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申请/专利权人：艾德里诺医药公司

摘要：本发明的主题内容是一种抗肾上腺髓质素ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其用于在需要的患者中干预和治疗充血。

主权项：1.抗肾上腺髓质素（ADM）抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架在制备药物中的用途，所述药物用于在患有心力衰竭或肾脏疾病的患者中治疗充血，其中所述抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig支架结合到肾上腺髓质素的N-末端部分（第1-21位氨基酸）：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC（SEQIDNo.22），并且，其中所述患者对利尿剂有耐药性或者是利尿剂疗法的无应答者。

全文数据：用于干预和治疗需要的患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig支架技术领域本发明的主题内容是一种用于干预和治疗需要的患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架。背景技术肾上腺髓质素ADM这种肽在1993年首次被描述Kitamura等，1993.BiochemBiophysResComm1922:553-560为一种包含52个氨基酸的新的降血压肽，其已从人嗜铬细胞瘤细胞系分离SEQIDNo.：20。在同一年，编码包含185个氨基酸的前体肽的cDNA和该前体肽的完整氨基酸序列也被描述。所述前体肽尤其是在N-末端包含21个氨基酸的信号序列，被称为“肾上腺髓质素前肽原”pre-proADM。在本说明书中，具体指定的所有氨基酸位置通常涉及所述包含185个氨基酸的pre-proADM。肾上腺髓质素ADM是一种包含52个氨基酸的肽SEQIDNO：20并且包含pre-proADM的第95至第146位氨基酸，它通过蛋白水解切割从pre-proADM形成。到目前为止，实质上从pre-proADM的切割形成的肽片段中只有几个片段已被更精确地研究，特别是生理活性肽ADM和“PAMP”，后者是跟在pre-proADM中信号肽的第21个氨基酸之后包含20个氨基酸22-41的肽。ADM在1993年的发现和表征引发了密集的研究活动，其结果已被概述在各种不同的综述文章中，在本说明书的上下文中，可以具体参考在发行物“Peptides”中找到的具体专注于ADM的文章Takahashi2001.Peptides22:1691；Eto2001.Peptides22:1693-1711。另一份综述是Hinson等，2000Hinson等，2000.EndocrineReviews212:138-167。在到目前为止的科学研究中，尤其已发现ADM可以被当作多功能调控肽。其以被甘氨酸延伸的无活性形式释放到循环中Kitamura等，1998.BiochemBiophysResCommun2442:551-555。也存在特异性针对ADM并且可能也调节ADM的效应的结合蛋白Pio等，2001.TheJournalofBiologicalChemistry27615:12292-12300。ADM以及PAMP的在迄今为止的研究中最为重要的生理效应，是影响血压的效应。因此，ADM是一种有效的血管舒张剂，并因此可以将所述降血压效应与ADM的C-末端部分中的特定肽区段相关联。此外已发现，上面提到的从pre-proADM形成的生理活性肽PAMP同样表现出降血压效应，尽管它似乎具有不同于ADM的作用机制除了上面提到的综述文章Eto等，2001和Hinson等，2000之外，也参见Kuwasaki等，1997.FEBSLett4141:105-110；Kuwasaki等，1999.Ann.Clin.Biochem.36:622-628；Tsuruda等，2001LifeSci.692:239-245和EP-A20622458。此外还已发现，可以在循环和其他生物液体中测量的ADM的浓度，在许多病理状态下显著高于在健康对照对象中发现的浓度。因此，患有充血性心力衰竭、心肌梗塞、肾脏疾病、高血压障碍、糖尿病、处于急性休克期和处于脓毒症和脓毒性休克中的患者的ADM水平显著提高，尽管程度不同。在某些所述病理状态下PAMP浓度也提高，但血浆水平相对于ADM较低Eto2001.Peptides22:1693-1711。已报道，在脓毒症中观察到ADM异常高的浓度，并且在脓毒性休克中浓度最高Eto2001.Peptides22:1693-1711；Hirata等，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism814:1449-1453；Ehlenz等，1997.ExpClinEndocrinolDiabetes105:156-162；Tomoda等，2001.Peptides22:1783-1794；Ueda等，1999.Am.J.Respir.Crit.CareMed.160:132-136和Wang等，2001.Peptides22:1835-1840。在患有心力衰竭的患者中ADM的血浆浓度升高，并且与疾病严重性相关Hirayama等，1999.JEndocrinol160:297–303；Yu等，2001.Heart86:155–160。高的血浆ADM在这些对象中是独立的负面预后指示物Poyner等，2002.PharmacolRev54:233–246。在几项研究中探究了MR-proADMSEQIDNo.：33在心力衰竭中的作用。在BACH研究中Maisel等，2010.J.Am.Coll.Cardiol.55:2062–2076，MR-proADM对90天死亡具有强有力的预后性，增添了超越利尿钠肽的预后价值。来自于PRIDE研究的后续数据Shah等，2012.Eur.HeartJ.33:2197–2205巩固了MR-proADM的预后作用；在患者中，对于1年死亡率来说，MR-proADM具有最好的曲线下面积AUC。类似地，在患有慢性心力衰竭CHF的患者中MR-proADM的水平与疾病严重性强烈相关，并且所述肽的水平升高与随访的12个月死亡的风险提高强烈相关vanHaehling等，2010.EuropeanJournalofHeartFailure12:484–491；Adlbrecht等，2009.EuropeanJournalofHeartFailure11:361–366。在患有急性失代偿性心力衰竭的患者中，在治疗期间对MR-proADM进行了调查Boyer等，2012.CongestHeartFail182:91-97；在急性治疗期间MR-proADM水平倾向于提高的患者具有与持久充血相关的发现。在治疗后12-24小时的时间段中，MR-proADM升高的患者具有增加的外周水肿。Kaiser等，测量了具有单室心的患者中的MR-proADMKaiser等，2014.EuropJHeartFailure16:1082-1088。在具有Fontan循环衰竭表现出腹水和外周水肿的患者中的水平与没有Fontan衰竭的患者相比明显更高。此外，Eisenhut推测引起肾上腺髓质素水平降低的治疗是否可以在肺炎和脓毒症中降低肺泡水肿的严重性和程度Eisenhut2006.CritCare10:418。在本领域中还已知一种在生物液体中鉴定肾上腺髓质素免疫反应性的方法，用于诊断目的，特别是在脓毒症诊断、心脏诊断和癌症诊断的范围内。根据所述发明，特别是使用免疫测定法测量了含有完整肾上腺髓质素前肽原的氨基酸45-92的肾上腺髓质素前肽的中央区部分肽SEQIDNo.33，所述免疫测定法使用特异性识别mid-proADM序列的至少一种标记的抗体来工作WO2004090546。WO2004097423描述了针对肾上腺髓质素的抗体用于心血管疾病的诊断、预后和治疗的用途。在本领域中也描述了通过阻断ADM受体来治疗疾病例如WO2006027147、PCTEP2005012844。所述疾病可以是脓毒症、脓毒性休克、心血管疾病、感染、皮肤疾病、内分泌疾病、代谢疾病、胃肠疾病、癌症、炎症、血液系统疾病、呼吸系统疾病、肌肉骨骼疾病、神经疾病、泌尿系统疾病。对于脓毒症的早期阶段来说，已报道ADM改善心脏功能和肝、脾、肾和小肠中的血液供应。抗ADM中和抗体在脓毒症的早期阶段中中和上述效应Wang等，2001.Peptides22:1835-1840。对于其他疾病来说，ADM的阻断可能在一定程度上是有益的。然而，如果ADM被完全中和，它也可能是有害的，因为一定量的ADM可能为几种生物功能所需。在许多报告中强调，ADM的给药在某些疾病中可能是有益的。与此相反，在其他报告中报道了ADM当在某些病症中给药时是危及生命的。WO2013072510描述了一种非中和性抗ADM抗体，其用于治疗患者的严重慢性或急性疾病或急性病症，用于降低所述患者的死亡风险。WO2013072511描述了一种非中和性抗ADM抗体，其用于治疗患者的慢性或急性疾病或急性病症，用于预防或减轻器官功能障碍或器官衰竭。WO2013072512描述了一种非中和性抗ADM抗体，其是提高肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期t12半保留时间的ADM稳定化抗体。这种ADM稳定化抗体将ADM的生物活性阻断到低于80％。WO2013072513描述了一种非中和性抗ADM抗体，其用于治疗患者的急性疾病或病症，用于使循环稳定。WO2013072514描述了一种非中和性抗ADM抗体，其用于在患有慢性或急性疾病或急性病症的患者中调节流体平衡。发明内容根据本发明，已发现抗ADM抗体，或结合到ADM的抗ADM抗体片段，或结合到ADM的抗ADM非Ig支架的给药可用于干预和治疗需要的患者的充血。在整个本说明书中，根据本发明的“抗体”或“抗体片段”或“非Ig支架”能够结合ADM，因此针对ADM，并且因此可以被称为“抗ADM抗体”、“抗ADM抗体片段”或“抗ADM非Ig支架”。与例如利尿剂的给药相比，抗ADM抗体或结合到ADM的抗ADM抗体片段或结合到ADM的抗ADM非Ig支架的给药的优点是肾脏保护作用。所述抗ADM抗体，或结合到ADM的抗ADM抗体片段，或结合到ADM的抗ADM非Ig支架对肾脏无害，因此在这一方面预期没有副作用。根据本发明，抗ADM抗体或结合到ADM的抗ADM抗体片段或结合到ADM的抗ADM非Ig支架的给药优选为系统性施用。在特定实施方式中，所述抗ADM抗体，或结合到ADM的抗ADM抗体片段，或结合到ADM的抗ADM非Ig支架可以被给药到具有可能引起充血的血管屏障功能障碍或内皮功能障碍的患者。血管屏障功能障碍或内皮功能障碍是内皮血管的内衬的系统性病理状态，并且可以被宽泛地定义为由内皮产生的或作用于内皮的血管舒张和血管收缩物质之间的失衡Deanfield等，2005.JHypertens231:7–17。内皮细胞的正常功能包括介导血凝、血小板粘附、免疫功能和控制血管内和血管外空间的体积和电解质含量。内皮是内衬整个心血管系统并调控许多过程包括血管紧张度,血栓形成,血管生成和炎症的细胞单层。已显示内皮细胞在表型上是动态的，并且对各种不同的局部和系统性刺激做出响应，能够在静态和活化状态之间转变Colombo等，2015.CurrHeartFailRep.123:215–222。近年中，新兴的研究证实内皮功能障碍是心血管疾病包括高血压、动脉粥样硬化和充血性心力衰竭的主要贡献者Gutierrez等，2013.EuropeanHeartJournal34:3175–3181。内皮严密控制流体从循环到周围组织的交换，并且这种屏障的功能障碍引起不受控制的流体外渗，可能引起充血和或水肿。水肿例如肺水肿的常见特点是对水和低分子量溶质的通透性提高Rocker等，1987.Thorax42:620-23。内皮功能障碍可能由几种疾病过程引起和或对几种疾病过程有贡献，正如在高血压、高胆固醇血症、糖尿病或脓毒性休克中发生的。内皮功能障碍是引起冠状动脉疾病和其他动脉硬化疾病的主要病理生理机制。从在脓毒症脓毒性休克模型中的临床前实验可知，抗ADM抗体的给药引起血浆bio-ADM浓度的提高实施例8，图9，并且这与存活率提高相符Struck等，2013.IntensiveCareMedExp11:22。据认为，隐含在这种效应之下的机制如下：所述抗体在i.v.给药时，由于它的尺寸而不能跨过内皮屏障进入间隙，而是保留在血液循环中。相反，作为小肽的ADM可以自由地扩散跨过所述内皮屏障。因此，所述抗体当以超过内源ADM的极大摩尔过量给药时，事实上结合了血浆中的所有ADM，并且作为达到结合平衡的简单结果，导致ADM从间隙易位到血液循环。位于间隙的ADM可以结合到血管平滑肌细胞并诱导松弛，引起血管舒张。这被所述抗体的给药降低。另一方面，血浆中的ADM结合到内皮细胞并由此稳定化或甚至恢复血管完整性。因此，当作为给药所述抗体的结果血浆ADM水平提高时，这种功能被强化，所述抗体是非中和性抗体。最后，所述抗体与ADM的结合减少了ADM的蛋白水解衰减。令人吃惊的是，我们已在PROTECT研究实施例6和BIOSTAT研究实施例7中观察到，在患有心力衰竭的对象中bio-ADM浓度随着充血的存在和严重性而提高，尽管他们使用利尿剂治疗。因此，这些患者中bio-ADM的提高是身体对组织充血的反调控。然而，所述自然提高不足以有效地实现这种反调控。在脓毒症中也发生组织充血。实施例5、9和10证实了在脓毒症动物模型中抗ADM抗体的给药引起受损的血管完整性的恢复。由于在脓毒症和心力衰竭两种组织充血的平行机制，本领域专业人员可以相信，与在脓毒症脓毒性休克中相似，抗ADM抗体的给药在治疗心力衰竭中的充血中必定是有益的。在特定实施方式中，所述抗ADM抗体，或结合到ADM的抗ADM抗体片段，或结合到ADM的抗ADM非Ig支架可以被给药到患者，在伴随诊断方法的帮助下用于充血的干预和治疗。肾上腺髓质素前肽或其至少5个氨基酸的片段可用作充血的早期替代标志物，从而指导充血的治疗和干预，其包括：·确定从所述对象获得的体液中肾上腺髓质素前肽或其至少5个氨基酸的片段的水平；以及a将所述肾上腺髓质素前肽或其片段的水平与所述对象中的充血程度或诊断充血相关联，其中高于一定阈值的高水平指示了充血或充血程度，或b将所述肾上腺髓质素前肽或其片段的水平与所述对象中充血的治疗或干预和治疗的需求或成功相关联，其中低于一定阈值的水平预测了充血的治疗或干预和治疗的成功，并且其中高于一定阈值的水平指示了对充血的治疗或干预和治疗的需求，或c将所述肾上腺髓质素前肽或其片段的水平与充血的治疗或干预和治疗后充血的减轻或充血的残留的预测相关联，其中高于一定阈值的高水平预测了充血的治疗或干预和治疗后充血的残留，而低于一定阈值的水平预测了充血的治疗或干预和治疗后充血的减轻，或d将所述肾上腺髓质素前肽或其片段的水平与充血的治疗或干预和治疗后充血的减轻或充血的残留相关联，其中高于一定阈值的高水平指示充血的治疗或干预和治疗后充血的残留，而低于一定阈值的水平指示充血的治疗或干预和治疗后充血的减轻，或e将所述肾上腺髓质素前肽或其片段的水平与出院决定的评估相关联，其中高于一定阈值的高水平意味着所述对象不应该出院，并且其中低于一定阈值的水平意味着所述对象可以出院，其中所述肾上腺髓质素前肽或片段选自根据SEQIDNo.31的肾上腺髓质素前肽，或根据SEQIDNo.：32的PAMP，或根据SEQIDNo.：33的MR-proADM，或根据SEQIDNo.：20的ADM-NH2或根据SEQIDNo.：34的ADM-Gly，或根据SEQIDNo.：35的CT-proADM。这种方法被详细描述在欧洲专利申请EP16199092和EP16178725中，并通过参考并入本文。在上述诊断方法中提到的治疗和干预是所述抗ADM抗体，或结合到ADM的抗ADM抗体片段，或结合到ADM的抗ADM非Ig支架的给药。充血严重性、充血程度、充血度、充血等级等，在整个本申请中同义使用。成熟ADM、bio-ADM和ADM-NH2在整个本申请中同义使用，并且是根据SEQIDNo.：20的分子。在急性心力衰竭和心力衰竭的背景中，特别是在患有急性心力衰竭的对象和或患有表现出恶化征兆的心力衰竭的对象和或具有心力衰竭或急性心力衰竭的症状的对象中，肾上腺髓质素前肽或其片段是充血的早期、定量且准确的替代物。在急性心力衰竭或心力衰竭的背景中充血的早期且准确的替代物意味着它们的浓度和或免疫反应性水平反映了充血程度。如果所述肾上腺髓质素前肽或其片段的水平高于一定阈值水平，则给药所述抗ADM抗体，或结合到ADM的抗ADM抗体片段，或结合到ADM的抗ADM非Ig支架作为充血的治疗或干预。这意味着在本发明的主题内容的特定实施方式中，所述抗ADM抗体或结合到ADM的抗ADM抗体片段或结合到ADM的抗ADM非Ig支架用于在患者中干预和治疗充血，其中从所述患者获取的体液样品表现出高于一定阈值的提高水平的proADM和或其具有至少5个氨基酸的片段。因此，使用所述proADM和或片段的诊断方法用作伴随诊断方法。在所述诊方法的特定实施方式中，所述proADM和或其具有至少5个氨基酸的片段选自：SEQIDNo.31proADM：164个氨基酸preproADM的第22-185位ARLDVASEFRKKWNKWALSRGKRELRMSSSYPTGLADVKAGPAQTLIRPQDMKGASRSPEDSSPDAARIRVKRYRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGYGRRRRRSLPEAGPGRTLVSSKPQAHGAPAPPSGSAPHFLSEQIDNo.32肾上腺髓质素前肽N-20端肽，PAMP：preproADM的22-41为氨基酸ARLDVASEFRKKWNKWALSRSEQIDNo.33中段肾上腺髓质素前肽，MR-proADM：preproADM的第45-92位氨基酸ELRMSSSYPTGLADVKAGPAQTLIRPQDMKGASRSPEDSSPDAARIRVSEQIDNo.20成熟肾上腺髓质素成熟ADM；酰胺化ADM；bio-ADM：第95-146位氨基酸-CONH2YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY-CONH2SEQIDNo.34肾上腺髓质素1-52-GlyADM1-52-Gly：preproADM的第95-147位氨基酸YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGYGSEQIDNo.35C-末端肾上腺髓质素前肽，CT-proADM：preproADM的148-185位氨基酸RRRRRSLPEAGPGRTLVSSKPQAHGAPAPPSGSAPHFL在所述诊断方法的特定实施方式中，所述proADM和或其具有至少5个氨基酸的片段选自成熟ADM-NH2SEQIDNo.20、ADM1-52-GlySEQIDNo.34、MR-proADMSEQIDNo.33和CT-proADMSEQIDNo.35。在所述诊断方法的特定实施方式中，确定成熟ADM-NH2SEQIDNo.20和或ADM1-52-GlySEQIDNo.34的免疫反应性水平或MR-proADMSEQIDNo.33的免疫反应性水平或CT-proADMSEQIDNo.35的免疫反应性水平，并将其与所述患者对治疗或干预的需求相关联，其中如果所述对象的体液中成熟ADM-NH2SEQIDNo.20和或ADM1-52-GlySEQIDNo.34的免疫反应性水平或MR-proADMSEQIDNo.33的免疫反应性水平或CT-proADMSEQIDNo.35的免疫反应性水平高于阈值，则所述患者被鉴定为具有这种需求。在所述诊断方法的特定实施方式中，使用选自下述的至少一种结合剂来确定proADM和或其片段的水平：结合到成熟ADM-NH2SEQIDNo.20和或ADM1-52-GlySEQIDNo.34的序列内包含的区域的结合剂，和结合到成熟ADM-NH2SEQIDNo.20和或ADM1-52-GlySEQIDNo.34的序列内包含的区域的第二结合剂。在所述诊断方法的特定实施方式中，使用选自下述的至少一种结合剂来确定proADM和或其片段的水平：结合到MR-proADMSEQIDNo.33的序列内包含的区域的结合剂，和结合到MR-proADMSEQIDNo.33的序列内包含的区域的第二结合剂。在所述诊断方法的特定实施方式中，使用选自下述的至少一种结合剂来确定proADM和或其片段的水平：结合到CT-proADMSEQIDNo.35的序列内包含的区域的结合剂，和结合到CT-proADMSEQIDNo.35的序列内包含的区域的第二结合剂。在本发明的诊断方法的特定实施方式中，主题内容是一种根据本发明的方法，其中所述片段可以选自根据SEQIDNo.：33的MR-proADM或根据SEQIDNo.：20的成熟ADM-NH2。本发明的诊断方法的主题内容是一种根据所述诊断方法的方法，其中使用肾上腺髓质素前肽或其至少5个氨基酸的片段的结合剂来确定肾上腺髓质素前肽或其至少5个氨基酸的片段的水平。本发明的诊断方法的主题内容是一种根据所述诊断方法的方法，其中所述结合剂选自结合到肾上腺髓质素前肽或其至少5个氨基酸的片段的抗体、抗体片段或非Ig支架。在一个特定实施方式中，根据本发明的体液是血液样品。血液样品可以选自全血、血清和血浆。在所述诊断方法的特定实施方式中，所述样品选自人柠檬酸盐血浆、肝素血浆和EDTA血浆。在本发明的特定实施方式中，所述抗ADM抗体或结合到ADM的抗ADM抗体片段或结合到ADM的抗ADM非Ig支架用于在根据本发明的任何实施方式的患者中干预和治疗充血，其中所述患者对利尿剂具有耐药性或者是利尿剂治疗的无应答者。本发明的另一个特定实施方式涉及所述抗肾上腺髓质素抗体，或抗肾上腺髓质素抗体片段，或抗ADM非Ig支架，其用于在需要的患者中干预和治疗充血，其中所述抗ADM抗体，或抗ADM片段，或抗ADM非Ig支架结合到肾上腺髓质素的N-末端部分aa1-21：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCSEQIDNo.22并且其中所述患者对利尿剂具有耐药性或者是利尿剂治疗的无应答者。术语“利尿剂耐药性”通常被定义为尽管自由使用利尿剂，但不能减少细胞外流体体积Ravnan等，2002.CHF8:80-85。Epstein等将利尿剂耐药性定义为在每日两次给药160-mg口服呋喃苯胺酸药剂的72小时内不能排泄至少90mmol钠Epstein等，1977.CurrTherRes.21:656-667。对利尿药的适应性和利尿剂耐药性可能由相似的机制引起。利尿剂适应性可以被分类为在利尿作用期间发生的适应性、在短期内引起钠潴留引起“利尿剂后NaCl潴留”的适应性和长期增加钠潴留的适应性“制动现象”。肾脏适应于长期利尿剂治疗的方式是：首先，在利尿作用位点下游的肾单位区段在利尿剂给药期间由于递送的NaCl载量增加而增加NaCl再吸收。其次，当肾小管中的利尿剂浓度下降时，肾小管起到保留Na的作用，直至给药下一剂利尿剂。第三，所述利尿剂增加肾的NaCl排泄的能力随时间下降，这是由细胞外流体体积的减损和肾小管本身的结构和功能变化两者引起的效应。这些适应性都提高NaCl再吸收速率并钝化利尿剂疗法的有效性。对于综述，参见Ellison1999.SeminNephrol.196:581-97和DeBruyne2003.PostgradMedJ79:268–271。尽管难以定量，但据认为在具有充血性HF的三位患者中有一位发生利尿剂耐药性。心力衰竭代表了在其中观察到利尿剂耐药性的最常见的临床情境。在轻度充血性HF中，只要肾功能被保留，通常不会遇到利尿剂耐药性。然而，在中度和重度充血性HF患者中，利尿剂耐药性更频繁地发生，并且通常变成临床难题Brater1985.Drugs30:427-443；Taylor2000CardiolRev.8:104-114。在所述诊断方法的特定实施方式中，将一种测定法用于确定proADM和或其具有至少5个氨基酸的片段的水平，其中所述测定法的测定灵敏度能够定量健康对象的成熟ADM-NH2，并且为35％或血清肌酸酐SCr提高50％KidneyInternationalSupplements,Vol.2,Issue1,March2012,pp.19-36。AKI是大量急性肾脏疾病和障碍AKD中的一种，并且可以伴有或不伴有其他急性或慢性肾脏疾病和障碍发生。AKI被定义为肾功能降低，包括GFR降低和肾衰竭。用于AKI的诊断和AKI的严重性阶段的判据是基于SCr和尿排出量的变化。在AKI中，不需要结构性判据但是可能存在，但发现在7天内血清肌酸酐SCr提高50％或提高0.3mgdl26.5μmoll或少尿。AKD可能发生在具有创伤、中风、脓毒症、SIRS、脓毒性休克、急性心肌梗塞MI、MI后、局部和系统性细菌和病毒感染、自体免疫疾病、烧伤患者、手术患者、癌症、肝病、肺病的患者中，以及在接受肾毒素例如环孢霉素、抗生素包括氨基糖苷类抗生素，和抗癌药物例如顺铂的患者中。肾衰竭是AKI的一个阶段，并被定义为GFR50％、最优选地100％。在一个特定实施方式中，优选地使用根据本发明的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述抗肾上腺髓质素抗体或所述抗肾上腺髓质素抗体片段或非Ig支架是ADM稳定化抗体或肾上腺髓质素稳定化抗体片段或肾上腺髓质素稳定化非Ig支架，其将血清、血液、血浆中肾上腺髓质素的半衰期t12；半保留时间增加至少10％、优选地至少50％、更优选地50％、最优选地100％。ADM的半衰期半保留时间可以在人血清、血液或血浆中，在分别不存在和存在ADM稳定化抗体或肾上腺髓质素稳定化抗体片段或肾上腺髓质素稳定化非Ig支架的情况下，使用用于ADM定量的免疫测定法来确定。可以进行下述步骤：-可以将ADM在分别不存在和存在ADM稳定化抗体或肾上腺髓质素稳定化抗体片段或肾上腺髓质素稳定化非Ig支架的情况下在人柠檬酸盐血浆中稀释，并且可以在24℃下温浴。-在所选时间点例如在24小时内获取等分试样，并且可以通过在-20℃下冷冻来停止所述等分试样中ADM的降解。-如果所选的测定法不受所述稳定化抗体影响，可以通过hADM免疫测定法直接确定ADM的量。或者，可以将所述等分试样用变性剂如HCl处理，并在澄清所述样品例如通过离心后，可以将pH中和，并通过ADM免疫测定法定量ADM。或者，可以将非免疫测定技术例如RP-HPLC用于ADM定量。-对于在分别不存在和存在ADM稳定化抗体或肾上腺髓质素稳定化抗体片段或肾上腺髓质素稳定化非Ig支架的情况下温浴的ADM，计算ADM的半衰期。-计算稳定化的ADM与在不存在ADM稳定化抗体或肾上腺髓质素稳定化抗体片段或肾上腺髓质素稳定化非Ig支架的情况下温浴的ADM相比半衰期的增加。ADM的半衰期的两倍的提高是半衰期增加100％。半衰期半保留时间被定义为在指定流体或血液中指定化学品或药物的浓度降低到它的基线浓度的一半所花费的时间长度。可用于确定肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期半保留时间的测定法，描述在实施例3中。在优选实施方式中，所述抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig支架是非中和性抗体、片段或支架。中和性抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig支架将ADM的生物活性阻断几乎100％，至少超过90％，优选地至少超过95％。换句话说，这意味着所述非中和性抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig支架将ADM的生物活性阻断少于100％，优选地少于95％，优选地少于90％。在其中所述非中和性抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig支架将ADM的生物活性阻断少于95％的实施方式中，将ADM的生物活性阻断超过95％的抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig支架将在所述实施方式的范围之外。在一个实施方式中，这意味着所述生物活性被降低95％或更少但不是更多，优选地90％或更少、更优选地80％或更少、更优选地50％或更少但不是更多。在本发明的一个实施方式中，所述非中和性抗体是结合到成熟人ADM的第1-42位氨基酸序列SEQIDNo.：23内、优选地成熟人ADM的第1-32位氨基酸序列SEQIDNo.：28内的至少5个氨基酸的区域的抗体，或结合到成熟鼠ADM的第1-40位氨基酸序列SEQIDNo.：29内、优选地成熟鼠ADM的第1-31位氨基酸序列SEQIDNo.：30内的至少5个氨基酸的区域的抗体。在本发明的另一个优选实施方式中，所述非中和性抗体是结合到成熟人ADM的第1-42位氨基酸序列SEQIDNo.：23内、优选地成熟人ADM的第1-32位氨基酸序列SEQIDNo.：28内的至少4个氨基酸的区域的抗体，或结合到成熟鼠ADM的第1-40位氨基酸序列SEQIDNo.：29内、优选地成熟鼠ADM的第1-31位氨基酸序列SEQIDNo.：30内的至少4个氨基酸的区域的抗体。成熟人ADM的第1-32位氨基酸：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQSEQIDNo.：28成熟鼠ADM的第1-40位氨基酸YRQSMNQGSRSNGCRFGTCTFQKLAHQIYQLTDKDKDGMASEQIDNo.：29成熟鼠ADM的第1-31位氨基酸YRQSMNQGSRSNGCRFGTCTFQKLAHQIYQLSEQIDNo.：30在根据本发明的特定实施方式中，使用一种非中和性抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig支架，其中所述抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段将ADM的生物活性阻断少于80％，优选地少于50％基线值的。必须理解，所述ADM的生物活性的有限阻断意味着生物活性的降低，即使在所述抗体、片段或支架的过量浓度下，意味着所述抗体、片段或支架相对于ADM过量的情况下，也发生。所述有限阻断是所述特定实施方式中所述ADM结合剂本身的固有性质。这意味着所述抗体、片段或支架分别具有80％或50％的最大抑制。在优选实施方式中，所述抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig支架阻断ADM的生物活性降低ADM的生物活性至少5％。上面的陈述分别意味着仍然存在大约20％或50％或甚至95％的残留ADM生物活性。因此，根据本发明，所述提供的抗ADM抗体、抗ADM抗体片段和抗ADM非Ig支架不中和相应的ADM生物活性。所述生物活性被定义为物质在体内或体外例如在测定法中，在其相互作用后对活生物体或组织或器官或功能性单元呈现的效应。在ADM生物活性的情况下，这可能是ADM在人重组肾上腺髓质素受体cAMP功能性测定法中的效应。因此，根据本发明，生物活性通过肾上腺髓质素受体cAMP功能性测定法来定义。为了在这种测定法中确定ADM的生物活性，可以进行下述步骤：-在所述人重组肾上腺髓质素受体cAMP功能性测定法中使用ADM进行剂量响应曲线。-可以计算半最大cAMP刺激的ADM浓度。-在恒定的半最大cAMP刺激ADM浓度下，分别通过ADM稳定化抗体或肾上腺髓质素稳定化抗体片段或肾上腺髓质素稳定化非Ig支架进行剂量响应曲线最高100μgml的终浓度。所述ADM生物测定法中50％的最大抑制意味着所述抗ADM抗体或所述抗肾上腺髓质素抗体片段或所述抗肾上腺髓质素非Ig支架分别将ADM的生物活性阻断到基线值的50％。所述ADM生物测定法中80％的最大抑制意味着所述抗ADM抗体或所述抗肾上腺髓质素抗体片段或所述抗肾上腺髓质素非Ig支架分别将ADM的生物活性阻断到80％。这是在阻断ADM的生物活性不超过80％的意义之内。这意味着仍存在大约20％的残留ADM生物活性。然而，通过本说明书并且在上文中，对于本文中公开的抗ADM抗体、抗ADM抗体片段和抗ADM非Ig支架来说，表述“阻断ADM的生物活性”应该被理解为最多只是将ADM的生物活性从100％降低到20％的残留ADM生物活性，优选地将ADM生物活性从100％降低到50％的残留ADM生物活性；但在任何情况下均有可以如上详述确定的ADM生物活性残留。所述ADM的生物活性可以按照实施例2，在人重组肾上腺髓质素受体cAMP功能性测定法肾上腺髓质素生物测定法中确定。在优选实施方式中，将调节性抗体或调节性抗肾上腺髓质素抗体片段或调节性抗肾上腺髓质素非Ig支架用于治疗或预防患者的慢性或急性疾病或急性病症，以使循环稳定，特别是使系统循环稳定。“调节性”抗ADM抗体或调节性抗肾上腺髓质素抗体片段或调节性抗肾上腺髓质素非Ig支架，是将肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期t12半保留时间增加至少10％、优选地至少50％、更优选地50％、最优选地100％，并且将ADM的生物活性阻断至少于80％、优选地少于50％的抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或非Ig支架，并且所述抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig支架将ADM的生物活性阻断至至少5％。这些值涉及半衰期和生物活性的阻断，必须与前面提到的测定法相结合理解，以便确定这些值。这在分别将ADM的生物活性阻断不超过80％或不超过50％的意义之内。这种调节性抗ADM抗体或调节性抗肾上腺髓质素抗体片段或调节性抗肾上腺髓质素非Ig支架提供了便于给药的定量的优点。部分阻断或部分降低肾上腺髓质素的生物活性与增加体内半衰期提高肾上腺髓质素的生物活性的组合，导致抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗肾上腺髓质素非Ig支架用量的有益简化。在内源肾上腺髓质素过量的情况下最大刺激、脓毒症晚期、休克、衰弱期，活性降低效应是所述抗体或片段或支架的主要影响，限制了肾上腺髓质素的负面效应。在低或正常的内源肾上腺髓质素浓度的情况下，抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架的生物效应是降低通过部分阻断和通过增加肾上腺髓质素半衰期的提高的组合。因此，所述非中和性和调节性抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗肾上腺髓质素非Ig支架起到类似ADM生物活性的缓冲剂的作用，以便保持ADM的生物活性在一定的生理范围之内。在本发明的特定实施方式中，所述抗体是单克隆抗体或其片段。在本发明的一个实施方式中，所述抗ADM抗体或抗ADM抗体片段是人或人源化抗体或从其衍生的片段。在一个特定实施方式中，将一个或多个鼠CDR移植到人抗体或抗体片段中。在一种情况下，本发明的主题内容是一种结合到ADM的人CDR移植抗体或其抗体片段，其中所述人CDR移植抗体或其抗体片段包含含有下述序列的抗体重链H链：SEQIDNo.：1GYTFSRYWSEQIDNo.：2ILPGSGST和或SEQIDNo.：3TEGYEYDGFDY和或还包含含有下述序列的抗体轻链L链：SEQIDNo.：4QSIVYSNGNTY序列“RVS”不是序列表的一部分：RVS和或SEQIDNo.：5FQGSHIPYT。在本发明的一个特定实施方式中，本发明的主题内容是一种结合到ADM的人单克隆抗体或其结合到ADM的抗体片段，其中所述重链包含选自下述序列的至少一个CDR：SEQIDNo.：1GYTFSRYWSEQIDNo.：2ILPGSGSTSEQIDNo.：3TEGYEYDGFDY并且其中所述轻链包含选自下述序列的至少一个CDR：SEQIDNo.：4QSIVYSNGNTY序列“RVS”不是序列表的一部分：RVSSEQIDNo.：5FQGSHIPYT。在本发明的更特定实施方式中，本发明的主题内容是一种结合到ADM的人单克隆抗体或其结合到ADM的抗体片段，其中所述重链包含下述序列：SEQIDNo.：1GYTFSRYWSEQIDNo.：2ILPGSGSTSEQIDNo.：3TEGYEYDGFDY并且其中所述轻链包含下述序列：SEQIDNo.：4QSIVYSNGNTY序列“RVS”不是序列表的一部分：RVSSEQIDNo.：5FQGSHIPYT。在非常特定的实施方式中，所述抗ADM抗体具有选自下述的序列：SEQIDNo.6，7，8，9，10，11，12和13。根据本发明的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架对人ADM表现出一定亲和性，使其亲和常数大于10-7M、优选地大于10-8M，优选的亲和性大于10-9M，最优选地高于10-10M。本领域技术人员了解，可以考虑通过施用较高剂量的化合物来补偿较低的亲和性，并且这种措施不将导致超出本发明的范围。所述亲和常数可以按照实施例1中描述的方法来确定。本发明的主题内容是一种结合到ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其用于干预和治疗本发明的患者的充血，其中所述抗体或片段包含选自下述的序列：SEQIDNO：6AM-VH-CQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：7AM-VH1QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：8AM-VH2-E40QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：9AM-VH3-T26-E55QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：10AM-VH4-T26-E40-E55QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：11AM-VL-CDVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO：12AM-VL1DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO：13AM-VL2-E40DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC本发明的主题内容是一种用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其包含根据本发明的抗体或片段或支架。本发明的主题内容是一种用于干预和治疗的患者的充血的药物制剂，其包含根据本发明的抗体或片段或支架，其中所述患者具有选自下述的疾病或病症：充血性高血压，肿胀或水潴留水肿，心力衰竭特别是急性心力衰竭，肾脏或肝脏疾病。本发明的主题内容是一种根据本发明的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选为即用型溶液。本发明的主题内容是一种根据本发明的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥状态。本发明的主题内容是一种根据本发明的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂肌肉内给药。本发明的主题内容是一种根据本发明的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂血管内给药。本发明的主题内容是一种根据本发明的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂通过输注给药。本发明的主题内容是一种根据本发明的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂经系统性给药。下述实施方式是本发明的主题：1.一种抗肾上腺髓质素ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其用于在需要的患者中干预和治疗充血。2.根据条目1的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述患者具有选自下述的疾病或病症：充血性高血压，肿胀或水潴留水肿，心力衰竭特别是急性心力衰竭，肾脏或肝脏疾病。3.根据条目1或2的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述患者具有选自下述的疾病或病症：充血性高血压，肿胀或水潴留水肿，和心力衰竭、特别是急性心力衰竭。4.根据条目1至3任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或结合到肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合到肾上腺髓质素的抗ADM非Ig支架，其中所述抗体或抗体片段或非Ig支架是单特异性的。5.根据条目1至4任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或结合到肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合到肾上腺髓质素的抗ADM非Ig支架，其中所述抗体或片段或支架对ADM表现出至少10-7M的结合亲和性。6.根据条目1至5任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或结合到肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合到肾上腺髓质素的抗ADM非Ig支架，其中所述抗体或抗体片段或非Ig支架结合到以下成熟人ADM的第1-42位氨基酸序列内的优选地至少4个或至少5个氨基酸的区域：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVASEQIDNo.：23。7.根据条目1至6任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述抗体或片段或支架结合到肾上腺髓质素的N-末端部分第1-21位氨基酸：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCSEQIDNo.22。8.根据条目1至7任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述抗体或片段或支架识别并结合到肾上腺髓质素的N-末端的末端第1位氨基酸。9.根据条目1至8任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或结合到肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合到肾上腺髓质素的抗ADM非Ig支架，其特征在于所述抗体、抗体片段或非Ig支架不结合到具有ADM的第43-52位氨基酸序列的ADM的C-末端部分：PRSKISPQGY-NH2SEQIDNO：24。10.根据条目1至9任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述抗体或片段或支架阻断ADM的不超过80％、优选地不超过50％的生物活性。11.根据条目1至10任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述患者是ICU患者。12.根据条目1至11任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是结合到ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述重链包含下述序列：SEQIDNO：1GYTFSRYWSEQIDNO：2ILPGSGSTSEQIDNO：3TEGYEYDGFDY并且其中所述轻链包含下述序列：SEQIDNO：4QSIVYSNGNTY序列“RVS”不是序列表的一部分：RVSSEQIDNO：5FQGSHIPYT。13.根据条目12的用于干预和治疗患者的充血的结合到ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述抗体或片段包含选自下述的序列：SEQIDNO：6AM-VH-CQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：7AM-VH1QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：8AM-VH2-E40QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：9AM-VH3-T26-E55QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：10AM-VH4-T26-E40-E55QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：11AM-VL-CDVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO：12AM-VL1DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO：13AM-VL2-E40DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。14.根据条目1-13任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或结合到ADM的抗ADM抗体片段或结合到ADM的抗ADM非Ig支架，其中从所述患者获取的体液样品表现出高于一定阈值的提高水平的proADM和或其具有至少5个氨基酸的片段。15.根据条目1-14任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或结合到ADM的抗ADM抗体片段或结合到ADM的抗ADM非Ig支架，其中所述患者对利尿剂具有耐药性或者是利尿剂治疗的无应答者。16.一种用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其包含根据条目1至15任一项的抗体或片段或支架。17.一种用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其包含根据条目1至16任一项的抗体或片段或支架，其中所述患者具有选自下述的疾病或病症：充血性高血压，肿胀或水潴留水肿，心力衰竭特别是急性心力衰竭，肾脏或肝脏疾病。18.根据条目16或17的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选为即用型溶液。19.根据条目18的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥状态。20.根据条目18至19任一项的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂经肌肉内给药。21.根据条目18至19任一项的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂经血管内给药。22.根据条目21的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂通过输注给药。23.根据条目18至22任一项的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂经系统性给药。实施例应该强调，根据本发明的实施例部分的抗体、抗体片段和非Ig支架结合到ADM，因此应该被当作是抗ADM抗体抗体片段非Ig支架。实施例1抗体的产生以及它们的亲和常数的确定产生了几种人和鼠抗体并确定了它们的亲和常数参见表1和2。用于免疫接种的肽偶联物：合成了用于免疫接种的肽，参见表1JPTTechnologies,Berlin,Germany，其具有附加的N-末端半胱氨酸如果在所选ADM序列内不存在半胱氨酸的话残基用于将所述肽偶联到牛血清白蛋白BSA。使用Sulfolink偶联凝胶Perbio-science,Bonn,Germany将所述肽共价连接到BSA。所述偶联程序按照Perbio的手册来进行。鼠抗体按照下述方法来产生：将Balbc小鼠在第0和14天用100μg肽-BSA偶联物乳化在100μl弗氏完全佐中并在第21和28天用50μg在100μl弗氏不完全佐剂中免疫接种。在进行融合实验之前三天，所述动物接受溶解在100μl盐水中的50μg所述偶联物，作为一次腹膜内和一次静脉内注射提供。将来自于被免疫小鼠的脾细胞与骨髓瘤细胞系SP20的细胞用1ml50％聚乙二醇在37℃下融合30s。在清洗后，将细胞接种在96孔细胞培养板中。通过在HAT培养基[增补有20％胎牛血清和HAT增补物的RPMI1640培养基]中生长来选择杂交克隆。两周后，将所述HAT培养基用HT培养基更换进行三次传代，然后返回到正常细胞培养基。在融合后三周对细胞培养上清液的抗原特异性IgG抗体进行初筛。将测试为阳性的微量培养物转移到24孔板进行繁殖。在重新测试后，将使用有限稀释技术将所选的培养物进行克隆和再克隆，并确定同种型也参见Lane,R.D.1985.J.Immunol.Meth.81:223-228；Ziegler等，1996.Horm.Metab.Res.28:11-15。小鼠单克隆抗体生产：抗体通过标准的抗体生产方法来生产Marx等，1997.MonoclonalAntibodyProduction,ATLA25,121并通过蛋白A纯化。在SDS凝胶电泳分析的基础上，所述抗体纯度为95％。人抗体：人抗体按照下述程序利用噬菌体展示来生产：使用人天然抗体基因文库HAL78来分离针对肾上腺髓质素肽的重组单链F-可变结构域scFv。所述抗体基因文库使用淘选策略进行筛选，包括使用含有通过两种不同间隔物连接到肾上腺髓质素肽序列的生物素标签的肽。将使用非特异性结合的抗原和链亲和素结合的抗原的淘选轮的混合物用于最小化非特异性结合剂的背景。将从第三轮淘选洗脱的噬菌体用于产生表达单克隆scFv的大肠杆菌菌株。将来自于这些克隆菌株的培养的上清液直接用于抗原ELISA测试也参见Hust等，2011.JournalofBiotechnology152,159–170；Schütte等，2009.PLoSOne4,e6625。在对抗原的阳性ELISA信号和对链亲和素包被的微量滴定板阴性的基础上选择阳性克隆。为了进一步表征，将scFv的开放阅读框克隆到表达质粒pOPE107中Hust等，J.Biotechn.2011，通过固定化的金属离子亲和层析从培养上清液捕获，并通过孔径排阻层析进行纯化。亲和常数：为了确定抗体对肾上腺髓质素的亲和性，使用Biacore2000系统GEHealthcareEuropeGmbH,Freiburg,Germany，利用无标记物表面等离子体共振确定肾上腺髓质素与固定化的抗体的结合动力学。抗体的可逆固定化使用按照制造商的说明书小鼠抗体捕获试剂盒；GEHealthcare以高密度共价偶联到CM5传感器表面的抗小鼠Fc抗体来进行Lorenz等，2011.AntimicrobAgentsChemother.551:165–173。分别针对下面描绘的人和鼠ADM的ADM区产生单克隆抗体。下面表代表了在进一步实验中使用的所获得抗体的选择。选择是基于靶区域：表1：下面是进一步获得的单克隆抗体的名单：表2：通过酶消化产生抗体片段：Fab和Fab2片段的产生通过鼠全长抗体NT-M的酶消化来进行。将抗体NT-M用a基于胃蛋白酶的Fab2制备试剂盒Pierce44988和b基于木瓜蛋白酶的Fab制备试剂盒Pierce44985消化。片段化程序按照供应商提供的说明书进行。在Fab2片段化的情况下消化在37℃进行8小时。Fab片段化消化相应地进行16h。用于Fab的产生和纯化的程序：通过用0.5ml消化缓冲液清洗树脂并将柱以5000xg离心1分钟，将固定化的木瓜蛋白酶平衡。随后舍弃缓冲液。脱盐柱通过移除储存溶液并将它用消化缓冲液清洗，随后每次将它以1000xg离心2分钟来制备。将0.5ml制备的IgG样品添加到含有平衡过的固定化木瓜蛋白酶的旋转柱管。消化反应的温浴时间在台式摇床上在37℃进行16h。将柱以5000×g离心1分钟，以将消化液与固定化的木瓜蛋白酶分离开。随后将树脂用0.5mlPBS清洗并以5000×g离心1分钟。将清洗级分添加到消化过的抗体，总样品体积为1.0ml。将NAb蛋白A柱用PBS和IgG洗脱缓冲液在室温平衡。将柱离心1分钟以除去储存溶液含有0.02％叠氮化钠，并通过添加2mlPBS来平衡，再次离心1分钟，并将穿流液舍弃。将样品施加到柱并通过翻转重悬浮。温育在室温和上下颠倒混合下进行10分钟。将柱离心1分钟，保存含有Fab片段的穿流液。参考文献：Coulter和Harris1983.J.Immunol.Meth.59,199-203.；Lindner等，2010.CancerRes.70,277-87；Kaufmann等，2010.PNAS.107,18950-5.；Chen等，2010.PNAS.107,14727-32；Uysal等，2009J.Exp.Med.206,449-62；Thomas等，2009.J.Exp.Med.206,1913-27；Kong等，2009J.CellBiol.185,1275-840。用于Fab′2片段的产生和纯化的程序：通过用0.5ml消化缓冲液清洗树脂并将柱以5000xg离心1分钟，将固定化的胃蛋白酶平衡。随后舍弃缓冲液。脱盐柱通过移除储存溶液并将它用消化缓冲液清洗，随后每次将它以1000xg离心2分钟来制备。将0.5ml制备的IgG样品添加到含有平衡过的固定化胃蛋白酶的旋转柱管。消化反应的温浴时间在台式摇床上在37℃进行16h。将柱以5000×g离心1分钟，以将消化液与固定化的胃蛋白酶分离开。随后将树脂用0.5mlPBS清洗并以5000×g离心1分钟。将清洗级分添加到消化过的抗体，总样品体积为1.0ml。将NAb蛋白A柱用PBS和IgG洗脱缓冲液在室温平衡。将柱离心1分钟以除去储存溶液含有0.02％叠氮化钠，并通过添加2mlPBS来平衡，再次离心1分钟，并将穿流液舍弃。将样品施加到柱并通过翻转重悬浮。温育在室温和上下颠倒混合下进行10分钟。将柱离心1分钟，保存含有Fab′2片段的穿流液。参考文献：Mariani等，1991.Mol.Immunol.28:69-77；Beale1987.ExpCompImmunol11:287-96；Ellerson等，1972.FEBSLetters243:318-22；Kerbel和Elliot1983.MethEnzymol93:113-147；Kulkarni等，1985.CancerImmunolImmunotherapy19:211-4；Lamoyi1986.MethEnzymol121:652-663；Parham等，1982.JImmunolMeth53:133-73；Raychaudhuri等，1985.MolImmunol229:1009-19；Rousseaux等，1980.MolImmunol17:469-82；Rousseaux等，1983.JImmunolMeth64:141-6；Wilson等，1991.JImmunolMeth138:111-9。NT-H-抗体片段人源化：抗体片段通过CDR移植方法进行人源化Jones等，1986.Nature321,522–525。执行下述步骤以获得人源化序列：总RNA提取：使用Qiagen试剂盒从NT-H杂交瘤提取总RNA。第一轮RT-PCR：使用OneStepRT-PCR试剂盒目录号210210。使用特异性针对重链和轻链的引物组进行RT-PCR。对于每个RNA样品，使用覆盖可变区的前导序列的简并正向引物混合物建立12个单独的重链和11个轻链RT-PCR反应。反向引物位于重链和轻链的恒定区中。在引物中没有工程化设计限制性位点。反应设置：5xOneStepRT-PCR缓冲液5.0μl，dNTP混合物含有10mM每种dNTP0.8μl，引物组0.5μl，OneStepRT-PCR酶混合物0.8μl，模板RNA2.0μl，添加无RNase水至20.0μl，总体积20.0μl。PCR条件：反转录：50℃，30min；初始PCR激活：95℃，15min；循环：94℃，25sec；54℃，30sec；72℃，30sec的循环共20个；最终延伸：72℃，10min。第二轮半巢式PCR：将来自于第一轮反应的RT-PCR产物在第二轮PCR中进一步扩增。使用特异性针对抗体可变区的半巢式引物组建立12个单独的重链和11个轻链RT-PCR反应。反应设置：2xPCR混合物10μl；引物组2μl；第一轮PCR产物8μl；总体积20μl；杂交瘤抗体克隆报告：PCR条件：95℃初始变性5min；95℃25sec，57℃30sec，68℃30sec的循环共25个；最终延伸为68℃10min。在PCR完成后，将PCR反应样品在琼脂糖凝胶上运行，以可视化扩增的DNA片段。在对通过巢式RT-PCR扩增的超过15个克隆的DNA片段测序后，几个小鼠抗体重链和轻链被克隆并显示正确。蛋白质序列比对和CDR分析鉴定到一条重链和一条轻链。在与同源的人构架序列比对后，得到的可变重链的人源化序列如下：参见图5。由于在可变重链中第26、40和55位上的氨基酸和在可变轻链中第40位上的氨基酸对于结合性质来说是关键的，因此可以将它们恢复到鼠起源的。得到的候选物描绘如下。Padlan1991.Mol.Immunol.28,489–498；Harris和Bajorath.1995.ProteinSci.4,306–310。抗体片段序列SEQIDNo.：7-14的注释：粗体和下划线是按顺序排列的CDR1、2、3；斜体是恒定区；铰链区用粗体字母强调，组氨酸标签用粗体和斜体字母强调；构架点突变具有灰色字母背景。SEQIDNo.：6AM-VH-CSEQIDNo.：7AM-VH1SEQIDNo.：8AM-VH2-E40SEQIDNo.：9AM-VH3-T26-E55LGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNo.：10AM-VH4-T26-E40-E55SEQIDNo.：11AM-VL-CSEQIDNo.：12AM-VL1SEQIDNo.：13AM-VL2-E40实施例2所选抗ADM抗体对抗ADM生物活性的影响在人重组肾上腺髓质素受体cAMP功能性测定法肾上腺髓质素生物测定法中试验所选ADM抗体对ADM生物活性的影响。在人重组肾上腺髓质素受体cAMP功能性测定法肾上腺髓质素生物测定法中靶向人或小鼠肾上腺髓质素的抗体的测试材料：细胞系：CHO-K1受体：肾上腺髓质素CRLR+RAMP3受体细胞系登记号：CRLR：U17473；RAMP3：AJ001016通过用PBS-EDTA5mMEDTA轻柔冲洗将在试验之前生长在不含抗生素的培养基中的表达人重组肾上腺髓质素受体FAST-027C的CHO-K1细胞拆离，通过离心回收，并重悬浮在测定缓冲液KRH：5mMKCl，1.25mMMgSO4，124mMNaCl，25mMHEPES，13.3mM葡萄糖，1.25mMKH2PO4，1.45mMCaCl2，0.5glBSA中。与参比激动剂hADM或mADM平行地进行剂量响应曲线。拮抗剂试验96孔：对于拮抗剂试验来说，将6μl参比激动剂人5.63nM或小鼠0.67nM肾上腺髓质素与6μl试验样品在不同的拮抗剂稀释度下混合；或者与6μl缓冲液混合。在室温下温育60min后，添加12μl细胞2,500细胞孔。将板在室温下温浴30min。在添加裂解缓冲液后，使用来自于Cis-BioInternational的HTRF试剂盒目录号62AM2PEB，按照制造商的说明书估算DeltaF的百分率，使用hADM22-52作为参比拮抗剂。抗体试验cAMP-HTRF测定法在人重组肾上腺髓质素受体FAST-027CcAMP功能性测定法中，在5.63nM人ADM1-52存在下试验抗h-ADM抗体NT-H、MR-H、CT-H的拮抗剂活性，试验中使用了下述终抗体浓度：100μgml，20μgml，4μgml，0.8μgml，0.16μgml。在人重组肾上腺髓质素受体FAST-027CcAMP功能性测定法中，在0.67nM小鼠ADM1-50存在下试验抗m-ADM抗体NT-M、MR-M、CT-M的拮抗剂活性，试验中使用了下述终抗体浓度：100μgml，20μgml，4μgml，0.8μgml，0.16μgml。将相对抑制针对拮抗剂浓度的数据进行作图参见图2a至2l。由各个抗体引起的最大抑制在表3中给出。表3：抗体ADM生物活性ADM生物活性的最大抑制％NT-H38MR-H73CT-H100NT-MFAB26NT-MFAB228NT-M45MR-M66CT-M100非特异性小鼠IgG0实施例3通过抗ADM抗体稳定化hADM的数据使用hADM免疫测定法测试人ADM抗体对人ADM的稳定化效应。用于人肾上腺髓质素的定量的免疫测定法使用的技术是基于吖啶酯标记的夹心包被管发光免疫测定法。标记的化合物示踪剂：将100μg100μlCT-H1mgml，在PBS，pH7.4中，AdrenoMedAGGermany与10μl吖啶NHS酯1mgml，在乙腈中，InVentGmbH,GermanyEP0353971混合，并在室温下温浴20min。标记的CT-H在SEC400-5Bio-RadLaboratories,Inc.,USA上通过凝胶过滤HPLC进行纯化。将纯化的CT-H在300mmolL磷酸钾，100mmolLNaCl，10mmolLNa-EDTA，5gL牛血清白蛋白，pH7.0中稀释。终浓度为每200μL约800.000相对光单位RLU的标记的化合物约20ng标记的抗体。吖啶酯化学发光使用AutoLumatLB953BertholdTechnologiesGmbH&Co.KG来测量。固相：将聚苯乙烯管GreinerBio-OneInternationalAG,Austria用MR-HAdrenoMedAG,Germany1.5μgMR-H0.3mL100mmolLNaCl，50mmolLTRISHCl，pH7.8包被室温下18h。在用5％牛血清白蛋白阻断后，将管用pH7.4的PBS清洗并真空干燥。校准：所述测定法使用hADMBACHEMAG,Switzerland在250mmolLNaCl，2gLTritonX-100，50gL牛血清白蛋白，20片L蛋白酶抑制剂混合物RocheDiagnosticsAG,Switzerland中的稀释液来校准。hADM免疫测定法：将50μl样品或校准品移液到包被的管中，在添加标记的CT-H200μl后，将管在4℃温浴4h。通过用清洗溶液20mMPBS，pH7.4，0.1％TritonX-100清洗5次每次1ml，除去未结合的示踪剂。结合到管的化学发光使用LB953来测量：图3示出了典型的hADM剂量信号曲线，以及在100μgmL抗体NT-H存在下的hADM剂量信号曲线。NT-H不影响所描述的hADM免疫测定法。人肾上腺髓质素的稳定性：将人ADM在人柠檬酸盐血浆中稀释终浓度为10nM，并在24℃下温浴。在所选时间点，通过在-20℃下冷冻来停止hADM的降解。温浴在不存在和存在NT-H100μgml的情况下进行。剩余的hADM使用上述hADM免疫测定法来定量。图4示出了在不存在和存在NT-H抗体的情况下hADM在人血浆柠檬酸盐中的稳定性。单独的hADM的半衰期为7.8h，在NT-H存在下所述半衰期为18.3h2.3倍高的稳定性。实施例4抗体NT-M的体内副作用确定将12-15周龄雄性C57Bl6小鼠CharlesRiverLaboratories,Germany用于所述研究。6只小鼠用0.2mgml的10μlg体重剂量的NT-M处理。作为对照，6只小鼠用10μlg体重的PBS处理。存活率和身体状况被监测14天。在两个组中死亡率均为0，在NT-M和对照组之间没有身体状况的差异。实施例5NT-H的效能的剂量依赖性在通过肾脏的免疫组织化学染色所确定的肾脏屏障功能障碍的基础上，在小鼠CLP模型中检查NT-H的效能的剂量依赖性。将12-15周龄雄性C57Bl6小鼠CharlesRiverLaboratories,Germany；n＝6组，4组用于所述研究。在少量异氟烷麻醉和伴随着手术的力莫敌0.5mgkgs.c.下通过手术诱导腹膜炎。切口在腹腔的左上部分盲肠的正常位置中做出。将盲肠暴露出来并将紧密结扎置于盲肠周围，在小肠插入部分的远端缝合。使用24号针头在盲肠中制造一个穿刺伤，并通过伤口露出少量盲肠内含物。将盲肠重新放回到腹腔中，并将剖腹手术位点封闭。最后，将动物放回它们的笼子，使其自由取用食物和水。作为补液s.c.提供500μl盐水。在CLP和施用试验品后18小时，将动物处死并取出肾脏。小鼠用介质和不同浓度的化合物处理。介质和化合物由赞助人作为“即用型”溶液，作为带有A、B、C和D标记的试管提供。在CLP之前5分钟，以0.1220mgkg体重的剂量，以5μlg体重的体积，通过尾静脉注射进行单次静脉内注射。介质是pH6.0的20mMHisHCl。从18小时后的存活者进行末梢取血。通过末梢取血从每组3个另外的个体获得在CLP后6h抽取的500μl血液。最晚在取样后1h将EDTA血浆样品深冻。用于免疫组织化学的肾脏处理：小鼠通过放血处死，因此肾脏没有充满血液，并在随后立即取出肾脏。在解剖后将肾脏在矢状面中切开，产生完整的两半。将所述两半肾脏置于最低10X体积的10％福尔马林4％中性缓冲的甲醛：Fischer6393113中。将所述两半各自未附连地置于装有10％福尔马林的5ml杯子中，并且在固定期间可以将样品邮寄给我们在室温下固定6天脱水和石蜡包埋过夜：dH20清洗2hrs，40％乙醇1hr，70％乙醇1hr2X，80％乙醇1hr，90％乙醇1hr，100％乙醇1hr2X，二甲苯40℃1.5hrs，二甲苯45℃1.5hrs，石蜡60℃1hr3X，包埋在暗盒中。将左肾在收到后立即剖开，用福尔马林固定6天并在石蜡中包埋。将5μm切片脱石蜡，暴露于HIER、10％山羊或驴血清、第一抗体VEGF、Alb、Ang1、抗兔或抗山羊IgGAP第二抗体，然后暴露于DakoREAL发色体，并用苏木精复染。将载玻片使用AxioVisionrel.4.8软件Zeiss,JenaGermany进行分析，并表示为红色的光密度测量和的平均值。染色的肾脏的关于白蛋白的光密度测量评估显示出试验的所有三种剂量都具有明显更低的血管外白蛋白积累，在20mgkg剂量下效应略微更低图6。已知VEGF提高内皮血管通透性，并因此充当肾脏屏障功能状态的支持性生物标志物。如图7中所示，在所有试验的剂量下存在明显更低的VEGF表达，没有任何剂量依赖性。已知血管生成素1针对这种VEGF诱导的血浆渗漏提供保护，因此应该与VEGF表达水平成互反关系。这在图8中被显示为对于所有试验的剂量来说是显著的。在本研究中，在小鼠中CLP诱导的腹膜炎模型中，评估了在手术之前5mini.v.提供的三种不同剂量的NT-H的效能。与安慰剂组相比，在所有试验的剂量下，NT-H显著提高脓毒症小鼠肾脏的血管完整性。NT-H在广泛的剂量范围内开拓有益的效应，在20mgkg下具有效应较低的轻微趋势。此外，本研究的结果表明NT-H抗体的应用，通过降低内皮血管通透性并因此防止或提供保护以免于血管流体外渗并最终防止或提供保护以免于充血和或水肿，具有正面效应。实施例6PROTECT研究研究群体和测量本研究的细节已经公布Massie等，2010.NEnglJMed.363:1419-1428.；Weatherleyfunctionedal.2010.JCardFail.16:25-35.；Voors等，2011.JAmCollCardiol.57:1899-1907。简单来说，包含2,033位肾功能受损使用Cockcroft–Gault公式估算的肌酐清除率在20至80mLmin之间的急性心力衰竭患者，并随机分入罗洛菲林rolofylline或安慰剂组。所述PROTECT研究的方案得到每个参与中心的伦理委员会批准，并从所有参加者获得书面知情同意书。在PROTECT试验中包含的1572位住院治疗的AHF患者中，从在基线评估期间收集的血浆所有可用的基线样品测量Bio-ADM。PROTECT表示“将选择性A1腺苷受体拮抗剂罗洛菲林用于具有急性失代偿性心力衰竭和容量超负荷的住院患者以评估对充血和肾功能的治疗效果的安慰剂对照的随机研究”是一项多中心随机双盲试验，其在2033位因AHF住院的患者中将罗洛菲林与安慰剂进行比较。研究结果正如前文强调的，临床替代物对于充血的检测具有低于最佳的预测价值。在这项分析中，我们将充血的三种最强临床替代物即JVP、外周水肿和端坐呼吸合并以提高准确性，并使用下面呈现的方案开发了一种复合临床充血评分CCS：参数0123外周水肿0踝低于膝高于膝端坐呼吸0个枕头1个枕头2个枕头3个枕头JVP10cm-然后将这三种参数中每一者的评分相加，以获得复合充血评分，其范围为0至8。类似的方案以前被Ambrosy等人使用过Ambrosy等，2013.EuropeanHeartJournal3411:835-843。然后利用下述算法对充血严重性进行分级：CCS＝0,无临床充血CCS1-3，轻度临床充血CCS4-5，中度临床充血CCS≥6，重度临床充血利尿剂应答被定义为每40mg利尿剂到第4天为止的体重减轻。血液浓缩被编码为0如果到第4天为止与基线相比血红蛋白水平降低或没有变化或1如果到第4天为止与基线相比血红蛋白水平提高。显著的充血残留被定义为到第7天为止在JVP、端坐呼吸和水肿评估的基础上CCS≥2。统计分析基线临床特征和生物标志物包括bio-ADM通过基线时临床充血的严重性来概述上面呈现的方案。与基线时临床充血的严重性独立相关的基线因素使用多变量逻辑回归模型来确定CCS变量被重新编码为使用两种水平的二元结果；0＝轻度中度CCS2**对于包括端坐呼吸、JVP、外周水肿、PCI史、起搏器、ACEIARB使用、BMI、DBP、BUN、血细胞比容和BNP在内的基线变量进行调整#对于基线临床充血评分进行调整NB：在血液浓缩数据中存在～30％的缺失bio-ADM的基线水平独立地预测到第7天为止显著的充血残留。正如为充血的标志物所预期的，bio-ADM浓度越高，疗法使用的利尿剂越多表7和8。表7：在基线bio-ADM水平的三分位中，直至第7天或出院如果更早的话的总IV利尿剂剂量；PROTECT表8：基线bio-ADM水平与直至第7天或出院如果更早的话的总IV利尿剂剂量之间的未调整和调整过的关联性；线性回归分析；PROTECT*对年龄、收缩压、肌酐、血尿素氮BUN、白蛋白、钠、以前的HF住院、基线复合充血评分CCS和BNP进行调整；必须指出，在这个模型中，对于bio-ADM、基线CCS和肾功能来说关联性最强在同一个样品集中也确定了MR-proADM。根据MR-proADM的三分位分组的基线特征示出在表9中：与bio-ADM相似，MR-proADM水平的提高与水肿程度的提高相关联。表9：根据MR-proADM的三分位分组的基线特征实施例7BIOSTAT研究在BIOSTAT研究慢性心力衰竭中定制治疗的生物学研究中进行了其他分析。所述研究已被详细描述WWW.BIOSTAT-CHF.EU；Voors等，2016.EurJHeartFail.Jun；186:716-26。慢性心力衰竭中定制治疗的生物学研究BIOSTAT-CHF包含来自于11个欧洲国家的2516位具有心力衰竭的恶化征兆和或症状的患者，他们被认为正接受非最优医学治疗。来自于苏格兰的另外1738位患者被包含在验证组群中。总的来说，两个患者组群匹配良好。大部分患者因急性心力衰竭入院治疗，其余的患者在门诊部表现出心力衰竭的恶化征兆和或症状。大约一半的患者处于纽约心脏联合会III级，并且指标与验证组群相比分别由7％相比于34％的患者具有保留射血分数的心力衰竭。根据研究设计，所有患者使用利尿剂，但归因于两个组群的入选标准，患者未进行最优的、基于证据的医学治疗。在随访期，鼓励将剂量增加到指南推荐的剂量。研究群体患者满足下述入选标准：·年龄≥18岁，具有新发或恶化的心力衰竭的症状，·具有通过下述指标记录的心脏功能障碍的客观证据，·左心室射血分数≤40％，或·BNP和或N-末端脑钠肽前体NT-proBNP的血浆浓度分别400pgmL或2000pgml，·在入选时使用口服或静脉内呋喃苯胺酸≥40mg天或等效量治疗，·以前未使用基于证据的疗法[血管紧张肽转化酶ACE抑制剂血管紧张肽受体拮抗剂ARB和β-阻断剂]治疗或在入选时接受这些药物的≤50％的靶剂量，·预期将由治疗医师开始或上调ACE抑制剂ARB和或β-阻断剂剂量。患者作为住院患者或从门诊部征召。大约23是住院患者，13在门诊背景中发现。在本发明中，对包含所述试验中包括的所有患者类型且基线时的生物标志物测量值可以获得的患者子集n＝1806进行了分析。与PROTECT研究实施例6相似，在BIOSTAT研究中bio-ADM水平的提高也与水肿严重性的提高相关表10。表10：通过外周水肿的严重性分组的基线临床变量和标准的生物标志物；BIOSTAT在相同的样品集中也确定了MR-proADM。通过MR-proADM的三分位分组的基线特征示出在表11中：与bio-ADM相似，MR-proADM水平的提高与水肿程度提高相关联。表11：通过MR-proADM的三分位分组的基线特征实施例8在健康人中NT-H的给药所述研究在健康男性对象中作为随机双盲安慰剂对照研究进行，使用在3个连续组中作为静脉内i.v.输注给药的单升级剂量的NT-H抗体第1组0,5mgkg，第2组2mgkg，第3组8mgkg，每个组8位健康男性对象每组n＝6活性药剂，n＝2安慰剂。主要入选标准是书面知情同意书，年龄18-35岁，同意使用可靠的避孕方式并且BMI在18至30kgm2之间。对象在研究单位中通过在1小时时间段内缓慢输注来接受单剂i.v.NT-H抗体0.5mgkg；2mgkg；8mgkg或安慰剂。4个组中的基线ADM值没有差异。ADM值中位数在安慰剂组中为7.1pgmL，在第一治疗组0.5mgkg中为6.8pgmL，第二治疗组2mgkg中为5.5pgmL，第三治疗组8mgmL中为7.1pgmL。结果显示，在健康人个体中，在NT-H抗体给药后前1.5小时内ADM值快速提高，然后达到平台并缓慢降低图9。实施例9在脓毒症猪二次打击模型中NT-H抗体的给药在猪中已确立的二次打击脓毒性休克模型SimonTP等，CritCare.2012Jan25；161:R16被用于诱导心力衰竭并研究抗体NT-H对血液动力学和临床参数包括心功能的影响。将16只雌性德国长白猪麻醉并用通气机通气n＝16；平均值±标准偏差SD33±1.5kg体重BW，并遵照用于实验室动物护理的标准程序。本研究得到动物护理和使用的学术和当地委员会批准LandesamtfürNatur,UmweltundVerbraucherschutzNordrhein-Westfalen,Germany,84-02.04.2015.A037。动物被预先给药阿扎哌隆1-2mgkgBW和氯胺酮10mgkgBW，并通过静脉内注射丙泊酚1-2mgkgBW引起全身麻醉。将动物经口插管并仰卧位放置。使用丙泊酚和芬太尼的输注维持全身麻醉。选择压力控制模式通气为所述动物通气，使用0.5的吸入氧分数、1:1.5的吸入呼出比例、设置到5cmH2O的PEEP和8-10mlkgBW的潮气量。设定呼吸率以维持PaCO2为3.5–4.5kPa。使用加温毯将身体核心温度维持在高于37.5℃。将两个中央静脉导管插入到颈外静脉和股静脉中，并将动脉PICCO导管通过经皮穿刺插入到股动脉中。在研究结束时，在动物仍处于深度麻醉状态下时，有兽医在场使用致死剂量的Merial，Hallbergmoos，Germany将它们安乐死。在这个模型中，我们每kgBW使用具有7-9×1011个菌落形成单位CFU的带有大肠杆菌的凝块来诱导脓毒性休克。血液动力学测量：所有血管内压力测量参考中胸水平，并且在呼气末获得值。连续记录心率、平均动脉压MAP、中央静脉压CVP和每搏量变异度SVV。心输出量CO使用经肺热稀释法测量PICCO，Pulsionmedicalsystems，Feldkirchen,Germany。血管外肺水EVLW、胸腔内血容量ITBV和全心舒张末容量GEDV使用标准公式来计算。实验流程：在插管期间，动物接受10mlkgBWhr的平衡晶体溶液。失血性休克通过经股静脉导管对动物放血来诱导。将所述动物放血直至达到基线MAP的一半。将失血性休克维持45分钟，然后使用平衡晶体溶液进行体液复苏，以便恢复基线平均动脉压。在失血性休克后2小时，用在失血性休克期间收集的血液重新输血。作为第二次打击，使用在失血性休克后6小时置于腹腔中的带有大肠杆菌的凝块诱导脓毒症。将动物随机指派以接受肾上腺髓质素抗体或介质溶液。使用抗体或介质溶液的治疗在脓毒症诱导后立即开始。在30分钟时间段内输注2mgkgBW的抗体介质溶液。在诱导脓毒症后4小时，使用平衡晶体并根据需要使用去甲肾上腺素开始脓毒性休克的治疗。确定容量替代和血管加压剂的量以维持8-12mmHg的中央静脉压、高于65mmHg的平均动脉压和70％的中央静脉氧饱和度，正如由SurvivingSepsisCampaign所推荐的。脓毒症治疗继续进行8小时。在失血性休克之前、脓毒症诱导之前和脓毒症诱导后1、2、3、4、6、8、10和12小时，获得用于几种测量的EDTA血浆和血清样品，并储存在-80℃下直至测量。在假手术组的动物上不进行失血性和脓毒性休克，但除此之外，它们接受相同的治疗包括所有血管内导管、中位线剖腹手术并且不知情地施用抗体介质溶液，并且与脓毒症动物中一样抽取血液样品。治疗和血样抽取的时间表示出在图10中。正如预期的，在两个组中，在脓毒症诱导后ADM血浆浓度开始提高。这种提高被与脓毒症诱导一起的NT-H抗体的给药加速。尽管介质组在脓毒症诱导后1小时显示出提高到大约30pgmL，但治疗组在同一时间点显示为265pgmL。在施用NT-H抗体后3小时，治疗组达到大约1,100pgmL的稳态，而介质组显示出ADM浓度的恒定提高，在实验结束时高达700pgmL图11。NT-H抗体的施用也在假手术对照动物中诱导血浆ADM的提高。这类似于在健康人中看到的结果实施例8。在为失血性休克放血的时间点将心率HR提高以便补偿容量的丧失，并在用晶体溶液和血液进行容量替代后返回到初始值。在脓毒症诱导后，将心率在第一个小时保持恒定在60-65min-1，随后开始提高，其中在介质组中与抗体治疗组相比提高的速率更高，最终值为125min-1介质相比于98min-1治疗图12。心输出量CO描述了每单位时间被心脏、特别是被左或右心室泵出的血液的体积。CO值可以使用许多物理单位来表示，例如Lmin。在本研究中，与介质组相比，在NT-H抗体治疗组中，心输出量明显更低图13。与介质组相比，对于NT-H抗体治疗组来说为维持恒定的平均动脉压而需要的流体图14和15和去甲肾上腺素图16明显更少。重要的是，仅仅三分之一的NT-H治疗的动物变得休克例如需要血管加压剂支持以维持靶MAP，而所有介质对照都需要血管加压剂图17。在NT-H抗体治疗组与介质组之间尿排出量没有差异。在施用NT-H抗体后对流体的需求减少，特别是也考虑到对去甲肾上腺素的需求减少，证实了在NT-H抗体治疗组中较少的流体避开血液循环并且因此发生较少的充血。血管阻力是指由除了肺血管之外的全部系统血管提供的对血液流动的阻力。系统性血管阻力SVR被用于血压、血流和心功能的计算。SVR，单位为dyn.s.cm-5，使用下述公式从其他测量值计算：SVR＝80×MAP-CVPCOSVR提高以使动脉血管管路收紧，以试图维持血压。如图18中所示，在这个动物模型中，与介质组相比，在NT-H治疗组中系统血管阻力更高。实施例10在LPS诱导的大鼠内毒素血症中NT-H的给药本研究的目的是调查在大鼠中，在LPS诱导的内毒素血症后HAM8101对肝脏和肾脏中血管通透性的影响。将剂量为0.02、0.1、0.5和2.5mg的HAM8101kgb.w.或PBSi.v.施用单次快速浓注到雄性Wistar大鼠n＝8组参见表12。5分钟后，施用2.5或5mgLPSkgb.w.以诱导内毒素血症2.5mgLPSkg组仅用于试验适合的LPS剂量并且不进一步评估。在施用LPS和HAM8101后3、6和24小时获取血液样品。在施用LPS溶液后24小时，通过尾静脉注射缓慢施用伊文思蓝，并在15分钟后将动物杀死并用肝素化盐水50IUmL灌注。取出肾脏和肝脏，称重并切碎，并在进一步操作后确定组织中伊文思蓝的浓度620nm处的光谱吸收，其指示了血管通透性。此外，在灌注之前从膀胱收集尿液。表12实验组和剂量安慰剂NaCl+LPS组的rADM血浆浓度的时间过程显示出在LPS施用后的前6个小时内提高到140pgmL的峰值血浆浓度，随后降低到24小时为64pgmL。在HAM8101治疗后，总rADM水平以剂量依赖性方式进一步提高，在LPS和HAM8101施用后3小时达到峰值rADM浓度，对于2.5mgkg来说为550pgmL，对于0.5mgkg来说为270pgmL。0.1和0.02mgkg的较低剂量与LPS诱导的rADM提高相比没有显示出任何进一步提高19A。当将总rADM水平归一化到在相应时间点在安慰剂组中获得的水平时，在2.5和0.5mgkg组中最大峰值处的水平分别提高5.3和2.7倍。这种与基线相比总血浆ADM浓度的提高，在健康动物对于2.5mgkg来说3倍和脓毒症小鼠2倍中更高。0.1和0.02mgkg的较低剂量没有显示出总rADM水平提高到超过使用单独的LPS获得的水平19B。将大鼠用5mgkgb.w的NaCl健康，绿色或LPS安慰剂，红色处理；在LPS施用之前5分钟，使用单次i.v.快速浓注，将大鼠进一步用不同剂量的NaCl安慰剂，红色或HAM8101蓝色处理。在LPS施用后3、6和24小时确定rADM的水平，并呈现为A平均值±SEM或B与相应时间点处的安慰剂组相比的诱导倍数。在LPS激惹后，血管通透性显著提高。在0.1至2.5mgkgHAM8101的剂量下用HAM8101处理后，肾脏中存在血管通透性的清楚且显著的降低参见图20A。在0.1mgkg的剂量下，与0.5和甚至2.5mgkg的剂量相比，通透性向正常健康状态的恢复明显更加有效pAdrenoMedAGAnti-AdrenomedullinADMantibodyoranti-ADMantibodyfragmentoranti-ADMnon-IgscaffoldforuseininterventionandtherapyofcongestioninapatientinneedthereofA75133WOEP16204847.42016-12-16EP16206305.12016-12-22EP17197176.52017-10-1836PatentInversion3.518PRThuman1GlyTyrThrPheSerArgTyrTrp1528PRThuman2IleLeuProGlySerGlySerThr15311PRThuman3ThrGluGlyTyrGluTyrAspGlyPheAspTyr1510411PRThuman4GlnSerIleValTyrSerAsnGlyAsnThrTyr151059PRThuman5PheGlnGlySerHisIleProTyrThr156225PRThuman6GlnValGlnLeuGlnGlnSerGlyAlaGluLeuMetLysProGlyAla151015SerValLysIleSerCysLysAlaThrGlyTyrThrPheSerArgTyr202530TrpIleGluTrpValLysGlnArgProGlyHisGlyLeuGluTrpIle354045GlyGluIleLeuProGlySerGlySerThrAsnTyrAsnGluLysPhe505560LysGlyLysAlaThrIleThrAlaAspThrSerSerAsnThrAlaTyr65707580MetGlnLeuSerSerLeuThrSerGluAspSerAlaValTyrTyrCys859095ThrGluGlyTyrGluTyrAspGlyPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110ThrLeuThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPhePro115120125LeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGly130135140CysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsn145150155160SerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGln165170175SerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSer180185190SerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSer195200205AsnThrLysValAspLysArgValGluProLysHisHisHisHisHis210215220His2257225PRThuman7GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer151015SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheSerArgTyr202530TrpIleSerTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet354045GlyArgIleLeuProGlySerGlySerThrAsnTyrAlaGlnLysPhe505560GlnGlyArgValThrIleThrAlaAspGluSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095ThrGluGlyTyrGluTyrAspGlyPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110ThrValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPhePro115120125LeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGly130135140CysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsn145150155160SerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGln165170175SerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSer180185190SerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSer195200205AsnThrLysValAspLysArgValGluProLysHisHisHisHisHis210215220His2258225PRThuman8GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer151015SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheSerArgTyr202530TrpIleGluTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet354045GlyArgIleLeuProGlySerGlySerThrAsnTyrAlaGlnLysPhe505560GlnGlyArgValThrIleThrAlaAspGluSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095ThrGluGlyTyrGluTyrAspGlyPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110ThrValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPhePro115120125LeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGly130135140CysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsn145150155160SerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGln165170175SerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSer180185190SerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSer195200205AsnThrLysValAspLysArgValGluProLysHisHisHisHisHis210215220His2259225PRThuman9GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer151015SerValLysValSerCysLysAlaThrGlyTyrThrPheSerArgTyr202530TrpIleSerTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet354045GlyGluIleLeuProGlySerGlySerThrAsnTyrAlaGlnLysPhe505560GlnGlyArgValThrIleThrAlaAspGluSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095ThrGluGlyTyrGluTyrAspGlyPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110ThrValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPhePro115120125LeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGly130135140CysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsn145150155160SerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGln165170175SerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSer180185190SerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSer195200205AsnThrLysValAspLysArgValGluProLysHisHisHisHisHis210215220His22510225PRThuman10GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer151015SerValLysValSerCysLysAlaThrGlyTyrThrPheSerArgTyr202530TrpIleGluTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet354045GlyGluIleLeuProGlySerGlySerThrAsnTyrAlaGlnLysPhe505560GlnGlyArgValThrIleThrAlaAspGluSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095ThrGluGlyTyrGluTyrAspGlyPheAspTyrTrpGlyGlnGlyThr100105110ThrValThrValSerSerAlaSerThrLysGlyProSerValPhePro115120125LeuAlaProSerSerLysSerThrSerGlyGlyThrAlaAlaLeuGly130135140CysLeuValLysAspTyrPheProGluProValThrValSerTrpAsn145150155160SerGlyAlaLeuThrSerGlyValHisThrPheProAlaValLeuGln165170175SerSerGlyLeuTyrSerLeuSerSerValValThrValProSerSer180185190SerLeuGlyThrGlnThrTyrIleCysAsnValAsnHisLysProSer195200205AsnThrLysValAspLysArgValGluProLysHisHisHisHisHis210215220His22511219PRThuman11AspValLeuLeuSerGlnThrProLeuSerLeuProValSerLeuGly151015AspGlnAlaThrIleSerCysArgSerSerGlnSerIleValTyrSer202530AsnGlyAsnThrTyrLeuGluTrpTyrLeuGlnLysProGlyGlnSer354045ProLysLeuLeuIleTyrArgValSerAsnArgPheSerGlyValPro505560AspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuLysIle65707580SerArgValGluAlaGluAspLeuGlyValTyrTyrCysPheGlnGly859095SerHisIleProTyrThrPheGlyGlyGlyThrLysLeuGluIleLys100105110ArgThrValAlaAlaProSerValPheIlePheProProSerAspGlu115120125GlnLeuLysSerGlyThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPhe130135140TyrProArgGluAlaLysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGln145150155160SerGlyAsnSerGlnGluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSer165170175ThrTyrSerLeuSerSerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGlu180185190LysHisLysValTyrAlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSer195200205ProValThrLysSerPheAsnArgGlyGluCys21021512219PRThuman12AspValValMetThrGlnSerProLeuSerLeuProValThrLeuGly151015GlnProAlaSerIleSerCysArgSerSerGlnSerIleValTyrSer202530AsnGlyAsnThrTyrLeuAsnTrpPheGlnGlnArgProGlyGlnSer354045ProArgArgLeuIleTyrArgValSerAsnArgAspSerGlyValPro505560AspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuLysIle65707580SerArgValGluAlaGluAspValGlyValTyrTyrCysPheGlnGly859095SerHisIleProTyrThrPheGlyGlnGlyThrLysLeuGluIleLys100105110ArgThrValAlaAlaProSerValPheIlePheProProSerAspGlu115120125GlnLeuLysSerGlyThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPhe130135140TyrProArgGluAlaLysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGln145150155160SerGlyAsnSerGlnGluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSer165170175ThrTyrSerLeuSerSerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGlu180185190LysHisLysValTyrAlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSer195200205ProValThrLysSerPheAsnArgGlyGluCys21021513219PRThuman13AspValValMetThrGlnSerProLeuSerLeuProValThrLeuGly151015GlnProAlaSerIleSerCysArgSerSerGlnSerIleValTyrSer202530AsnGlyAsnThrTyrLeuGluTrpPheGlnGlnArgProGlyGlnSer354045ProArgArgLeuIleTyrArgValSerAsnArgAspSerGlyValPro505560AspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuLysIle65707580SerArgValGluAlaGluAspValGlyValTyrTyrCysPheGlnGly859095SerHisIleProTyrThrPheGlyGlnGlyThrLysLeuGluIleLys100105110ArgThrValAlaAlaProSerValPheIlePheProProSerAspGlu115120125GlnLeuLysSerGlyThrAlaSerValValCysLeuLeuAsnAsnPhe130135140TyrProArgGluAlaLysValGlnTrpLysValAspAsnAlaLeuGln145150155160SerGlyAsnSerGlnGluSerValThrGluGlnAspSerLysAspSer165170175ThrTyrSerLeuSerSerThrLeuThrLeuSerLysAlaAspTyrGlu180185190LysHisLysValTyrAlaCysGluValThrHisGlnGlyLeuSerSer195200205ProValThrLysSerPheAsnArgGlyGluCys2102151421PRThuman14TyrArgGlnSerMetAsnAsnPheGlnGlyLeuArgSerPheGlyCys151015ArgPheGlyThrCys201512PRThuman15CysThrValGlnLysLeuAlaHisGlnIleTyrGln15101612PRThuman16CysAlaProArgSerLysIleSerProGlnGlyTyr15101719PRTmurine17TyrArgGlnSerMetAsnGlnGlySerArgSerAsnGlyCysArgPhe151015GlyThrCys1812PRTmurine18CysThrPheGlnLysLeuAlaHisGlnIleTyrGln15101912PRTmurine19CysAlaProArgAsnLysIleSerProGlnGlyTyr15102052PRThuman20TyrArgGlnSerMetAsnAsnPheGlnGlyLeuArgSerPheGlyCys151015ArgPheGlyThrCysThrValGlnLysLeuAlaHisGlnIleTyrGln202530PheThrAspLysAspLysAspAsnValAlaProArgSerLysIleSer354045ProGlnGlyTyr502150PRTmurine21TyrArgGlnSerMetAsnGlnGlySerArgSerAsnGlyCysArgPhe151015GlyThrCysThrPheGlnLysLeuAlaHisGlnIleTyrGlnLeuThr202530AspLysAspLysAspGlyMetAlaProArgAsnLysIleSerProGln354045GlyTyr502221PRThuman22TyrArgGlnSerMetAsnAsnPheGlnGlyLeuArgSerPheGlyCys151015ArgPheGlyThrCys202342PRThuman23TyrArgGlnSerMetAsnAsnPheGlnGlyLeuArgSerPheGlyCys151015ArgPheGlyThrCysThrValGlnLysLeuAlaHisGlnIleTyrGln202530PheThrAspLysAspLysAspAsnValAla35402410PRThuman24ProArgSerLysIleSerProGlnGlyTyr15102514PRThuman25TyrArgGlnSerMetAsnAsnPheGlnGlyLeuArgSerPhe15102610PRThuman26TyrArgGlnSerMetAsnAsnPheGlnGly1510276PRThuman27TyrArgGlnSerMetAsn152832PRThuman28TyrArgGlnSerMetAsnAsnPheGlnGlyLeuArgSerPheGlyCys151015ArgPheGlyThrCysThrValGlnLysLeuAlaHisGlnIleTyrGln2025302940PRTmurine29TyrArgGlnSerMetAsnGlnGlySerArgSerAsnGlyCysArgPhe151015GlyThrCysThrPheGlnLysLeuAlaHisGlnIleTyrGlnLeuThr202530AspLysAspLysAspGlyMetAla35403031PRTmurine30TyrArgGlnSerMetAsnGlnGlySerArgSerAsnGlyCysArgPhe151015GlyThrCysThrPheGlnLysLeuAlaHisGlnIleTyrGlnLeu20253031164PRThuman31AlaArgLeuAspValAlaSerGluPheArgLysLysTrpAsnLysTrp151015AlaLeuSerArgGlyLysArgGluLeuArgMetSerSerSerTyrPro202530ThrGlyLeuAlaAspValLysAlaGlyProAlaGlnThrLeuIleArg354045ProGlnAspMetLysGlyAlaSerArgSerProGluAspSerSerPro505560AspAlaAlaArgIleArgValLysArgTyrArgGlnSerMetAsnAsn65707580PheGlnGlyLeuArgSerPheGlyCysArgPheGlyThrCysThrVal859095GlnLysLeuAlaHisGlnIleTyrGlnPheThrAspLysAspLysAsp100105110AsnValAlaProArgSerLysIleSerProGlnGlyTyrGlyArgArg115120125ArgArgArgSerLeuProGluAlaGlyProGlyArgThrLeuValSer130135140SerLysProGlnAlaHisGlyAlaProAlaProProSerGlySerAla145150155160ProHisPheLeu3220PRThuman32AlaArgLeuAspValAlaSerGluPheArgLysLysTrpAsnLysTrp151015AlaLeuSerArg203348PRThuman33GluLeuArgMetSerSerSerTyrProThrGlyLeuAlaAspValLys151015AlaGlyProAlaGlnThrLeuIleArgProGlnAspMetLysGlyAla202530SerArgSerProGluAspSerSerProAspAlaAlaArgIleArgVal3540453453PRThuman34TyrArgGlnSerMetAsnAsnPheGlnGlyLeuArgSerPheGlyCys151015ArgPheGlyThrCysThrValGlnLysLeuAlaHisGlnIleTyrGln202530PheThrAspLysAspLysAspAsnValAlaProArgSerLysIleSer354045ProGlnGlyTyrGly503576PRThuman35ArgArgArgArgArgSerLeuProGluAlaGlyProGlyArgThrLeu151015ValSerSerLysProGlnAlaHisGlyAlaProAlaProProSerGly202530SerAlaProHisPheLeuArgArgArgArgArgSerLeuProGluAla354045GlyProGlyArgThrLeuValSerSerLysProGlnAlaHisGlyAla505560ProAlaProProSerGlySerAlaProHisPheLeu65707536118PRThuman36GlnValGlnLeuValGlnSerGlyAlaGluValLysLysProGlySer151015SerValLysValSerCysLysAlaSerGlyGlyThrPheSerSerTyr202530AlaIleSerTrpValArgGlnAlaProGlyGlnGlyLeuGluTrpMet354045GlyArgIleIleProIleLeuGlyThrAlaAsnTyrAlaGlnLysPhe505560GlnGlyArgValThrIleThrAlaAspGluSerThrSerThrAlaTyr65707580MetGluLeuSerSerLeuArgSerGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095AlaArgTyrTyrTyrTyrTyrGlyMetAspValTrpGlyGlnGlyThr100105110ThrValThrValSerSer115

权利要求：1.一种抗肾上腺髓质素ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其用于在需要的患者中干预和治疗充血，其中所述抗ADM抗体或抗ADM片段或抗ADM非Ig支架结合到肾上腺髓质素的N-末端部分第1-21位氨基酸：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCSEQIDNo.22，并且，其中所述患者对利尿剂有耐药性或者是利尿剂疗法的无应答者。2.根据权利要求1的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述患者具有选自下述的疾病或病症：充血性高血压，肿胀或水潴留水肿，心力衰竭特别是急性心力衰竭，肾脏或肝脏疾病。3.根据权利要求1或2的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述患者具有选自下述的疾病或病症：充血性高血压，肿胀或水潴留水肿和心力衰竭、特别是急性心力衰竭。4.根据权利要求1至3任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或结合到肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合到肾上腺髓质素的抗ADM非Ig支架，其中所述抗体或抗体片段或非Ig支架是单特异性的。5.根据权利要求1至4任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或结合到肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合到肾上腺髓质素的抗ADM非Ig支架，其中所述抗体或片段或支架对ADM表现出至少10-7M的结合亲和性。6.根据权利要求1至5任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述抗体或片段或支架识别并结合到肾上腺髓质素的N-末端的末端第1位氨基酸。7.根据权利要求1至6任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗肾上腺髓质素ADM抗体或结合到肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合到肾上腺髓质素的抗ADM非Ig支架，其特征在于所述抗体、抗体片段或非Ig支架不结合到具有ADM的第43-52位氨基酸序列的ADM的C-末端部分：PRSKISPQGY-NH2SEQIDNO：24。8.根据权利要求1至7任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述抗体或片段或支架阻断ADM不超过80％、优选地不超过50％的生物活性。9.根据权利要求1至8任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig支架，其中所述患者是ICU患者。10.根据权利要求1至9任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是结合到ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述重链包含下述序列：SEQIDNO：1GYTFSRYWSEQIDNO：2ILPGSGSTSEQIDNO：3TEGYEYDGFDY并且其中所述轻链包含下述序列：SEQIDNO：4QSIVYSNGNTY序列：RVSSEQIDNO：5FQGSHIPYT。11.根据权利要求10的用于干预和治疗患者的充血的结合到ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述抗体或片段包含选自下述的序列：SEQIDNO：6AM-VH-CQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：7AM-VH1QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：8AM-VH2-E40QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：9AM-VH3-T26-E55QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：10AM-VH4-T26-E40-E55QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDNO：11AM-VL-CDVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO：12AM-VL1DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDNO：13AM-VL2-E40DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。12.根据权利要求1至11任一项的用于干预和治疗患者的充血的抗ADM抗体或结合到ADM的抗ADM抗体片段或结合到ADM的抗ADM非Ig支架，其中从所述患者获取的体液样品表现出高于一定阈值的提高水平的proADM和或其具有至少5个氨基酸的片段。13.一种用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其包含根据权利要求1至12任一项的抗体或片段或支架。14.一种用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其包含根据权利要求1至13任一项的抗体或片段或支架，其中所述患者具有选自下述的疾病或病症：充血性高血压，肿胀或水潴留水肿，心力衰竭特别是急性心力衰竭，肾脏或肝脏疾病。15.根据权利要求13或14的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选为即用型溶液。16.根据权利要求15的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂为冷冻干燥状态。17.根据权利要求15至16任一项的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂经肌肉内给药。18.根据权利要求15至16任一项的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂经血管内给药。19.根据权利要求18的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂经输注给药。20.根据权利要求15至19任一项的用于干预和治疗患者的充血的药物制剂，其中所述药物制剂经系统性给药。

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