〇.13+-0.0035mgcm2h之间未显示本质的差异。由于这个原因，这些化学穿透增强剂从剩余的试验中排除。虽然这些促渗剂已经在其他的研究中取得了成功，尤其是油酸（Larrucea，E·,Arellano，a，Santoyo，S·，Ygartua,P·2001，〃Combinedeffectofoleicacidandpropyleneglycolonthepercutaneouspenetrationoftenoxicamanditsretentionintheskin’，，EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics:OfficialJournalofArbeitsgemeinschaftfiirPharmazeutischeVerfahrenstechnike·V，522，113-9;Meshulam，Y.，Kadar，T·，WengierjA.,DachirjS.,Levy,A.1993,uTransdermalpenetrationofphysostigmine:Effectsofoleicacidenhancer”，DrugDevelopmentResearch,284，510-515;Moreira，T.S.，deSousa，V.P.，Pierre，M.B.R.2010，“Anoveltransdermaldeliverysystemfortheanti-inflammatorylumiracoxib:influenceofoleicacidoninvitropercutaneousabsorptionandinvivopotentialcutaneousirritation”，AAPSPharmSciTech，112，621_9，doi:10.1208sl2249_010-9420-1，结果表明DMSO是胆钙化醇的更好替代物^在某种程度上，这些结果可能是使用人工膜的结果。油酸和2P显示为通过在促进更大尺寸的用于渗透剂穿过的通道角质层中创建存储库而作用，而水显示为通过水化皮肤允许增加的亲水性化合物的药物通量而作用。在人工膜例如用于这个实验的纤维素膜中，这些渗透机制不会发生;然而，由于胆钙化醇是疏水的（几乎不溶于水它能够自由地穿过角质层的脂质膜。因此，对胆钙化醇最有利的机制是膜的潜在扰乱。可以说，这种情况同样出现在纤维素膜中，其中DMSO增加促进胆钙化醇更快分散到接收相中的膜的孔径。[0251]DMS0,被广泛接受为渗透促进剂，通常不用于药物产品的经皮递送。它是一种温和的皮肤刺激剂，并在口中产生难闻的味道。然而，这种制剂的目的是用作灭鼠剂。因此，这些因素，虽然是重要的，但必须相对于有效性进行考虑。可替代的化学渗透促进剂可能仅否定这些初始问题，以延长胆钙化固醇的作用。[0252]除了与DMSO相关的化学问题，还可能有物理问题。DMSO的凝固点是18.3°C，使它在室温下为液体，但低于18.3°C为固体。所需使用的灭鼠剂必须在各种各样的环境中是可用的，其中之一是寒冷的条件下。当预定的目标是夜行动物，这可能是特别有问题的：从而温度连夜下降会使高百分比DMSO的制剂无效。为了降低制剂的凝固点，考察一系列的DMSO乙醇的比例，以确定一个既允许渗透增强又利用乙醇的低凝固点（-114.6°C的比例。为此，比例为50:50vv的DMSO乙醇被强调和采取了进一步的试验作为优选制剂的基础。[0253]药物渗透理论决定了凝胶状稠度的制剂能够配合皮肤的轮廓，增加活性成分的生物利用度。因此，增加制剂的粘度以提高药物通量被认为是可取的。测试增稠剂的范围，以增加粘度。然而，在几乎完全由有机溶剂组成的制剂中，合适的试剂的确定是有问题的。PEG200最终被强调作为首选增稠剂。然而，为了对粘度有显著的影响，高百分比为15%vv是必须的。当浓度范围为〇.1-1%wv的天然树胶显著增加粘度时，这个量是特别高的。[0254]最后两个考察的参数作为目标与改进的范围一起进行。在乙醇中的胆钙化醇的溶解度被定义为易溶的，意味着l-l〇mlg之间可用来充分溶解溶质。Agnew的（Agnew，W.R.2010，“局部农药制剂”，W02010071450A1，世界知识产权组织提出制剂需要大量的胆钙化醇为20%wv，然后重要的是当发生改变制剂时，没有引起溶解度的损失。在这方面，所有测试的制剂表明胆钙化醇是易溶的，表明制剂的制备不会阻止有效量的递送。[0255]最后，对于一个商业产品，给定量的时间必须保证产品的稳定性。关于这个参数，结果表明在25°〇±2°：60%1^±5%下，50天后效力下降27.11%+-1.29%。虽然胆钙化醇对光、热和空气敏感;但是使用琥珀色瓶消除了光降解作为效力下降的原因。提出了氧化或热，或者二者的结合是效力减退的原因。有各种可用的选项，可以用来解决这些问题，例如以制造实践手段如在氮气或某些其他惰性气体下包装，或可以采取在其中加入抗氧化剂的化学方法，抵抗氧化降解。[0256]E结论[0257]从优化胆钙化醇的这个体外研究的结果表明，与此前公布的乙醇制剂50:50vV的DMSO乙醇为0·19+-0·01lmgcm2h与乙醇的0·13+-0·0035mgcm2h相比）相比，包括DMSO和乙醇的载体系统增加了胆钙化醇穿过人工膜的药物流量。[0258]也调整参数例如凝固点和粘度使制剂有效和起作用。已通过控制DMSO和乙醇的比例来实现无溶质的凝固点为-35.45+-1.26°C5050vv的DMSO乙醇），而对于包含9%wv的胆钙化醇的制剂，添加15%的PEG200增加制剂的粘度至2.58mPa.s。易溶的溶解度分离类1-lOmlg已经用来维持允许有效剂量溶于溶液中的制剂。[0259]实施例3-大鼠皮肤吸收胆钙化醇的体外体内模型[0260]A简介[0261]这个实施例显示了两种体外模型和设计用于优化胆钙化醇递送穿过皮肤的相对应的体内数据。[0262]⑶材料和方法[0263]B.1材料[0264]欧洲药典级胆钙化醇购自Fagron英国有限公司（英国泰恩河上的纽卡斯尔泰）。渗透促进剂乙醇、油酸、二甲基亚砜DMSO均购自飞世尔科技英国有限公司（英国拉夫堡），而2-吡咯烷酮购自西格玛奥瑞奇公司（美国密苏里州圣路易斯）；都是实验室试剂级。甲基纤维素FisherScientificUKLtdLoughborough,UK飞世尔科技英国有限公司（英国拉夫堡）和聚乙二醇mwt200，PEG200西格玛奥瑞奇公司（美国密苏里州圣路易斯）作为粘度改性剂。体外研究的接收相是由乙醇FisherScientificUKLtdLoughborough,UK飞世尔科技英国有限公司（英国拉夫堡））、聚乙二醇（mwt200，Sigma-AldrichCoSt.Louis，M0，USA西格玛奥瑞奇公司（美国密苏里州圣路易斯））和去离子水组成。再生纤维素透析膜Viskingtubing，飞世尔科技英国有限公司（英国拉夫堡）用作合成膜Corrigan,0.1.,Farvar,M.A.,Higuchi,ff.I.1980,aDrugmembranetransportenhancementusinghighenergydrugpolyvinylpyrrolidonePVPco-precipitates”，InternationalJournalofPharmaceutics,5,229-238；Haigh,J.M.,Smith,E.ff.1994,“Theselectionanduseofnaturalandsyntheticmembranesforinvitrodiffusionexperiments”，EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,25-6,311-330；Wang,T.,Kasichayanula,S.,Gu,X.2006,uInvitropermeationofrepellentDEETandsunscreenoxybenzoneacrossthreeartificialmembranes”，InternationalJournalofPharmaceutics,3101-2,110-7,doi:10.1016j.ijpharm.2005.11.039；ffissing,S.a,Muller,R.H.2002,"Solidlipidnanoparticlesascarrierforsunscreens:invitroreleaseandinvivoskinpenetration”，JournalofControlledRelease!OfficialJournaloftheControlledReleaseSociety,813,225-33〇[0265]B.2方法[0266]B.2.1渗透作用研究[0267]B.2.1.1.纤维素管体外模型[0268]管子被切成条并一侧被密封。将每个制剂Iml被分配到透析管中，然后所述管置于含有45ml的接收相的50ml的离心管中。因为胆钙化醇是疏水性的化合物，几乎不溶于水，使用含有6%vv的PEG200的乙醇水溶液（10:99vv接收相。接收相的采样，前4小时每小时采样1次，之后每2小时采样1次。在每个采样点，移除5ml的接收相并替换为常备的接收相。5ml的接收相中提取200μ1，并在进行HPLC分析前稀释。接收相的温度通过将离心管浸渍在热水浴中保持在26°C+-2°C。对于每个制剂，重复实验3次。[0269]B.2.1.2.扩散池体外模型[0270]将膜切成5X5cm的正方形，然后置于一个静态扩散池英国阿斯顿大学Ingham组）的供体和接收腔之间。每种制剂15ml的接收溶液被置于接收腔中，而检测的5毫升分配到供体。使用含有6%vv的PEG200的乙醇水溶液（10:90vv接收相。接收相的采样，前5小时每小时采样1次，之后每2小时采样1次。在每个采样点，移除5ml的接收相并替换为常备的接收相。5ml的接收相中提取200μ1，在HPLC分析前稀释。接收相的温度通过一个加热的搅拌板保持在37°C+_2°C。[0271]B.2.1.3制剂[0272]两组的5种制剂用纤维素管模型进行测试。第一组的5种制剂考察在不同浓度的一系列化学渗透促进剂，以确定最佳的化学渗透促进剂。第二组的5种制剂考察了一系列的DMSO乙醇共溶剂。[0273]两组的制剂用扩散池模型进行测试；第一组考查了不同浓度的一系列渗透促进剂，以确定最佳的化学渗透促进剂。第二组不同的胆钙化醇浓度。[0274]B.2.1.4化学渗透促进作用[0275]化学渗透促进剂例如DMSOStoughton，R.B.，Fritsch，W.1964，“InfluenceofDimethylsulfoxideDMSOonHumanPercutaneousAbsorption”，ArchDermatol,905,512-517已被证明增加化合物如抗病毒剂、类固醇和抗生素的渗透Wi11iams，A.C.，Barry，B.W.2012，“Penetrationenhancers”，AdvancedDrugDeliveryReviews,64,128-137;doi:10.1016j.addr.2012.09.032JMSO和亚砜家族扰乱了促使渗透剂的细胞间通路的角质层。有机溶剂如乙醇通过从角质层中提取脂质增加渗透。脂肪酸，如油酸也已被证明，通过在渗透剂可以穿过的角质层中创建存储库以提高皮肤渗透作用（Larrucea,E·,Arellano，A.，Santoyo，S·，Ygartua,P·2001，“Combinedeffectofoleicacidandpropyleneglycolonthepercutaneouspenetrationoftenoxicamanditsretentionintheskin”，EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,522,113-9；Meshulam1Y.,Kadar,T.,ffengier,A.,Dachir,S.,Levy,A.1993,uTransdermalpenetrationofphysostigmine:Effectsofoleicacidenhancer”，DrugDevelopmentResearch,284,510-515；Moreira,T.S.,deSousa,V.P.,Pierre,M.B.R.2010,uAnoveltransdermaldeliverysystemfortheanti¬inflammatorylumiracoxib:influenceofoleicacidoninvitropercutaneousabsorptionandinvivopotentialcutaneousirritation”，AAPSPharmSciTech,112，621-9;doi:10.1208sl2249-010-9420-ldMSO、乙醇、水、2-吡咯烷酮和油酸被选作潜在的渗透促进剂。[0276]B.2.1.5膜的制备[0277]纤维素膜使用前在IL由2%wv的碳酸氢钠（西格玛奥瑞奇公司（美国密苏里州圣路易斯）和ImM的乙二胺四乙酸EDTA在蒸馏水中组成的清洗液中清洗。纤维素膜置于所述溶液中，同时将温度升至80°C，然后溶液保持在该温度下30分钟。清洗后，将膜用蒸馏水彻底漂洗，并在使用前保持在蒸馏水浴最多5天。这是根据制造商的使用指南MedicellInternationalLtd，2004〇[0278]B.2.1.6数据分析[0279]对于体外研究中所使用的每种制剂，计算制剂的药物通量Js。在接收室中的累计药物浓度对时间作图后，通过利用下面的公式计算得到该值（Barry，B.W.1983，“DermatologicalFormulations”，ρρ·49_94,NewYork,NY,MarceIDekkerInc.；Gwak,H.S.,Chun,I.K.2002,uEffectofvehiclesandpenetrationenhancersontheinvitropercutaneousabsorptionoftenoxicamthroughhairlessmouseskin”，InternationalJournalofPharmaceutics,2361-2,57-64：[0280][0281]其中，A指的是横截面面积cm2，以及dQdtss是随时间推移跨膜的药物置换率毫克小时）。通过绘制随着时间推移接收到接收腔中的药物的累积量线，可以通过计算稳定状态下（即关系是线性的）的直线的斜率来确定dQdtss340cm2的扩散面积用于纤维素管计算，而2.54cm2的面积用于扩散池法。延迟时间通常是在这些类型的实验中计算。然而，由于该合成膜的性质，所有制剂的延迟时间被认为是瞬时的。[0282]B.2.1.7HPLC分析[0283]所有的胆钙化醇制剂的定量分析采用使用二极管阵列的高效液相色谱法突出模块化的高效液相色谱法（日本岛津公司，日本）。检测波长设置在265nm。使用Luna的3μ、Mfe、100Α的色谱柱Phenomenex，英国柴郡），规格：150X4.6mm，带有顯2、3mm的保护柱和柱套。总流率是2mlmin，以及运行时间为6分钟。流动相由99:1vv正己烷异丙醇HPLC级）组成。在运行的第一个3分钟期间，梯度比为99:1至50:50vv的正己烷异丙醇，之后，流动相又恢复其原始比例99:1的正己烷异丙醇。每次试验的胆钙化醇的浓度是通过使用从为在265nm处的胆钙化醇r2=0.999制备的标准曲线的斜率得到的方程式计算。[0284]B.2.2体内研究[0285]B.2.2.1畜牧业[0286]所有体内研究都是在CellvaxPharma法国巴黎进行。实验方案由MinisteredeL’enseignementSuperieurdelaRechercheComEthAnsesENVAUPEC16批准。7-10周龄的雄性SD大鼠（法国哈伦被用于实验方案中。每只大鼠体重在250-350g之间和都是SOPF无具体的和机会性致病菌状态。动物被安置在控制气候和光照的环境中的聚乙烯笼子中。照明时间是在7:00-19:00，温度和湿度分别保持在21+-1°C和70%RH。动物有充足的食物和水。在初始的化学渗透促进研究方案1的情况下，动物被单独安置。在剂量响应研究中（方案2，动物安置在2’s组和3’组，以及剃毛以识别每只动物。所有的动物在实验开始之前都要适应实验室至少1周。[0287]B.2.2.2方案1筛选试验[0288]筛选试验方案基于由欧洲植物保护组织（EPPO列入的“theEfficacyEvaluationofRodenticide”（灭鼠剂疗效评价）（PP11132EPPO,1998的指南。新型灭鼠剂的测试:筛查试验表明使用5只褐家鼠或小家鼠的雄性实验室品种。在5只动物上分别测试5种制剂。[0289]应用经皮灭鼠药的过程是基于经济合作与发展组织OECD指南4340ECD，2004，其中制剂应用于动物后颈的IOcm2面积上。虽然本方案建议剃去应用位置面积的毛，以及覆盖这个位置，这些措施未作为优选的“使用中”应用并入当前的研究中。[0290]B.2.2.3方案2固定剂量法[0291]在鉴定最佳的化学渗透促进组合物时，需要确定活性成分的最佳剂量。动物的数量和测试条件仍基于“灭鼠剂的疗效评价”中提出的筛选试验PP11132ΕΡΡ0,1998年）AECD提供皮肤急性毒性计算的具体指南0ECD指南4020ECD，1987，其中LD50是从活性成分的剂量响应曲线计算得到的。然而，该指导建议不建议使用这个方案，所以使用固定剂量法（0ECD指南402、4030ECD，2001、2004，其给予相当于5、50、300和2000mgkg的剂量。[0292]B.2.2.4数据分析[0293]该指导规定为了鼠类控制所要考虑的灭鼠剂，必须被证明是“充分有效的”。EPPO指南关于疗效评价表明，筛选试验显示100%的死亡率的制剂，才可能是有效的灭鼠剂。[0294]除了死亡率，在一个5天期间内，监测动物窘迫每天2-3次，然后另一个9天内监测动物每天2次。显示小于100%的死亡率的制剂被认为无效。采用由Wolfensohn等提出的窘迫评分表监测在方案期间动物的窘迫Wolfensohn，S.，Lloyd，M.2003,“HandbookofLaboratoryAnimalManagementandWelfare”（3rded·，BlackwelIPublishingLtd.，激怒反应的部分添加到这个图中，因为它被认为这将是未来田间试验的一个重要方面。[0295]在固定剂量法中，收集体重数据以评估亚致死剂量对动物的效果。固定剂量法完成后，根据OECD0ECD，2001，2004规定的LD50截止值，对灭鼠剂进行分类。[0296]C结果[0297]C.1渗透作用结果[0298]为了考察化学渗透促进剂对递送胆钙化醇穿过大鼠皮肤的效果，构建了2种体外模型。以下结果表明在接收相与时间图中胆钙化醇的累积量。对应每个图的表是由稳态状态下的梯度来确定所计算的药物通量。[0299]C.1.1纤维素管的体外模型[0300]C.1.1.1化学渗透促进作用[0301]图6显示从接收相与时间图中收集的胆钙化醇的累积量。从文献中选择了共5种渗透促进化学物质:DMS0、乙醇、油酸、2-吡咯烷酮和水。结果表明，90:10vv的DMSO乙醇的混合物导致胆钙化醇以最大扩散速率穿过膜。其余的渗透促进剂显示相似的渗透速率。包含DMSO的两种制剂表现出最高计算的药物通量。[0302]图6显示了用于递送胆钙化醇穿过合成膜的化学渗透促进剂的比较;使用10%wV的胆钙化醇的所有制剂如下表5所述），每种制剂共lml。扩散面积为大约40cm2。[0303][0304]表5:化学渗透促进胆钙化醇的药物通量比较。[0305]C.1.1.2DMS0乙醇共溶剂渗透促进作用[0306]参照图7,其显示以不同比例的DMSO和乙醇作为渗透促进剂时，胆钙化醇所测得的渗透速率如下表6所示）。所有溶液包含10%wv的胆钙化醇;总共1毫升用于每种制剂。从前述的实验中，发现DMSO和乙醇的共溶剂能增加药物通量。然而，最佳比例是不清楚的，因此，进行第二个实验，其使用不同比例的DMSO和乙醇。[0307][0308]表6:DMSO乙醇共溶剂渗透促进胆钙化醇的药物通量比较。[0309]结果表明，当以范围从50:50vv至90:10vv的不同比例的DMSO和乙醇用作渗透促进剂，渗透促进胆钙化醇不存在显著性差异。[0310]C.1.2扩散池体外模型[0311]C.1.2.1化学渗透促进作用[0312]参照图8,其显示了胆钙化醇扩散穿过采用扩散池装置的合成膜。图8显示了用于递送胆钙化醇穿过合成膜的化学渗透促进剂的比较;总共5毫升制剂被分配到供体相。虚线代表由此计算药物通量的最佳拟合的直线。使用胆钙化醇浓度和化学渗透促进剂的组合，如下表7所示。根据从纤维素管体外模型的结果，考察含有高百分比的DMSO的制剂，而乙醇制剂作为比较制剂。[0313]结果表明对于两种胆钙化醇浓度20%和40%wv，与DMSO乙醇共溶剂相比，乙醇媒介物增加药物通量。[0314][0315]表7:利用扩散细胞模型所获得的胆钙化醇制剂的药物流量比较。[0316]C.1.2.3剂量响应[0317]参照图9,其显示了使用扩散池模型的关于扩散速率与胆钙化醇浓度的剂量响应关系。每个供体腔加入共5ml。所有制剂具有指定量的胆钙化醇和使用由15%vv的PEG200组成的媒介物，使用5050的DMSO乙醇的共溶剂补足体积。[0318]图9表明通过扩散池体外模型确定的剂量响应关系。考察胆钙化醇的浓度的范围如下表8所示），包括20%、9%、1.5%和0.15%wv。浓度是来自用于确定口服毒性的固定剂量法0E⑶指南4200E⑶，2001。结果表明，20%wv的胆钙化醇浓度产生最大的药物通量。对于所有制剂，使用含有15%vv的PEG200的50:50vv的DMSO乙醇共溶剂。[0319][0320]表8:利用扩散池模型得到的含有各种胆钙化醇浓度的制剂的药物通量比较。[0321]C.2体内结果[0322]根据指示988EC欧洲委员会，1998，下面的结果是用于验证体外模型和衡量制剂的功效的体内研究。进行了两项研究：一个筛选方案，用于确定该制剂是否“足够有效的”，以及一个设计用于细化有效剂量所需的胆钙化醇量的固定剂量法。[0323]C.2.1筛选试验[0324]—共有5种制剂在筛选方案中被实施。在体外研究过程中，当与其他化学渗透促进剂相比时，这些制剂显示出高药物通量。两种制剂使用DMOS乙醇共溶剂，如纤维素管模型所示，2种制剂使用乙醇，如扩散池模型所示，而其余制剂由DMSO和油酸组成，如体外模型中突出显示。两种不同的胆钙化醇浓度被实施:在乙醇和70:30vv的DMSO乙醇共溶剂中，使用40%wv，而对于乙醇、90:10vv的DMSO乙醇、90:10vv的DMSO油酸，使用20%wv。将增稠剂（甲基纤维素）加入到含有DMSO的所有制剂中，1%wv的增稠剂加入到90:10vv的DMSO乙醇和70:30vv的DMSO乙醇制剂中，而0.75%wv的增稠剂加入至IJ90:10vv的DMSO油酸制剂中。记录每种制剂的死亡率和到终点的时间。每个制剂给药5只动物。每只动物给药lml。[0325]参见图10,其显示化学渗透促进透皮胆钙化醇制剂的存活率：（a20%wv的胆钙化醇在90:10的DMSO乙醇中的生存曲线，（b20%wv的胆钙化醇在90:10的DMSO油酸中的生存曲线，（c40%wv的胆钙化醇在70:30的DMSO乙醇中的生存曲线，（d20%wV的胆钙化醇在100%乙醇中的生存曲线，（e40%的胆钙化醇在100%乙醇中的生存曲线，所有的实验中使用n=5,（f所有制剂的死亡率和到终点时间的总结。[0326]图10显示存活率和设计用于提高胆钙化醇穿过大鼠皮肤的输送的5种制剂中的每种。结果表明，仅含有DMSO的制剂产生100%的死亡率。根据EPPO指南，这些制剂可以考虑用作进一步的研究。含有20%和40%wv胆钙化醇的乙醇制剂分别导致20%和60%的死亡率;那么这些制剂作为灭鼠剂会是无效的，无需进一步研究。结果表明，当与乙醇制剂相比，包含DMSO提高了胆钙化醇的渗透，在应用的5天内导致100%的死亡率。为了评估制剂对动物的效果，并量化任何窘迫或痛苦，利用窘迫评分表进行窘迫评估，每日2-3次。该图表考虑5个窘迫可能显示的关键区域，这些区域是:一般外观、使用部位的外观、自然行为、被激怒行为provokedbehaviour以及食物和水的摄入。这些区域中的每一个标记出3个允许最大的窘迫，共15个。0分表明制剂没有效果。得分为1-5表示在行为上有细微变化;得分为5-10表示在行为上有轻度变化，而得分超过10表示在行为上有显著变化，如竖毛和昏迷状态。[0327]参照图11，显示了每组5只动物暴露于每种制剂中的窘迫评分图：图11a显示实验组1的窘迫得分，图11b显示实验组2的窘迫得分，图11C显示实验组3的窘迫得分，图11d显示实验组4的窘迫得分，和图11e显示实验组5的窘迫得分。[0328]图11显示了窘迫评分图获得的窘迫的量化。由于动物按期给药，图形显示对于指定的给药循环每只动物的窘迫和制剂。结果表明在端点上的平均窘迫在5和10之间，除了在乙醇中的20%wv的胆钙化醇具有平均窘迫为2。然而这个制剂仅产生20%的死亡率。结果表明，啮齿类动物表现出行为上的温和变化，例如减少移动和减少食物和水的摄入量。[0329]图12显示了所有动物在终点的平均窘迫。在所有情况下，0是没有窘迫和15是最大窘迫，其中动物表现竖毛，大大降低运动和减少食物和水的摄入量。终点也包括实验结束，在其中在乙醇中的20%wv的胆钙化醇的情况表明低窘迫，只有20%的经历死亡。[0330]C.2.2固定剂量法[0331]总共5种制剂被用于固定剂量法中，其中胆钙化醇的浓度的变化根据OECD指南4200ECD，2001年），以确定GHS分类以及需要保持有效的最小剂量。在Iml的包含15%vv的PEG200的50:50vv的DMSO乙醇共溶剂制剂中，给药浓度由20%、9%、1·5%和0·15%wv组成。阴性对照也使用由15%vv的PEG200在50:50的DMSO乙醇共溶剂组成。记录每只动物的死亡、直到死亡时间和窘迫。用DMSO乙醇的共溶剂渗透促进剂作为筛选方案的结果，表明该制剂需要进一步研究。制剂中加入PEG200旨在增稠制剂和有助于粘附到动物。[0332]参照图13,其显出了固定剂量法的生存分析。图13a显示了9%和20%wv的胆钙化醇制剂的生存曲线；其他制剂并不包括它们表现出〇%的死亡率；图13b是所有制剂的死亡率和直到终点的平均时间；制剂:〇%、〇.15%和1.5%都没有表现出死亡的迹象。[0333]图13显示了在固定剂量法期间得到的生存分析、死亡率和直到死亡时间。考察了5种制剂，仅9%和20%wv的胆钙化醇显示100%的死亡率，从而表明根据指导这些制剂作为灭鼠剂是足够有效的。与在筛选方案中DMSO乙醇共溶剂的剂量相比，这些制剂也显示出直到终点的缩减时间（对于90:10的DMSO乙醇的20%wv的胆钙化醇，5天内100%死亡率，对于50:50的DMSO乙醇的9%wv的胆钙化醇，3天内100%死亡率）。阴性对照没有产生任何死亡，从而可以得出结论胆钙化醇是作为致死作用的原因。[0334]参照图14,其显示窘迫得分和用于剂量固定法方案中测试的5种制剂中的每种的大鼠体重。所有大鼠给于Iml含有指定量的胆钙化醇的制剂：图14a显示对照组的窘迫得分和平均大鼠体重；图14b显示暴露于0.15%wv的胆钙化醇的组的窘迫得分和平均大鼠体重，显示较小水平的窘迫，但大鼠表现出体重增加；图14c显示暴露于1.5%wv的胆钙化醇的组的窘迫得分和平均大鼠体重，大鼠表现出窘迫增加和在体重小幅增加之前体重减少，显示信号重叠；图14d显示暴露于9%wv的胆钙化醇的组的窘迫得分和平均大鼠体重，结果表明24小时后窘迫急剧增加和体重显著下降；图14e显示暴露于20%wv的胆钙化醇的组的窘迫得分和平均大鼠体重，结果表明24小时后窘迫急剧增加和平均大鼠体重下降。[0335]筛选方案中进行的窘迫量化，附加的重量数据也作为胆钙化醇效果的更好体现。阴性对照和〇.15%wv的胆钙化醇剂量表明行为上无变化和微小变化，这与体重的增加相结合表明摄入的食物和水是健康的。9%wv和20%wv表现出行为上的显著变化。然而，在第一天，仅观察到微小的改变，接着是快速恶化。9%wv的胆钙化醇剂量在3天内表现出100%的死亡率。1.5%wv的胆钙化醇剂量显示行为上的轻度改变，然而，平均体重的分析表明5天后重量增加。这表明动物开始恢复。由于在这个剂量这个范围的表现出明显毒性，该制剂将会被列为GHS2类（OECDGuidelines434-Proposalforanewdraftguideline434-AcuteDermalToxicity-FixedDoseProcedureOECD指南434-建议新的指南草案434-急性皮肤毒性-固定剂量法）。[0336]D盤[0337]关于胆钙化醇体内递送的以前的报道表明，乙醇是一种有效的渗透促进剂和载体剂（Agnew，W.R.2010,“Topicalpesticideformulation”，TO2010071450A1,世界知识产权组织；Agnew,W.R.2011,“Topicalpesticideformulation”，US20110257135A1,美国专利）。乙醇的使用是合乎逻辑的，因为胆钙化醇是“易溶解”在有机溶剂中（BritishPharmacopoeia.2012，“Colecalciferol”，BritishPharmacopoeia英国药典，（2012年），“胆钙化醇”，英国药典）允许大量的胆钙化醇制备成制剂。高浓度的胆钙化醇通过创建一个高扩散梯度跨越皮肤促进透皮吸收。然而，这些报告是以单个应用的研究结果为基础的，对大鼠的体重是未知的，因此，根据EPPO指南ΕΡΡ0,1998年和指导，已公布的数据是不足以作为疗效的证明。[0338]为了进一步研究作为灭鼠剂的胆钙化醇的透皮吸收，开发两种体外模型以筛选制剂。这两种模型使用的装置描述在以前公开的研究中。如Aulton，M.E.2007，“Aulton’sPharmaceutics:Thedesignandmanufactureofmedicines”，Edinburgh;NewYork,ChurchillLivingstone;Barry，B.W.1983，“DermatologicalFormulations’’，pp.49_94，NewYork,NY,MarcelDekkerInc.中所描述，纤维素管模型是初次使用，随后使用许多研究中使用的扩散池装置的进一步研究。当使用纤维素管模型时，在DMSO乙醇共溶剂中的胆I丐化醇（10%wv的胆I丐化醇）实现了药物通量为0.25+-0.OigmgcmlAgnew提出的乙醇制剂（Agnew，W.R.2010,“Topicalpesticideformulation”，W02010071450A1，世界知识产权组织；Agnew，W.R.2011,“Topicalpesticideformulation”，US2011025713541，美国专利）也使用这种模型进行测试。它产生较低的药物通量为0.13+-0.0035mgcm2h10%wv胆|丐化醇）。然而当这些制剂使用扩散池模型进行实验，观察到相反的结果（90:ΙΟνν的DMSO乙醇的药物通量为3.46+-0.033mgcm2h以及20%wv的胆钙化醇浓度的乙醇药物通量为2.57+-0.1611^^211。扩散池模型也表明当与含有2种胆钙化醇浓度20%和40%wv的DMSO乙醇共溶剂相比，乙醇制剂具有较高的药物量。可能，模型之间的差异是由于扩散面积造成的。纤维素管模型具有扩散面积为40cm2,而扩散池模型具有减小的面积为2.54cm2AMSO通过扰乱膜和增加孔隙大小促进扩散。在纤维素包中的增加的扩散面积可能已足够区分DMSO制剂，而扩散池模型中是不足够的。可替代的驱动机制可能已经出现在扩散池模型中，导致两种模型之间相反的结果。[0339]除了体外数据，进行体内研究以验证任一种模型以及以生成用于指导的所需的实验室效果数据。EPPO指南（Pl1132EPP01998，〃EfficacyevaluationofrodenticidesLaboratorytestsforevaluationofthetoxicityandacceptabilityofrodenticidesandrodenticidepreparations”（PP11132规定为了使灭鼠剂被视为“足够有效的”，必须在筛选方案期间观察到100%的死亡率。筛选方案有助于比较DMSO与乙醇共溶的制剂，并确定这些制剂是否值得进一步研究。在筛选方案期间，包含20%和40%wv的胆钙化醇的乙醇制剂分别显示出20%和60%的死亡率;而含有DMSO的所有制剂显示100%的死亡率90:10vv的DMSO乙醇，70:30vv的DMSO乙醇和90:10vv的DMSO油酸）。所有制剂在应用5天内造成死亡和行为上产生轻度变化。按照EEPO指南乙醇基的制剂将不被视为作为灭鼠剂使用，因为它们不能产生足够的死亡率。这些研究和Agnew的研究（Agnew，W.R.2010,“Topicalpesticideformulation”，W02010071450A1,世界知识产权组织；Agnew，W.R.2011,“Topicalpesticideformulation”，US20110257135A1，美国专利）的区别可能在于啮齿动物的品种不同。在本研究中使用体重在250g-350g之间的SD嗤齿动物，而在Agnew专利中使用未知体重的褐家鼠（Norwayrat褐家鼠（Rattusnorvegious，其普遍体重小于实验室品种。其结果将是平均20%wv的胆钙化醇剂量将会对重量更轻的啮齿动物效力更强。筛选方案的体内结果还表明，纤维素管体外模型更接近体内结果。[0340]第二个方案是根据OECD指南4200ECD2001，0ECDGuidelines420-AcuteOralToxicity-FixedDoseProcedureOECD2001，0ECD指南420-急性口服毒性-固定剂量法）给定的固定剂量法实施，其中给予4种剂量的胆钙化醇。这次研究目的是确定灭鼠剂将属于GHS分类和确定减少剂量的疗效。较低剂量的0.15%wv的胆钙化醇显示无明显的毒性，与阴性对照表明，实际上大剂量的胆钙化醇起到致死作用。啮齿动物给予由50:50vv的DMSO乙醇补足至Iml的在15%vv的PEG200中的1.5%wv的胆钙化醇，表现出明显毒性。这就意味着急性皮肤毒性GHS分类2类（OECDguideline4340ECD2004，0ECDGuidelines434—Proposalforanewdraftguideline434-AcuteDermalToxicity-FixedDoseProcedureOECD指南434OECD2004年），OECD指南434-急性皮肤毒性-固定剂量法）。9%wv的胆钙化醇剂量导致100%的死亡率表明该特定制剂作为商业灭鼠剂使用将会充分有效。这个特定的剂量也在3天内产生100%的死亡率，比在筛选研究中所发现的快。然而窘迫评分表明啮齿类动物在给药后24小时迅速恶化。[0341]体内研究表明，纤维素管体外模型是用于制剂比较的更真实的指标，因为该模型和体内研究表明DMSO显示具有更高的药物通量并且是最有效的。DMSO和油酸之前没有与胆I丐化醇一起试验过。然而，它们已被证实可以提高化合物的渗透Wi11iams，A.C.，Barry，B.W.2012，“PenetrationEnhancers”，AdvancedDrugDeliveryReviews,64,128-137，如抗炎药物（Gwak，H.S.，Chun，Ι·Κ·2002,“Effectofvehiclesandpenetrationenhancersontheinvitropercutaneousabsorptionoftenoxicamthroughhairlessmouseskin”，InternationalJournalofPharmaceutics，2361-2，57-64；Larrucea,E.,Arellano,A.,Santoyo,S.,Ygartua,P.2001,uCombinedeffectofoleicacidandpropyleneglycolonthepercutaneouspenetrationoftenoxicamanditsretentionintheskin”，EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,522,113-9；Meshulam,Y.,Kadar,T.,ffengier,A.,Dachir,S.,Levy,A.1993,uTransdermalpenetrationofphysostigmine:Effectsofoleicacidenhancer”，DrugDevelopmentResearch,284,510-515；Moreira,T.S.,deSousa,V.P.,Pierre,M.B.R.2010,uAnoveltransdermaldeliverysystemfortheanti¬inflammatorylumiracoxib:influenceofoleicacidoninvitropercutaneousabsorptionandinvivopotentialcutaneousirritation”，AAPSPharmSciTech,112,621-9。虽然DMSO是一种已被证实的渗透促进剂，但它通常不被使用，因为相关效应，在渗透穿过皮肤时，DMSO引起在口腔中难闻的味道阻碍了它的使用。而这可能是对许多透皮应用的关注点，在它作为灭鼠剂使用的情况下，直到死亡的时间和制剂的人性化是必须优先考虑的。在这方面，渗透研究和体内结果都表明它是所研究的用于证明进一步研究的胆钙化醇的最有效的渗透促进剂。[0342]最后，结果表明胆钙化醇的透皮递送具有提供替代抗凝引诱法的潜力。虽然引诱法已经成功地使用，但它们依赖于啮齿动物摄入致死量的诱饵。这个摄入是不能保证的以及可能会造成抗凝抗药性的发展。一个剂量的透皮应用可能是更有效率的递送毒素的方式;施用最佳的最小剂量可以减少浪费和不必要的接触环境。这种方法的难点是灭鼠剂的应用。然而，已经提出可以利用经皮递送的装置Goode，S.L.2010,“VertebrateTrap”，W02010106352Al，WorldIntellectualPropertyOrganizationGoode,S.L.2010年），“脊椎动物捕捉器”，W02010106352Al，世界知识产权组织）。基于这一点，胆钙化醇的经皮递送从而成为抗凝血诱饵的可行替代。[0343]E结论[0344]本研究的目的是确定合适的化学渗透促进剂，以促进作为灭鼠剂使用的胆钙化醇的经皮递送。[0345]通过体外和体内研究，Iml剂量的包含9%wv的胆钙化醇的50:50vv的DMSO乙醇，15%vv的PEG200的媒介物（相当于0.350kg的大鼠给药剂量为257mgkg被证明根据指导988EC提出的实验室药效指南判断是足够有效的。发现该剂量导致5只动物在施用3天内100%死亡。给药通过将Iml的制剂施加到动物的颈背进行，从而提供应用的可替代方法，以替代通常使用抗凝剂的灭鼠引诱方法。[0346]与实验室疗效评价平行，固定剂量法也被用于确定制剂的GHS分类。在5只动物中，施用Iml中1.5%wv的胆钙化醇剂量，被确定为明显毒性，属于第2类分类。[0347]在体内研究前，创建两个体外模型来筛选潜在的制剂。纤维素管模型表明了DMSO乙醇共溶剂将促进高胆钙化醇通量，而扩散池模型表明乙醇制剂将增加通量。纤维素管模型与体内数据具有更高的相关性，表明它是一个更准确的模型。[0348]研究表明根据指导胆钙化醇的透皮给药将会被归类为足够有效，从而提供替代抗凝剂诱饵的替代物，其活性成分和给药方式不同。[0349]实施例4-替代毒素[0350]各种替代毒素进行了实施例2的相应的体外实验，为了证明通过根据本发明组合物的使用同样提高它们被递送穿过合成膜的能力的程度。被测试的毒物是抗凝血剂华法林和联苯杀鼠奈。[0351]结果显不在图15和16和下表9:[0352][0353][0354]表9:[0355]上述结果表明华法林具有最高的药物通量。然而，华法林以每日小剂量是最有效的。[0356]实施例5-递送装置的实施例[0357]为了杀死目标动物，可以用于递送本发明的组合物到目标动物的递送装置的一些实施例如附图的图17-22所示。这些装置相当于我们早期的国际专利申请W02010106352所公开的脊椎动物捕捉器的几个示例性实施例，但是以说明的方式被包括在这里，非限制性的实施例。但应该理解的是，任何已知的通过递送一剂量的或大量的杀虫或灭害或包含其他毒剂组合物而运作的递送装置或啮齿动物捕捉器可以用于以类似的或相应的方式递送本发明的组合物。[0358]图17显示的是脊椎动物捕捉器，在这个实施例中，啮齿动物捕捉器1包括外壳2和加压推进剂或运载气体容器3。容器3还包含了一定量的根据本发明的灭害组合物，准备用于输送到外壳2中，以便施加到进入外壳内的动物的表面。外壳2包括具有第一开口端4和第二开口端5的中空管状构件。外壳2通过支撑物7和8安装在底座6上。气体容器3通过固定在外壳2上的夹子10安装在外壳2上。[0359]容器3包括喷嘴11。喷嘴11通过连接器元件13连接到导管或管12上。连接器元件13通过例如螺纹连接，或一些其它合适的连接装置可拆卸地连接到喷嘴11。[0360]容器3还包括一个能够感应容器3中的气体压力的压力传感器17,以及可以将指示容器3中的气体压力的无线电信号发射到例如底座、控制站或监控站未显示）的无线电发射器18。然而，将理解的是可以使用任何其他合适形式的传感器和发射器。[0361]外壳2还包括与无线电发射器20相结合的GPS接收器19,其中发射器20设置以发送指示捕捉器位置的无线信号到底座、控制站或监控站。再次，应当理解的是可以使用任何可替代地合适的位置确定机构和相关联的发射器。[0362]转向图18,其显示了图17的捕捉器的外壳2的部分截面图，导管12连接到位于外壳2下方的释放室14。释放室14经由开口15与外壳2的内部连通。开口15包括具有多个或穿孔的层流元件，以允许在压力容器3中的内容物通过释放室14进入外壳2。释放室14还容纳释放元件16，其控制容器3的内容流入释放室14。释放元件16连接到致动器未显示），该致动器响应接收自激活装置未显示）的指令而移动。外壳2还包括探测器21，该探测器是一种用于探测脊椎动物如啮齿动物）的存在的运动传感器。然而，可以理解，任何适当的探测器都可以使用。[0363]图17和18的上述捕捉器或组合物递送装置可以以各种方式进行修饰:例如，外壳2的管状构件可包括位于其第一开口端部和其第二开口端部之间的拱形中心段。这样一个结构的一个实施例在图22所示的实施方案的上下文中显示，并进一步讨论如下。另一个示例性的修饰是其中一种或优选两种的外壳2的管状构件的开口端部可以包括一个或多个阻挡条31，32,例如，从端部的一个侧面延伸到其另一个侧面。例如，这些阻挡条可以安装在延伸贯穿管状部件端部的壁的孔中。阻挡条优选地设置在基本上防止比啮齿动物大的动物进入外壳2的位置。这样一个采用这些阻挡条的结构的实施例在图19和22所示的实施方案的上下文中显示，并进一步讨论如下。[0364]图19和20显示了啮齿动物捕捉器1的第二实施方案。类似的标号已被用于两个实施方案相同的特征。在第二实施方案中，加压气体容器3容置于在底座6中形成的端口50中。端口50包括螺纹孔，以牢固地容纳容器3的螺纹喷嘴11。导管或管12从端口50延伸到释放室14在这些图中看不到）。另外，在本实施方案中，开口15被替换为位于外壳2的壁上的孔口51，并通过孔导管52连接到释放室14。阻挡条31和32垂直地延伸，并在外壳2的各端相邻。[0365]在图21和22中所示的第三实施方案中，底座6被替换为致动器壳体70。壳体包括用于容置容器3的喷嘴11的端口71。如前面的实施方案中，端口71包括与容器3的互补螺纹喷嘴11接合的螺纹孔。壳体70包括用于传送容器的内容物-其包括根据本发明的灭害组合物-到位于外壳2的下面的释放室的通道未示出）。[0366]在使用中，含有本发明的组合物的容器3连接到连接器13或端口50或71。捕捉器的控制器适于周期性地驱动释放构件，使得一剂量的组合物从容器3通过释放室14和开口15或孔口51释放到外壳2中。例如，组合物中包括引诱剂或信息素组分，因为该组分优选风媒，从而它可以从外壳2发散到周围空气中以吸引啮齿动物进入捕捉器中。可替代地或附加地，一些其他合适的诱饵形式可以设置在外壳内以引诱啮齿动物进入捕捉器中。[0367]随着或当啮齿动物进入外壳2,它将驱动第一传感器，传感器传送信号到控制器。假如第一传感器保持被驱动，激活第二传感器引起控制器移至释放室，以使灭害组合物从压力容器3流入外壳2中。控制器适合于在预设的时间内驱动释放室，相当于给予啮齿动物足够量的致死毒药。一旦过了预设的时间，释放室恢复到它的初始位置以阻塞导管2并阻止组合物进一步地进入外壳2。控制器被编程以等待预设时间段，之后它再一次按照接收到第一传感器和第二传感器的信号行动。这将留给啮齿动物离开捕捉器的时间，从而防止被递送到动物的组合物的毒素组分比必要的杀死啮齿动物的组合物的毒素组分多。[0368]如上所述，根据本发明和其各种实施例的多个方面，上述那些递送装置的各种替代的类型、结构和布置可以用于递送组合物，或实施方法或用途。[0369]应当理解的是，本发明的优选实施方案、特征和方面的上述描述，以及其示例性实施例，已通过非限制性的例子进行具体描述和讨论，并且可以从具体描述和讨论作出各种各样的修饰，其同时在本发明如附加的权利要求限定的范围内。

权利要求：1.一种用于杀死动物的组合物，包括：i包含一种或多种对动物有毒的药剂的毒素组分;和ii用于毒素组分的载体系统；其中载体系统ii包括：a用于毒素组分的至少一种溶剂或分散剂，和⑹至少一种皮肤扰乱组分。2.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一种载体系统的皮肤扰乱组分是一种物质，并以能促进毒素的经皮渗透进入和或穿过动物皮肤的量存在。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中被杀死的动物是目标动物，一种或多种毒剂选自特异性作用于目标动物以及对除了目标动物外对其他动物基本上无毒的毒素。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述毒素组分基本上是不溶于水的。5.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中一种或多种毒剂选自以下的一种或多种:胆钙化醇、25-羟基胆钙化留醇、骨化醇、钙化醇、抗凝血剂、金属磷化物，α-安妥、砷化合物、钡化合物、铊化合物、溴鼠胺、氯醛糖、鼠立死、1，3-二氟-2-丙醇、异狄氏剂、氟乙酰胺、毒鼠磷、白磷、灭鼠优、海葱糖苷、氟乙酸钠、士的宁、四亚甲基二砜四胺、氰化氢、氰化钠、氰化钾，和细菌或病毒毒素。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述毒剂是胆钙化醇或25-羟基胆钙化留醇维生素D3。7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述毒素组分是以占组合物重量的约0.001%至约90%的量存在于组合物中。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述毒素组分以占组合物重量的约1%至约60%的量存在于组合物中。9.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中选择组合物中毒素组分的浓度，以使递送到动物的给定的单剂量或者单次施用的组合物具有致死量的毒素组分，并且基本不超过致死量。10.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述皮肤扰乱组分包括非质子溶剂。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述皮肤扰乱组分包括一种或多种的选自以下组的物质:亚砜、酰胺类、烃类、酮类、醚类。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述皮肤扰乱组分是二甲基亚砜DMSO。13.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述皮肤扰乱组分是以占载体系统本身重量的约1%至约99%的量存在于组合物中。14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述皮肤扰乱组分是以占载体系统本身重量的约20、30或40%至约70、80或90%的量存在于组合物中。15.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述载体系统的溶剂或分散剂以占载体系统本身重量的约1%至约99%的量存在于组合物中。16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述载体系统的溶剂或分散剂以占载体系统本身重量的约10或25%至约60或70%的量存在于组合物中。17.根据前述权利要求任一项所述的组合物，进一步包括一种或多种的信息素例如性信息素或其他具有引诱力的化合物。18.根据前述权利要求任一项所述的组合物，进一步包括一种或多种选自以下的任意的辅助组分：i皮肤渗透促进剂；ii润湿剂；iii粘度调节剂；iv共溶剂；V其他助剂，其选自一种或多种的乳化剂、稳定剂、防腐剂、软化剂、香料、着色剂或染料、PH调节剂、凝胶形成剂、发泡剂、药物；vi递送促进组分，选择一种或多种的气溶胶喷射剂。19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述组合物包括一种或多种选自以下的任意的皮肤渗透促进剂：-脂肪酸类、2-吡咯烷酮、丙二醇、醇类、二醇类、乙二醇醚、甘油缩甲醛、聚乙二醇、液体聚氧乙二醇、吡咯烷酮、丙酮、乙腈、酰胺类、邻苯二甲酸酯类、磷脂、天然油、氮酮、萜烯类和萜类、精油、尿素、水。20.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述组合物是用于杀死选自由啮齿动物、有袋动物、兔科和鼬科组成的组的有害动物。21.—种杀死动物的方法，包括递送，优选局部施用，到动物皮肤权利要求1-20中任一项所述的组合物。22.—种经皮递送到动物血液一种或多种毒剂的方法，所述方法包括将权利要求1-20中任一项所述的组合物施用到动物皮肤。23.根据权利要求1-20中任一项所述的组合物作为灭害剂或灭害组合物的应用。24.根据权利要求1-20中任一项所述的组合物的应用，用于将一种或多种的毒剂经皮递送到动物的血液。25.—种用于一种或多种毒剂的载体系统的应用，用于将一种或多种的毒剂经皮递送到动物的血液，其中载体系统包括：a用于一种或多种毒剂的至少一种溶剂或分散剂，和⑹至少一种皮肤扰乱组分，以及提供作为或在组合物中用于施加到动物皮肤的一种或多种毒剂和载体系统。26.—种通过递送一种或多种毒剂到动物皮肤以杀死动物的装置，所述装置包括：i动物可以进入的外壳；ii包含一定量的根据权利要求1-20中任一项所述的组合物的容器机构;和ii用于递送到动物皮肤一定量的所述的组合物的递送机构。27.—种组合物，或方法，或组合物的应用，或载体系统的应用，基本上如本文所述。

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